Efficacia e sicurezza del riso rosso fermentato

Figura 1. Riso rosso fermentato

Il riso rosso fermentato (RYR) è un alimento tradizionale in molti paesi asiatici ed un ingrediente utilizzato per la preparazione di pesce, carne o vino di riso. Sin dalla dinastia Ming è stato usato per migliorare la digestione e la circolazione del sangue. Il riso rosso fermentato è prodotto dalla fermentazione del riso bianco (Oryza sativa) tramite il fungo Monascus purpureus. Il genere Monascus , comprende nove specie, le

42 più note sono M. purpureus , M. ruber e M. pilosus. Tali specie, utilizzate per la fermentazione del riso, gli conferiscono un aspetto colorato (rosso, arancione o giallo) grazie all’azione di una miscela di pigmenti. I principali pigmenti sono suddivisi in coppie di composti gialli (ankaflavin e monascin), arancio (rubropunctatina e monascorubrina) e rosso (rubropunctamina e monascorubramina). Studi successivi hanno messo in evidenza la presenza di più di 20 altri prodotti colorati isolati dal riso fermentato o dai terreni di coltura. I composti pigmentati presentano differenti attività biologiche aspecifiche, ad esempio azioni antimicrobiche, antitumorali, immunomodulanti, grazie alla loro reazione con composti contenenti gruppi amminici, cioè amminoacidi, proteine o acidi nucleici.

Figura 2. Struttura chimica della

monacolina K

Nel 1979 un ricercatore dell’Università di Tokio, Akira Endo, identificò un metabolita, prodotto dal Monascus purpureus, in grado di inibire l’HMG-CoA reduttasi, inibendo la produzione del colesterolo endogeno e dei suoi precursori. Tale metabolita, conosciuto come monacolina K, appartiene ad un gruppo di sostanze (β-idrossiacidi) con azione ipocolesterolemizzante, le monacoline. Nel 1980 Endo dichiarò l’identità tra la monacolina K e la lovastatina (26).Altri ingredienti attivi nel riso rosso includono steroli (beta-sitosterolo, campesterolo, stigmasterolo, sapogenina), isoflavoni e acidi grassi monoinsaturi. La quantità di pigmenti, aromi e componenti del riso rosso, come le monacoline, variano in base alle condizioni di fermentazione (27). All’azione ipocolesterolemizzante del riso rosso fermentato dovuta principalmente al contenuto di monacolina K, si pensa contribuiscono anche le altre monacoline (J, L, X, M), gli steroli e gli isoflavoni (28). Le monacoline contenute nell’estratto del riso rosso fermentato

43 sono caratterizzate da una biodisponibilità sensibilmente maggiore rispetto a quella delle statine grazie ad un maggiore assorbimento, l’azione ipocolesterolemizzante sembrerebbe di conseguenza superiore rispetto a quella che si osserva per analoghi dosaggi del farmaco convenzionale (7). Diverse specie del genere Monascus producono anche la citrinina, una micotossina dannosa per il sistema epatico e renale (29). Differenti studi su diversi sistemi cellulari sembrano confermare che la citrinina possa generalmente causare la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS). I suoi principali meccanismi di tossicità non sono del tutto chiari. Tra i danni cellulari vi sono: la perossidazione lipidica, la disfunzione mitocondriale o l'induzione della morte cellulare apoptotica. Inoltre, gli effetti genotossici della citrinina sono stati confermati dalla maggiore formazione di micronuclei in diverse linee di cellule animali e umane. Un recente studio dell'Autorità europea per la sicurezza alimentare ha fissato come dose massima di citrinina, non in grado di causare nefrotossicità nell'uomo, 0,2 μg / kg di peso corporeo al giorno. Nel 2014 la concentrazione di citrinina nel riso rosso fermentato è stata fissata a un limite di 2000 μg / kg dal regolamento (CE) n. 212/2014 (UE, 2014a) (30).

