e della parete dei vasi intra-epatici [202,203].
Figura 8: steatosi epatica di grado severo.
Sul piano della valutazione quantitativa del grasso epatico, tuttavia, TC (Tomografia Assiale Computerizzata) e RMN (Risonanza magnetica) costituiscono metodiche sicuramente più accurate dell’ecografia [204].
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Come abbiamo già appreso e come è riportato anche nella Tabella 4, le condizioni che possono provocare steatosi epatica sono molte. La steatosi focale può essere distinta a seconda dell’ecogenicità in:
a) ipoecogena: si intende una zona del corpo che scansionata con un ecografo riflette poco il suo segnale, questo indica un tessuto differente da quello della zona circostante.
b) iperecogena: si riferisce ad una area che riflette maggiormente gli ultrasuoni e quindi appare bianca sullo schermo.
La prima è caratterizzata da aree ipoecogene uniche o multiple, riscontrabili su tutto il parenchima epatico, ma con maggior frequenza nel IV-V segmento, in sede pericolecistica e in prossimità della biforcazione portale. Le dimensioni di queste aree sono molto variabili, da pochi millimetri a qualche centimetro. In passato erano definite aree di risparmio (skip areas), perché si pensava fossero delle porzioni di parenchima non steatosico in un fegato grasso. In effetti, è stato evidenziato che nelle aree ipoecogene il grasso, si va a distribuire in vacuoli più grossi e relativamente meno riflettenti rispetto agli epatociti del restante parenchima steatosico. La steatosi focale iperecogena è, invece, caratterizzata da una o più aree iperecogene, che possono essere distribuite in maniera segmentaria o confluente, arrivando a creare l’aspetto a “carta geografica”, caratterizzato dall’alternarsi di aree ipo- e iperecogene. Più raramente può essere osservato anche attraverso l’esame ecografico, un caratteristico aspetto di steatosi focale multipla, cosiddetto “a prato fiorito”: sono presenti diversi pseudo-noduli iperecogeni di steatosi focale, distribuiti su tutto il parenchima epatico. Opportuno, è sottolineare che così come per il fegato anche per qualunque altro organo o apparato il corretto uso diagnostico dell’ecografia non può essere esente da un’integrazione reciproca tra ipotesi cliniche e aspetti ecografici; questi ultimi possono influenzare positivamente o negativamente le prime, confermandole o creando delle nuove ipotesi diagnostiche. L’ecografia, dunque, ha un ruolo sicuramente importante per la diagnosi e il follow up delle epatopatie e se clinicamente contestualizzata, svolge il ruolo di metodica di primo livello nella diagnostica delle epatopatie diffuse, poiché riesce ad evidenziare la steatosi, la progressione da epatite cronica a cirrosi e le sue complicanze, quali l’ascite, l’ipertensione portale e l’epatocarcinoma, che sappiamo avere in Italia una frequenza pari al 3-6% l’anno [205,206]. La diagnosi di NAFLD viene eseguita generalmente in pazienti asintomatici quando, in seguito al riscontro casuale di un’alterazione degli enzimi epatici, vengono eseguiti rilievi ecografici che risultano suggestivi di steatosi, in
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assenza di altre ragioni di malattia epatica. La diagnosi finale di NAFLD richiede però la combinazione di test invasivi e non invasivi.
Biopsia epatica
La biopsia epatica è il “golden standard” per ogni valutazione e stadiazione del “fegato grasso”. Il quadro clinico è caratterizzato da macro- microvescicole di grasso, in particolare di trigliceridi, accumulate all’interno degli epatociti senza causare una particolare infiammazione (tab. II) [207]. All’estremo opposto si trova, invece, la cirrosi, ma nel lungo processo che porta alla cirrosi, nella quasi totalità dei casi la steatosi va via via scomparendo, rendendo difficile la diagnosi nelle fasi avanzate. Fra questi due estremi si colloca la steatoepatite o NASH, che è caratterizzata da flogosi focale, fibrosi e necrosi cellulare (tabella 5). L’infiammazione tende a prevalere nella zona 3 dell’acino, ed è variabilmente associata alla fibrosi perisinusoidale o a ponte. L’infiltrato infiammatorio è costituito da leucociti polimorfonucleati e cellule mononucleate e si va a concentrare attorno a epatociti in degenerazione “balloniforme”, che possono contenere corpi ialini di Mallory.
