Il test non parametrico di Mann-Whitney aveva rilevato una differenza statisticamente significativa nella distribuzione dei valori di sST2 a 24 ore in relazione al verificarsi di ipotensione, sepsi, AKI e conseguenti necessità supporto aminico, antibioticoterapia e CRRT. L’analisi di regressione logistica ha permesso di quantificare il potere del valore di sST2 a 24 ore nel predire le suddette complicanze. Nella tabella seguente sono riportati i risultati dell’analisi.
51
Tabella 17
Regressione logistica binaria
ST2 24 ore B Sig Exp(B)
IC 95% di Exp(B) R² Inf Sup Ipotensione 0,016 0,014* 1,016 1,003 1,029 0,279 Necessità di amine 0,018 0,01* 1,018 1,004 1,032 0,319 Sepsi 0,023 0,02* 1,023 1,004 1,044 0,392 Antibioticoterapia 0,016 0,033* 1,016 1,001 1,030 0,279 AKI 0,015 0,043* 1,015 1,000 1,031 0,226 CRRT 0,018 0,029* 1,018 1,002 1,034 0,277
La regressione lineare è servita per indagare il ruolo predittivo del marcatore a 24 ore dall’intervento in confronto ad alcune variabili scalari come la durata del supporto con amine ed inotropi e la durata della ventilazione meccanica. Considerando queste ultime variabili come dipendenti, nella tabella 18 sono elencati tutti i fattori indagati come possibili predittori, con i rispettivi valori di significatività. Si evince che sST2 a 24 ore risultava predittore di tutte le variabili dipendenti nell’analisi univariata (tabelle 18-19-20).
Tabella 18
Regressione lineare semplice
Durata Amine R² corretto ANOVA B Β t Sig
F Sig ST2 24 ore 0,408 29,931 0,000 0,02 0,65 5,471 0,000 EuroSCORE II 0,163 9,156 0,004 0,323 0,427 3,026 0,004 Troponina postCEC 0,324 20,206 0,000 0,002 0,584 4,495 0,000 Troponina 24 ore 0,532 47,543 0,000 0,001 0,737 6,895 0,000 EF% preop 0,078 4,296 0,045 -0,089 -0,319 -2,073 0,005 CEC min 0,151 8,289 0,006 0,023 0,414 2,879 0,006 Durata Inotropi 0,402 29,176 0,000 1,022 0,645 5,401 0,000 Durata VM 0,628 71,753 0,000 0,890 0,789 8,471 0,000 Complicanze 0,329 21,573 0,000 3,040 0,587 4,645 0,000
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Tabella 19
Regressione lineare semplice
Durata Inotropi R² corretto ANOVA B Β t Sig
F Sig ST2 24 ore 0,080 4,658 0,037 0,006 0,319 2,158 0,037 EuroSCORE II 0,319 20,657 0,000 0,276 0,579 4,545 0,000 Troponina postCEC 0,613 64,373 0,000 0,002 0,789 8,023 0,000 Troponina 24 ore 0,604 63,618 0,000 0,001 0,784 7,976 0,000 EF% preop 0,115 6,091 0,018 -0,066 -0,372 -2,468 0,018 BNP preop 0,009 1,307 0,262 0,000 0,201 1,143 0,262 CEC min 0,241 14,016 0,001 0,018 0,509 3,744 0,001 Durata Amine 0,402 29,196 0,000 0,407 0,645 5,401 0,000 Durata VM 0,214 12,411 0,001 0,339 0,482 3,523 0,000 Complicanze 0,080 4,631 0,037 1,040 0,319 2,152 0,037 Tabella 20
Regressione lineare semplice
Durata VM R² corretto ANOVA B Β t Sig
F Sig
ST2 24 ore 0,311 19,993 0,000 0,016 0,573 4,471 0,000 EuroSCORE II 0,098 5,563 0,023 0,234 0,346 2,359 0,023 Troponina 24 ore 0,523 45,962 0,000 0,001 0,731 6,780 0,000
CEC min 0,253 14,891 0,000 0,026 0,521 3,859 0,000
Nei modelli di regressione multipla (tabella 21) però, il valore di sST2 a 24 ore, perdeva ogni significatività statistica. In questo caso rimaneva la significatività esclusivamente per:
- Comparsa di complicanze e durata della ventilazione meccanica come predittori della durata del supporto aminico.