44 I composti nutraceutici contenenti estratti di riso rosso fermentato possono essere utilizzati come valida alternativa alle statine per ridurre i livelli di colesterolo. Tuttavia, al fine di evitare alcuni effetti collaterali analoghi alle statine, la maggior parte dei composti nutraceutici disponibili sul mercato contengono basse dosi di monacolina K, che potrebbero ridurne l'effetto indicato. La qualità e quantità dei componenti degli integratori alimentari di riso rosso fermentato possono variare, con la dose giornaliera di monacolina K che va da 2,5 a 10 mg. L'Autorità europea per la sicurezza alimentare (EFSA) ha stabilito 10 mg di monacolina K come dose giornaliera di assunzione che contribuisce efficacemente al mantenimento dei livelli normali di colesterolo nel sangue. Gli estratti di riso rosso fermentato vanno assunti preferenzialmente la sera. Alcuni studi di casi clinici hanno messo in evidenza i possibili effetti collaterali legati alla somministrazione di riso rosso fermentato, ad esempio dolore e debolezza muscolare, epatite e sintomi come nausea, vomito, diarrea, brividi e febbre, che tendono a diminuire dopo la sospensione di riso rosso fermentato. Sulla base di considerazioni di carattere farmacologico (analogia/identità strutturale con le statine disponibili come farmaci etici) appare tuttavia logico concludere che i pazienti intolleranti “veri” alle statine lo possano essere anche al riso rosso fermentato (31). Ad oggi, la maggior parte dei composti nutraceutici presenti sul mercato contengono dosi più basse di monacolina K per evitare che una dose elevata (10 mg) di monacolina K possa indurre effetti collaterali simili a quelli causati dalle statine (32). La monacolina K, come la lovastatina,è inoltre metabolizzata dal citocromo P450, e specificamente dall’isoenzima 3A4, che interviene nel metabolismo di quasi il 30% dei farmaci. Può pertanto causare interazioni di natura farmacologica potenzialmente rilevanti: deve essere pertanto evitato l’uso concomitante di prodotti contenenti monacolina K (lovastatina) e itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori delle HIV proteasi, ciclosporina, nefazodone, succo di pompelmo (per quantità pari o superiori a 0,20 l/die) (33). Alcuni autori hanno rilevato che la maggiore tollerabilità dei prodotti a base di riso rosso fermentato possa essere attribuibile, oltre che ai bassi livelli del principio attivo (da 2,5 a 3 mg) presenti negli integratori disponibili in Italia (ma tale ipotesi è almeno in parte contraddetta dalla maggior biodisponibilità del principio attivo di origine naturale), anche ad una diversa percezione del prodotto naturale da parte dell’utilizzatore, e di conseguenza da una diversa sensibilità ai suoi effetti collaterali

45 (34). Su queste basi, in letteratura, sono stati riportati molti studi relativi all’uso della monacolina K nella pratica clinica. Una revisione sistematica effettuata nel 2015 di studi randomizzati sul riso rosso fermentato (con 10 mg di monacolina K) testato contro placebo o un gruppo di controllo attivo,ha evidenziato che il riso rosso fermentato produce una riduzione del colesterolo LDL di 1,02 mmol/L [-1,20; -0,83] rispetto al placebo. L'effetto del riso rosso fermentato sulle LDL non era differente da quello ottenuto dalla terapia con statine (0,03 mmol / L [-0,36; 0,41]). L'incidenza di danno epatico e renale era 0-5% e il rischio non era diverso tra trattamento e gruppi di controllo (differenza di rischio -0,01 [-0,01; 0,0] e 0,0 [-0,01; 0,02]) Tale risultato è considerato accettabile (35). Una successiva revisione del 2017, di studi clinici controllati randomizzati su un nutraceutico con monacolina K a basso dosaggio, ha confermato che tale prodotto è in grado di ottenere riduzioni significative dei livelli di TC (11-21%) e LDL-C (15-31%), analoghe ai risultati ottenuti dalle statine a basse dosi. Ogni compressa del prodotto testato contiene: estratto di riso rosso fermentato (200 mg, corrispondente a 3 mg di monacolina K), policosanolo (10 mg) e berberina (500 mg), oltre all'acido folico (0,2 mg), astaxantina (0,5 mg) e coenzima Q10 (2 mg). La posologia raccomandata è di 1 compressa al giorno. Il nutraceutico è stato ampiamente studiato in diversi studi clinici controllati randomizzati, 7 dei quali erano controllati con placebo, 2 erano comparatori di ezetimibe e 4 erano studi che confrontavano soggetti trattati con la sola dieta e soggetti trattati con dieta associata al prodotto citato. I pazienti arruolati presentavano dislipidemia lieve- moderata e sono stati sottoposti a trattamento per 6-48 settimane. Gli studi includevano anche popolazioni speciali e pazienti in cui le statine erano controindicate o che non potevano tollerarle. La sicurezza e la tollerabilità del prodotto erano elevate, probabilmente per la combinazione di basse dosi dei suoi principi attivi, abbastanza basso da non essere associato a effetti indesiderati, ma sufficientemente elevato da esercitare effetti terapeutici in combinazione con altre sostanze complementari. Di conseguenza, in caso di intolleranza alle statine l’uso del prodotto può offrire una valida alternativa, con riduzione dei rischi rispetto la terapia farmacologica con statine. Atri effetti favorevoli dell’uso del prodotto riguardano il miglioramento della sindrome metabolica, per gli effetti positivi sulla dislipidemia, la resistenza insulinica, la rigidità vascolare e l’ipertensione arteriosa (25). Un successivo studio è stato effettuato per verificare