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Tabella 5: Classificazione istologica della steatosi e della necroinfiammazione (grading) e della fibrosi (staging) secondo Brunt e coll.
34 Indici bioumorali
Nella maggior parte dei pazienti la diagnosi di NAFLD si effettua in seguito al riscontro di alterazioni degli indici di funzionalità epatica, dunque parliamo di transaminasi, in particolare ALT, e gamma-GT. In pazienti con epatopatia alcolica, in pazienti con NAFLD il rapporto AST/ALT è general- mente < 1 [208]. Nei pazienti con NAFLD, il valore degli enzimi epatici può anche risultare normale, ma questo non esclude un danno epatico anche severo [209].
Tomografia computerizzata
La tomografia computerizzata è una tecnica diagnostica più sensibile e più specifica, e può risultare utile nel monitorare il grasso [210]. Il suo limite sta nel possibile sovraccarico di ferro, frequente nella NAFLD, che crea una sorta di effetto maschera effetto maschera, che ne diminuisce la sensibilità [211].
Risonanza magnetica nucleare
È la tecnica d’immagine più specifica per la diagnosi di NAFLD ed associata alla spettroscopia, è utilizzata come esame per quantificare il contenuto epatico di trigliceridi, poiché ha una sensibilità paragonabile a quella della biopsia [212]. Lo svantaggio principale è che una tecnica di alto costo, che ne limita pertanto l’uso, oltre al fatto che risulta difficile distinguere fra semplice steatosi e steatoepatite, più o meno complicata dalla fibrosi.
2.4 Terapia
Obiettivo primario della terapia è quello di andare a modificare dei fattori patogeneticamente implicati nell’insorgenza di NAFLD, quali l’insulino-sensibilità, l’accumulo di tessuto adiposo e la perossidazione lipidica; il secondo obiettivo è invece, la gestione delle patologie associate ed il terzo ed ultimo obiettivo della terapia è la prevenzione della progressione del quadro epatico.
Dieta e stile di vita
Il primo approccio prevede di mirare particolarmente a modificare quello che è lo stile di vita degli individui, ovvero la dieta e l’esercizio fisico. Nei soggetti in sovrappeso o obesi, una dieta ipocalorica seguita da un calo ponderale > 5-10% del peso corporeo è, infatti, da sola in grado di portare ad una riduzione delle transaminasi e del volume epatico [213]. Tuttavia, è importante
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fare attenzione ai regimi calorici troppo restrittivi, poiché una perdita di peso troppo rapida (> 1,6 kg/settimana) porta ad un ulteriore peggioramento del quadro epatico e il rischio di litiasi biliare. Un calo ponderale troppo veloce promuove, infatti, una consistente mobilizzazione di grassi dal tessuto adiposo e da qui al fegato attraverso la vena porta [214]. L’attività fisica, è importante in quanto la sua azione si esplica attraverso l’aumento della sensibilità insulinica e il miglioramento dell’utilizzo dei substrati a livello muscolare. L’attività fisica deve preferibilmente essere costante, giornaliera e di tipo aerobio. L’associazione tra dieta e attività fisica, è maggiormente utile rispetto a dieta ed esercizio considerati singolarmente, anche per quanto riguarda il controllo delle patologie associate a NAFLD, quindi obesità, diabete mellito, dislipidemia e ipertensione. Il principale intervento comportamentale è consigliato alle persone sedentarie. Diversi studi hanno collegato bassi livelli di attività fisica alla NAFLD e in generale alla sindrome metabolica. Infatti, la maggior parte dei pazienti con NAFLD non pratica abbastanza sport o attività fisiche e ha difficoltà nelle attività