- Troponina in 1^gpo e EF% preoperatoria per la predizione della durata del supporto con inotropi.
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Tabella 21
MODELLO
F Sig.
B β t Sig Tolleranza VIF
0,005 0,186 1,816 0,080 0,644 1,552 0,001 0,001 0,001 0,993 0,347 2,878 0,000 -0,079 -0,461 0,648 0,234 4,275 -0,006 -0,004 -0,012 0,991 0,078 12,861 0,024 0,092 0,720 0,478 0,415 2,410 -0,070 -0,145 -1,026 0,314 0,338 2,955 0,732 0,537 1,967 0,060 0,910 10,987 0,417 0,335 2,198 0,037* 0,291 3,434 1,625 0,351 3,673 0,001* 0,743 1,346 MODELLO F Sig.
B β t Sig Tolleranza VIF
-0,002 -0,101 -1,457 0,157 0,619 1,615 0,037 0,071 0,781 0,442 0,355 2,815 0,000 0,113 1,020 0,317 0,241 4,149 0,001 0,642 4,264 0,000* 0,130 7,685 -0,057 -0,294 -4,625 0,000* 0,730 1,370 0,002 0,064 0,673 0,507 0,331 3,020 0,171 0,233 1,967 0,060 0,209 4,777 -0,054 -0,059 -0,542 0,592 0,250 4,005 -0,399 -0,177 -1,591 0,123 0,542 1,845 MODELLO F Sig. 0,536 12,538 0,000*
B β t Sig Tolleranza VIF
0,006 0,225 1,890 0,067 0,818 1,222 -0,023 -0,039 -0,288 0,775 0,639 1,566 0,001 0,575 4,094 0,000* 0,589 1,698 0,007 0,149 1,042 0,304 0,564 1,772 ST2 24 ore EuroSCORE II
Predittori: EuroSCORE, Troponina post-CEC, Troponina 24 ore EuroSCORE II Stat. di collinearità ST2 24 ore Troponina 24 ore CEC min R² corretto ANOVA CEC min Durata Amine Durata VM Complicanze
Variabile dipendente: DURATA VM Troponina post-CEC
Troponina 24 ore EF% preop
Predittori: ST2 24 ore, EuroSCORE, Troponina post- CEC, Troponina 24 ore, EF% preop, CEC min, Durata Inotropi, Durata VM, Complicanze
Stat. di collinearità
0,739 19,435 0,000*
EF% preop
Durata VM Durata Inotropi
Variabile dipendente: DURATA INOTROPI
Predittori: ST2 24 ore, EuroSCORE, Troponina post- CEC, Troponina 24 ore, EF% preop, CEC min, Durata Amine, Durata VM, Complicanze
R² corretto ANOVA 0,894 34,682 0,000* Stat. di collinearità CEC min Complicanze
Regressione lineare multipla
Variabile dipendente: DURATA AMINE R² corretto ANOVA ST2 24 ore EuroSCORE II Troponina post-CEC Troponina 24 ore
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DISCUSSIONE
Le complicanze cardiovascolari sono la principale causa di morbilità e mortalità peri-operatorie. Da ciò nasce l’importanza sempre maggiore assunta dalla stratificazione preoperatoria del rischio cardiologico e la ricerca di sempre nuovi biomarcatori che possano aiutare nel formulare la diagnosi, nel predire la prognosi e nel guidare il trattamento.