46 l'efficacia e la sicurezza di un composto nutraceutico contenente una dose di 10 mg di monacolina K, aggiunto alla dieta rispetto alla sola dieta, per migliorare i profili lipidici e glicemici in un gruppo di soggetti ipertesi e ipercolesterolemici a basso rischio cardiovascolare. Nello studio sono stati reclutati uomini e donne di età ≥18 anni, con ipercolesterolemia valutata come il livello sierico totale di colesterolo ≥200 mg/dL e il livello sierico di colesterolo LDL compreso tra 130 e 190 mg/dL. Lo studio consisteva in un periodo di trattamento di un mese con valutazioni in due tempi differenti: un esame di base prima dell’inizio del trattamento e un esame finale alla fine del trattamento. Sessanta soggetti ipertesi e ipercolesterolemici sono stati divisi in due gruppi di studio. Un gruppo era composto da 30 soggetti che seguivano una dieta e prendevano una compressa al giorno di una miscela nutraceutica per 1 mese. Ogni compressa del prodotto nutraceutico utilizzato era composta da: 333 mg di riso rosso fermentato (10 mg di monacolina K), 20 mg di policosanoli (12 mg di octacosanolo), 20 mg di resveratrolo, 50 μg di cromo picolinato e 3,15 mg di pepe nero (2,99 mg di piperina). Un gruppo di controllo di 30 soggetti con caratteristiche analoghe ha seguito solo il programma di dieta. La dieta sostenuta si basava su i principi della dieta mediterranea, con un elevato consumo di pesce, frutta, verdura, legumi. Al temine del trattamento, un mese dopo l’inizio, tutti i parametri sono stati riesaminati. Nel gruppo di controllo è stata riscontrata una riduzione significativa tra i livelli di base e di follow-up di TC, TG e LDLC (rispettivamente: -9,13%; -20,82%; -11,59%; tutti p <0,05)Nel gruppo di trattamento, la riduzione tra il basale e il follow-up per i parametri del profilo lipidico era maggiore rispetto al gruppo di controllo (TC: -18,32%; TG: -24,51%; LDLC: -23,88%; tutti p <0,001). Inoltre, una significativa riduzione è stata evidenziata anche per i livelli di glucosio (riduzione del -6,09%, p <0,001) mentre non è stata trovata alcuna differenza per i valori di HDLC. Differenze statistiche sono emerse tra i gruppi (trattamento rispetto al gruppo di controllo) per TC, LDLC e glucosio (differenze tra i trattamenti = 9,19%, 12,29% e 4,28%, rispettivamente, tutti p <0,0001). Questi dati mostrano una riduzione significativamente maggiore di TC, LDLC e glucosio nel gruppo di trattamento rispetto al gruppo di controllo, dopo un mese di trattamento. Il risultato principale emerso da questo studio è che il nutraceutico con una dose elevata di monacolina K (10 mg) utilizzata era sicuro e ben tollerato. Oltre alla monacolina K, i diversi componenti del prodotto, possono interagire con il

47 metabolismo dei lipidi attraverso diversi meccanismi. La sicurezza del prodotto è stata valutata anche misurando i livelli di AST, ALT, CK e SCr prima e dopo il trattamento in entrambi i gruppi, dimostrando la buona tollerabilità senza alcuna intolleranza e reazioni avverse. Lo studio presenta diverse limitazioni: la scelta di analizzare un piccolo campione e la breve durata del periodo di trattamento. Questi risultati devono essere confermati da ulteriori studi, reclutando più soggetti e verificando l'effetto del nutraceutico in uno studio a lungo termine (32). Alla luce di questi studi l’uso della monacolina K appare utile per la gestione dell’ipercolesterolemia, pur necessitando di ulteriori conferme e precisazioni. Ad esempio per confermare l'idoneità del riso rosso fermentato nella pratica clinica, il monitoraggio delle reazioni avverse dovrebbe diventare una priorità delle sperimentazioni future che devono includere i pazienti a rischio di intolleranza alle statine. Inoltre, sarebbe necessario per gli integratori disponibili in commercio avessero sempre una precisa indicazione della quantità di monacolina K contenuta nel prodotto (35).