quotidiane [215], ed anche i pisolini durante il giorno, come riflesso del sedentarismo, sono associati alla NAFLD [216]. Altri obiettivi della terapia comportamentale sono rappresentati da interventi sulla dieta e sulle cattive abitudini quali il fumo e il bere. Poiché la condizione fisica è associata a fattori psicologici, si raccomanda di associare la terapia comportamentale anche con interventi cognitivi [217]. I cambiamenti nello stile di vita sono raccomandati per tutti i pazienti perché uno stile di vita non sano potrebbe portare a NAFLD [218]. I pazienti con NAFLD trarrebbero beneficio dai loro cambiamenti nello stile di vita attraverso la progressiva perdita di peso attraverso l'esercizio fisico, la dieta a basso contenuto di grassi e zuccheri, anche l'assunzione di frutta e verdura [219]. Tutti i pazienti devono essere avvisati di esercitare moderatamente almeno 30 minuti, cinque volte in una settimana. L'allenamento di resistenza, l'allenamento moderato così come l'allenamento ad alta intensità possono migliorare gli enzimi e la steatosi del fegato, indipendentemente dalla quantità di perdita di peso, anche se l'aspetto microscopico è ancora sconosciuto. I pazienti che non sono in grado di esercitare, si consiglia di aumentare i loro passi quotidiani fino a 10.000 utilizzando un pedometro [220]. Il miglior approccio dietetico per NAFLD è ancora sconosciuto [220]. Al fine di raggiungere il peso ideale, una persona dovrebbe perdere 0,5-1 kg a settimana consumando 600 Kcal in meno rispetto al suo fabbisogno calorico in moda da mantenere il suo peso [221]. Importante sapere che i pazienti con NAFLD non dovrebbe consumare grassi saturi, carboidrati semplici e bevande zuccherate [222]. Si consiglia, quindi, di preferire ad una dieta povera di grassi e ricca di carboidrati, una dieta mediterranea, quindi ad alto contenuto di acidi grassi monoinsaturi, che porta come dimostrato, ad una riduzione della steatosi epatica e migliora la sensibilità all'insulina nei
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pazienti non diabetici [223]. Attualmente non esistono delle terapie farmacologiche specifiche per NAFLD / NASH [224].
Farmacoterapia
La farmacoterapia deve essere riservata ai pazienti con:
1) NASH e fibrosi significativa (≥F2);
2) NASH attiva (ALT persistentemente aumentata, alta attività necroinfiammatoria) [225]; 3) NASH precoce con fattori di rischio per la progressione della malattia (età> 50 anni anni, T2DM, sindrome metabolica) [218,220].
La prima linea di terapia, raccomandabile in tutti i pazienti con NAFLD e anche finalizzata al contenimento del rischio cardiovascolare, ed è una terapia di tipo non-farmacologico. A favorire l’istologia epatica quando questa, risulta essere maggiore del 7-10% del peso iniziale del soggetto, è il calo ponderale e quindi la perdita di peso che è possibile raggiungere attraverso la modificazione dello stile di vita (incremento dell’attività motoria e variazione delle abitudini alimentari). In uno studio condotto su circa 261 pazienti affetti da NAFLD, trattati con dieta e attività fisica per 12 mesi e sottoposti a biopsia epatica a inizio e fine trattamento, il calo ponderale è risultato proporzionale alla regressione istologica della NASH (25% dei casi totali) senza peggioramento della fibrosi. La terapia farmacologica utilizzata per il trattamento dei disordini metabolici concomitanti alla NAFLD (ipolipemizzanti, anti-ipertensivi e anti- diabetici) è raccomandabile in tutti i pazienti con steatosi epatica al fine di prevenire e contenere le comorbilità extra-epatiche.