ST2, membro della superfamiglia del recettore dell’IL-1, è un biomarcatore emergente nell’ambito delle malattie cardiovascolari. La sua concentrazione sierica aumenta in risposta al sovraccarico di pressione e di volume a cui è sottoposto il miocardio in condizioni patologiche.
sST2 si è dimostrato forte marker prognostico e predittore indipendente di mortalità sia nelle sindromi coronariche acute [36-37] che nell’insufficienza cardiaca acuta e cronica [21,42,46]. Nel paziente con insufficienza cardiaca cronica, la presenza di elevati livelli di ST2 solubile è legata alla severità della malattia e ad un aumentato rischio di complicanze come aritmie, scompenso acuto e morte, indipendentemente dai peptidi natriuretici. [46] Anche se i peptidi natriuretici restano i biomarcatori gold standard nell’insufficienza cardiaca, sST2 si è dimostrato superiore in termini di stratificazione del rischio e sempre maggiori evidenze emergono riguardo alla sua potenziale utilità nel guidare la terapia dello scompenso cardiaco. [53] Sulla base delle evidenze emerse infatti, le Linee Guida del 2013 per la gestione dello scompenso cardiaco dell’ACCF/AHA, ne consigliano la misurazione di sST2 con un livello di raccomandazione IIb.
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Attualmente si ritiene che ST2 solubile fornisca informazioni additive e complementari rispetto ad altri biomarker, con un potere predittivo che si somma a quello di altre molecole e che quindi acquista maggiore valore in un approccio multimarcatore [37,52].
È dimostrato che la concentrazione basale di sST2, al momento dell’ammissione del paziente, è predittrice dell’oucome clinico [37,40]; tuttavia un numero sempre maggiore di studi suggerisce che misurazioni seriate del marcatore possano avere maggiore valore prognostico. [41,49-50]
L’interpretazione dei valori di ogni biomarker non può prescindere da quelli che sono i fattori che possono influenzarne l’espressione e l’andamento, dalle caratteristiche cliniche, alle pratiche terapeutiche sia mediche che chirurgiche. Purtroppo la conoscenza dei fattori che influenzano la variabilità dei livelli di sST2 è ancora scarsa. Sembra comunque che il suo valore non sia significativamente influenzato da età, sesso, BMI e funzione renale, all’opposto dei peptidi natriuretici. [37]
Inoltre, è importante notare che sST2 non è un marcatore cardiospecifico. È stato osservato che i livelli di sST2 sono aumentati sistemicamente in altre condizioni patologiche, come le malattie infiammatorie e autoimmunitarie, le malattie croniche polmonari, la sepsi ed anche la patologia oncologica. [60-62] Ciò può far sì che i suoi livelli siano influenzati dalla presenza di altre comorbidità e dal loro rispettivo grado di stabilità clinica.
Pochi sono gli studi che indagano il ruolo di sST2 nella popolazione chirurgica. Nel nostro studio, analogamente a quanto riportato in letteratura [48-49], abbiamo osservato un aumento significativo dei livelli di sST2 a distanza di 24 ore
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dall’intervento. I livelli medi di sST2 basali, ad un’ora e a 24 ore dall’intervento erano rispettivamente 26(19-49), 32(20-71) e 228±82. La concentrazione di ST2 solubile a 24 ore, era circa 9 volte maggiore rispetto al valore basale (p<0,001) e 7 volte più alta della misurazione ad un’ora dall’intervento (p<0,001).
Nessuna relazione è stata riscontrata tra l’entità dell’aumento di sST2 e la durata della circolazione extracorporea o del clampaggio aortico intraoperatori.
Nel nostro studio la concentrazione preoperatoria di sST2 non si è dimostrata informativa né utile dal punto di vista prognostico.
La maggior parte dei nostri pazienti è stata sottoposta ad intervento chirurgico in regime di elezione (86%); è verosimile supporre che il paziente elettivo giunga all’intervento nelle migliori condizioni di compenso emodinamico, dopo ottimizzazione della terapia medica e quindi con bassi livelli preoperatori del marcatore.