3.4 Coadiudavanti o alternative nutraceutiche al riso rosso fermentato

Una gamma dei nutraceutici sono utilizzati per controllare la colesterolemia LDL in caso di intolleranza alle statine e al riso rosso fermentato o come coadiuvanti del trattamento farmacologico.

I principali sono: i fitosteroli, la fibra alimentare e la berberina.

I fitosteroli sono costituenti tipici delle pareti cellulari delle piante. Quando vengono ingeriti con alimenti vegetali, inibiscono competitivamente l’assorbimento del colesterolo intestinale, sostituendosi al colesterolo stesso nella formazione delle micelle miste, che vengono poi internalizzate nella cellula intestinale attraverso la proteina di trasporto NPC1L1. Successivamente i fitosteroli sono espulsi nel lume intestinale attraverso specifici meccanismi di pompa (ABCG5/G8); i loro livelli plasmatici in condizioni fisiologiche sono di conseguenza molto bassi (36). L’azione dei fitosteroli sull’assorbimento intestinale del colesterolo (circa 300-500 mg/die deriva dagli alimenti, e circa 1 g/die è invece di origine biliare) è dose-dipendente; correla infatti con la concentrazione di fitosteroli nel lume intestinale, che dipende a sua volta dall’apporto

48 con alimenti, alimenti supplementati o integratori. La dose indicata per un significativo effetto ipocolesterolemizzante (riduzione delle LDL del 9-10%)è di 1,5 g/die (37). L’inibizione dell’assorbimento del colesterolo intestinale induce un aumento dell’espressione dei recettori per le LDL presenti sulla superficie degli epatociti riducendo la concentrazione plasmatica delle LDL (38). Per migliorare la loro efficacia gli alimenti o gli integratori contenenti fitosteroli dovrebbero essere assunti durante uno dei pasti principali, quando la presenza di colesterolo di origine alimentare nell’intestino è più elevata (39). E’ comunque da tener presente che l’assunzione regolare di fitosteroli può indurre una riduzione dell’assorbimento di alcuni carotenoidi e di alcune vitamine liposolubili assunte con gli alimenti (38).

La fibra alimentare ha dimostrato una certa efficacia nel controllo

dell’ipercolesterolemia. Il meccanismo d’azione ipocolesterolemizzante della fibra è legato a effetti sull’assorbimento o sull’escrezione fecale del colesterolo, degli acidi biliari, e degli altri grassi alimentari. Questi effetti sono maggiori per la fibra solubile, che nell’intestino tende ad assorbire acqua trasformandosi in un gel che “imprigiona” il colesterolo e i grassi alimentari (40). Un esempio è il beta-glucano, una fibra solubile presente in piccole quantità nei cereali e in alcuni funghi, e in quantità maggiori nell’orzo e nell’avena, attualmente disponibile come integratore o come ingrediente di alimenti fortificati. Il beta-glucano svolge altri effetti metabolici, ad esempio a dosaggi più elevati sembra in grado di ridurre la glicemia e di svolgere un effetto di tipo prebiotico (41).

La berberina è un alcaloide estratto dalla radice di piante del genere Berberis (B.

Aristata ed altre spp) (42). E’efficace nel controllo del colesterolo legato alle

lipoproteine LDL, ma anche dei livelli plasmatici di trigliceridi e del colesterolo HDL e della glicemia (43). La berberina è dotata di meccanismi d’azione multipli, ancora in fase di studio (44). Da un lato sembra infatti in grado di ridurre i livelli di RNA messaggero (mRNA) per la PCSK9 (Proproteina Convertasi Subtilisina/Kexina tipo 9), riducendo i livelli plasmatici di questa proteina, che si lega ai recettori per le LDL, diminuendone la capacità di ritornare sulla superficie cellulare dopo aver completato il ciclo di internalizzazione e di degradazione di LDL. La berberina, d’altra parte, è in grado di stabilizzare l’mRNA che codifica per il recettore per le LDL (45). Questi due

49 meccanismi porterebbero ad un’aumentata presenza del recettore sulla superficie dell’epatocita che di conseguenza incrementerebbe la captazione cellulare delle LDL, riducendone i livelli plasmatici. La berberina è inoltre in grado di ridurre l’assorbimento intestinale di glucosio e di aumentare la captazione muscolare ed epatica del glucosio stesso (46). La biodisponibilità della berberina è molto bassa (2-3%). Le dosi giornaliere attualmente impiegate sono circa 500-1500 mg/die (47).

Un quadro delle associazioni teoricamente realizzabili tra i diversi agenti ad azione ipocolesterolemizzante è riassunto nella Figura 4.

50 Conclusioni

L’ipercolesterolemia è una alterazione dei lipidi circolanti nell’organismo che produce effetti patologici connessi ad elevati livelli di colesterolo, principalmente LDL, con bassi livelli di colesterolo HDL. In particolare l’aumento di colesterolo LDL è rilevante nel determinare il rischio cardiovascolare. L’ipercolesterolemia familiare nella forma eterozigote è la più diffusa. Poiché le LDL sono un fattore causale di aterosclerosi, ogni intervento che ne abbassi i livelli plasmatici per un tempo significativo ridurrà proporzionalmente il rischio cardiovascolare. Non sembrano esistere livelli del colesterolo LDL al di sotto dei quali questo effetto protettivo cessi. Un’alimentazione appropriata ed un adeguato livello di attività fisica svolgono importanti effetti di protezione cardiovascolare, ma il loro effetto sulla colesterolemia LDL è in genere limitato. Sulla base di una valutazione clinica complessiva, fin dall’inizio del trattamento, alla correzione dello stile di vita si potrà quindi associare l’indicazione all’uso di alimenti funzionali, integratori o farmaci ipocolesterolemizzanti. I farmaci di prima scelta in pazienti con ipercolesterolemia o iperlipidemia combinata sono le statine, indicate in tutte le linee guida internazionali come farmaco di prima scelta per la gestione dell’iperlipidemia. Le statine inibiscono la produzione di colesterolo endogeno. La riduzione della concentrazione di colesterolo intracellulare induce l'espressione del recettore LDL sulla membrana cellulare degli epatociti, con conseguente aumento dell'estrazione di LDL-C dal sangue e riduzione delle concentrazioni plasmatiche di LDL-C. Le statine possono essere utilizzate da sole o in associazione ad altri agenti con diversi meccanismi di azione, come fibrati, sequestranti degli acidi biliari o acido nicotinico. Le statine hanno dimostrato di essere in grado di ridurre la morbilità e la mortalità cardiovascolare sia nella prevenzione primaria che secondaria. Inoltre, sembrano indurre la regressione dell'aterosclerosi coronarica. Peraltro, in alcuni pazienti, gli effetti collaterali delle statine sono significativi a tal punto da imporre la sospensione della terapia farmacologica. In questi casi, evitando la possibilità di conseguenze anche gravi come la miopatia e la rabdomiolisi, si può ricorrere alla terapia con statine naturali, principalmente rappresentate dalla monacolina K estratta dal riso rosso fermentato. Il riso rosso fermentato è un nutraceutico ampiamente utilizzato grazie all’identità tra monacolina K e lovastatina. Entrambe le molecole agiscono con analogo meccanismo d’azione. Anche con le statine “ naturali” pertanto, sia pure con minor

51 frequenza ed intensità, possono verificarsi alcuni effetti collaterali tipici delle statine; per questo la maggior parte dei prodotti nutraceutici disponibili sul mercato contengono basse dosi di monacolina K. Differenti studi a breve termine hanno validato l’efficacia e la bassa incidenza degli effetti collaterali della monacolina K. Peraltro, visto che le bassi dosi utilizzate possono comunque condizionare l’efficacia, solitamente nei prodotti nutraceutici in cui è presente la monacolina K vengono associati altri principi attivi sinergici per l’effetto ipocolesterolemizzante, come i fitosteroli (che inibiscono l’assorbimento del colesterolo intestinale), il beta-glucano (che a dosi di almeno 3 g/die, riduce la colesterolemia LDL) e la berberina (con effetti metabolici multipli, come la riduzione dei trigliceridi, del colesterolo LDL e l’aumento del colesterolo HDL).

Ulteriori studi, con casi controllo, a lungo termine e includendo soggetti a rischio intolleranza statine, sono necessari per confermare l'utilità delle statine naturali nel trattamento dell’ipercolesterolemia. Peraltro, attualmente, questi prodotti, e gli estratti del riso rosso fermentato in particolare, possono rappresentare una valida risorsa e un’utile alternativa nella pratica clinica, soprattutto in soggetti con ipercolesterolemia e significativi effetti collaterali nel trattamento con statine.

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