La categoria di pazienti operati in regime di emergenza, invece, presentava valori basali e ad un’ora dall’intervento statisticamente più alti rispetto sia ai pazienti operati in elezione (p<0,001) che in regime d’urgenza (p=0,001). Infatti, i due pazienti sottoposti ad intervento in regime di emergenza (rottura di muscolo papillare post-infartuale, dissezione aortica di tipo A), avevano valori preoperatori decisamente superiori rispetto alla media del resto della popolazione (rispettivamente 250ng/mL e 148ng/mL vs 26ng/mL [19-49], p<0,001).
Nessuna differenza è stata rilevata nei valori di sST2 preoperatori in rapporto ad età, sesso e alle altre caratteristiche cliniche (ipertensione, fumo, FAC preoperatoria, COPD, insufficienza cardiaca, insufficienza renale cronica, pregresso IMA o PCI, IMA nei precedenti 7 giorni, pregresso stroke).
57
L’unico gruppo di pazienti che mostrava valori di sST2 basali statisticamente più alti si è rivelato il gruppo di pazienti con endocardite (media±DS 76±27 vs 41±48, p=0,012).
Il valore basale del marcatore non correlava con il valore preoperatorio del BNP (p=0,193) o con il punteggio calcolato dall’EuroSCORE II (p=0,410).
sST2 preoperatorio non ha mostrato valore predittivo nei confronti dell’endpoint primario (durata della degenza in UTI e ospedaliera e mortalità intraospedaliera e a 30 giorni) o del secondario (complicanze postoperatorie).
Tra le tre rilevazioni dei valori di sST2, quella a distanza di 24 ore dall’intervento è risultata invece maggiormente informativa.
sST2 a 24 ore correlava positivamente con il punteggio dell’EuroSCORE II (ρ=0,356, p=0,019).
Tra i fattori clinici indagati, l’anamnesi positiva per insufficienza renale cronica era associata a valori statisticamente maggiori di sST2 a 24 ore (p=0,014), il quale risultava anche positivamente correlato al valore preoperatorio di creatinina (ρ=0,387, p=0,011).
I dati sull’influenza della funzione renale sui valori di sST2 sono scarsi; tuttavia, da quanto emerge in letteratura, si è propensi a pensare che, a differenza dei peptidi natriuretici, i livelli di sST2 non siano condizionati dal grado di insufficienza renale. [62,64] Il rialzo dei valori di sST2, osservato nel paziente con insufficienza renale, potrebbe avere un substrato fisiopatologico più complesso che rende più articolata l’interpretazione dei suoi valori. La malattia cronica renale infatti, è di per sé associata ad uno stato infiammatorio sistemico, responsabile di disfunzione
58
endoteliale e conseguente danno vascolare; sST2 è marker d’infiammazione e di danno vascolare e può perciò risultare più alto in questa categoria di pazienti. [64] La misurazione di sST2 a 24 ore era predittiva dell’insorgenza di alcune complicanze nel postoperatorio.
È stato osservato recentemente da Lobdell che il valore preoperatorio di sST2 è associato ad un maggior rischio di sviluppare AKI dopo interventi di chirurgia cardiaca. [65] Noi abbiamo invece riscontrato che il valore del marcatore a 24 ore era predittore univariato di AKI (p=0,043) e di CRRT (p=0,029).
Diversi studi hanno mostrato che la concentrazione di ST2 solubile è elevata nel paziente con sepsi [66-67]; sono stati anche osservati valori di sST2 più alti nel paziente con shock settico rispetto al paziente con diagnosi di shock cardiogeno all’ammissione [68]. Nella nostra coorte, il valore a 24 ore di sST2 ha mostrato potere predittivo in relazione al verificarsi di sepsi (p=0,020) e alla conseguente antibioticoterapia (p=0,033).
sST2 era predittore di ipotensione (p=0,014) e di necessità di supporto aminico (0,010). I livelli di sST2 a 24 ore correlavano in modo diretto con la durata del supporto aminico (ρ=0,573, p<0,001) e della ventilazione meccanica (ρ=0,320, p=0,037).
Considerando, la durata della degenza, in terapia intensiva e in ospedale, come misure di outcome in aggiunta alla mortalità, abbiamo osservato che sST2 a 24 ore correlava positivamente con la durata della degenza, sia in terapia intensiva (ρ=0,456, p=0,002), che in ospedale (ρ=0,311, p=0,042) e ne risultava predittore nell’analisi univariata. Nel modello di regressione multipla, che comprendeva anche gli altri fattori predittivi, sST2 a 24 ore perdeva però la significatività
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statistica. Predittore multivariato per la degenza in UTI restava la troponina in 1^gpo, mentre predittori multivariati della degenza ospedaliera risultavano i valori di troponina postCEC (p=0,003) e in 1^gpo (p<0,001) e il punteggio dell’EuroSCORE II (p=<0,001).
Uno dei dati più significativi emersi dall’analisi è che il valore del marcatore a 24 ore dimostrava di essere l’unico predittore di mortalità sia intraospedaliera che a 30 giorni.
La concentrazione di sST2 a 24 ore dall’intervento era significativamente più alta nei pazienti deceduti durante il ricovero (360±106 vs 219±72, p=0,03), e a 30 giorni (346±90 vs 219±72, p=0,001).
L’analisi delle curve ROC ha permesso di quantificare il potere predittivo di sST2 a 24 ore in relazione alla mortalità intraospedaliera (AUC 0,87, sensibilità 66,7%, specificità 97,5%) e alla mortalità a 30 giorni (AUC 0,9, sensibilità 75%, specificità 74%).
Dai dati raccolti nel nostro studio, sembra che, in regime di elezione, l’andamento dei valori di sST2 possa fornire maggiori informazioni rispetto al singolo valore basale e sia più utile nel predire l’outcome clinico.
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LIMITI
Il principale limite del nostro studio è legato alla scarsa numerosità del campione esaminato. Per tale motivo la presenza di fattori di rischio preoperatori può essere sottostimata come anche il verificarsi di eventi avversi nel postoperatorio. Alcune complicanze si sono verificate solo in un paziente (es. ECMO), altre addirittura non sono state mai osservate (es. infarto miocardico postoperatorio); da ciò discende l’impossibilità di valutare un’eventuale differenza nella distribuzione dei valori di ST2 in relazione all’insorgenza di complicanze postoperatorie e quindi anche di indagarne il potenziale ruolo predittivo dopo cardiochirurgia.
Altro potenziale limite può essere legato al fatto che nel nostro studio sono state utilizzate due differenti metodiche per la determinazione dei livelli di sST2. I prelievi di 19 pazienti sono stati analizzati con il test rapido Aspect-Plus; i campioni degli altri 24 pazienti, invece, sono stati analizzati in laboratorio con la metodica Presage® ST2 Assay. Sulla base delle evidenze presenti in letteratura, abbiamo assunto che le due metodiche diano risultati comparabili e di conseguenza abbiamo analizzato i nostri dati tutti insieme e non separatamente.
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CONCLUSIONI
Le nostre osservazioni sostengono l’utilità del marcatore ST2 per la stratificazione del rischio nel paziente cardiochirurgico. Il valore basale riflette il grado di compenso del paziente e può aggiungere un dato importante nella valutazione preoperatoria del paziente da sottoporre ad intervento di chirurgia cardiaca. L’andamento dei valori di ST2 nel postoperatorio può avere maggiore potere nel predire l’insorgenza di complicanze postoperatorie, la durata della degenza ed anche la mortalità postoperatoria.
Sarebbe utile che nuovi studi vengano condotti nella popolazione cardiochirurgica, su campioni più ampi di pazienti, osservando l’andamento postoperatorio del marcatore non solo in terapia intensiva ma anche al ritorno del paziente in reparto fino al momento della dimissione.
Nel nostro studio ST2 si conferma un promettente biomarcatore non solo in ambito medico ma anche chirurgico. Tuttavia tanti sono ancora gli aspetti ignoti e da chiarire, meritevoli di essere approfonditi in nuovi studi e ricerche, per migliorare le conoscenze su questo marcatore, in modo che la sua misurazione possa servire a guidare la pratica clinica e a migliorare l’outcome del paziente.
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