EPIDEMIOLOGIA E DISTRIBUZIONE GEOGRAFICA

La malaria è una parassitosi provocata da protozoi del genere Plasmodium. Fra le varie specie di parassita Plasmodium quattro sono le più diffuse, ma la più pericolosa è la Plasmodium falciparum, con il più alto tasso di mortalità fra i soggetti infestati. Il serbatoio del parassita è costituito dagli individui infettati in maniera cronica. I vettori sono zanzare del genere Anopheles.

La malaria è la più importante parassitosi e la seconda malattia infettiva al mondo per morbilità e mortalità dopo la tubercolosi, con 500 milioni di nuovi casi clinici all'anno (di cui il 90% in Africa tropicale) e 1 milione di morti all'anno (45).

Secondo altre stime, peraltro, il numero di decessi sarebbe più elevato, e riguarda prevalentemente bambini africani al di sotto dei cinque anni, anche se molti casi non sono documentati (46).

Il 40% della popolazione mondiale vive in zone in cui la malaria è endemica, situate in aree tropicali e subtropicali e a un'altitudine inferiore ai 1800 metri (47).

Ogni anno circa 10.000-30.000 viaggiatori europei e americani si ammalano di malaria.

Le donne in gravidanza sono particolarmente soggette a tale malattia e, malgrado gli sforzi per ridurre la trasmissione aumentando il trattamento, l'effetto ottenuto non corrisponde a quello sperato.

L’elevata frequenza della malattia è dovuta ad una serie di fattori fra i quali le condizioni climatiche favorevoli e il notevole numero di soggetti portatori di gametociti nel sangue periferico umano che si trovano nell'area di contagio (48).

Poiché la malaria in Italia è stata eradicata, vi si registrano solo sporadici singoli casi autoctoni.

La maggior parte degli episodi che si manifestano in Italia è di importazione: colpisce turisti, viaggiatori o immigrati provenienti dalle aree endemiche.

La distribuzione geografica può essere definita sulla base di diversi fattori presi in considerazione.

Innanzitutto le specie presenti (49).

In Africa settentrionale la malaria è poco presente e predomina P.

vivax.

In Africa centrale e orientale predomina P. falciparum, ma sono presenti anche P. vivax e P. malariae.

In Africa occidentale predomina P. falciparum, ma è molto diffuso anche P. ovale; presente ma raro P. vivax.

Nelle isole dell'Oceano Indiano e nel Sudest Asiatico predomina P.

falciparum, ma sono presenti anche P. vivax e P. malariae.

Nel subcontinente indiano predomina P. vivax, ma è presente anche

P. falciparum.

Nelle isole dell'Oceano Pacifico e in America centrale sono presenti sia P. vivax, sia P. falciparum, molto più diffusi in Amazzonia.

Volendo prendere in considerazione, invece, i pattern di resistenza all’azione dei principali farmaci antimalarici, è possibile individuare tre diverse zone.

La Zona A è caratterizzata dalla presenza di ceppi di plasmodio sensibili alla clorochina; è ormai limitata all'America centrale, ai Caraibi e al Medio Oriente.

La Zona B è caratterizzata dalla prevalenza di P. vivax, con presenza di ceppi di P. falciparum resistenti alla clorochina, e comprende il subcontinente Indiano e l'Iran.

La Zona C interessa tutte le altre regioni malariche, nelle quali prevalgono ceppi di P. falciparum clorochino-resistenti.

Questa è una classificazione a grandi linee, perché l'epidemiologia della malaria e i "pattern" di farmaco-resistenza variano molto, spesso anche a distanza di pochi chilometri, e sono in continua evoluzione, a causa dell'impiego intensivo e spesso improprio dei farmaci antimalarici, ma anche influenzati da sconvolgimenti ecologici e disastri naturali (49).

Anche il "pattern" geografico influenza le caratteristiche epidemiologiche.

Nella savana africana, il rischio di trasmissione è perenne, con variazioni stagionali, più sensibili a mano a mano che ci si allontana dall'equatore; domina P. falciparum e la morbilità e mortalità sono prevalenti nei bambini e nelle donne gravide; è molto diffusa la farmaco-resistenza.

Nelle pianure e nelle valli di America centrale, Cina e India, la trasmissione è variabile e moderata, con forti variazioni stagionali e rischio di epidemie. Prevale P. vivax e la farmaco-resistenza è abbastanza stabile.

Sugli altopiani, nelle aree semidesertiche e nelle isole (Sahel, SudEst Asiatico, Sudafrica, Isole del Pacifico, Caraibi) il rischio di epidemie è dovuto ad aberrazioni climatiche, a fenomeni migratori da

aree malariche altamente endemiche e a cambiamenti nelle abitudini agricole.

In aree di recente sviluppo agricolo (Africa, Asia, Sudamerica) l'irrigazione in agricoltura può aumentare la trasmissione del plasmodio, con conseguente rischio di malaria stagionale con epidemie tra lavoratori immigrati non-immuni.

Nelle aree urbane e periurbane delle città africane la trasmissione e la popolazione immune sono molto variabili anche a piccole distanze (50).

4.2 Modalità di trasmissione e ciclo vitale

La forma infettante del plasmodio è lo sporozoita il quale è presente all'interno delle ghiandole salivari di zanzare femmine appartenenti al genere Anopheles, dalle quali viene inoculato nell'ospite durante il pasto di sangue.

Dopo una breve permanenza nel circolo sanguigno, entro 45 minuti dal pasto ematico gli sporozoiti invadono gli epatociti, per i quali hanno un tropismo elevato.

A questo punto, all'interno dell'epatocita inizia la prima fase di moltiplicazione asessuata (fase esoeritrocitaria) detta anche schizogonica. Tale fase ha una durata variabile a seconda della specie in quanto va dai 5-7 giorni per P. falciparum a circa 15 per P.

malariae e determina la formazione di uno schizonte, che si rompe e

che, a seguito della lisi dell'epatocita, riversa in circolo migliaia di merozoiti mononucleati, che infettano gli eritrociti.

All'interno delle emazie (fase intraeritrocitaria) comincia un nuovo ciclo di riproduzione asessuata. Il merozoite, infatti, si muta in trofozoite (forma vegetativa) morfologicamente distinguibile in trofozoite immaturo (con una forma ad anello) e maturo (con citoplasma più allargato ed accumulo di emozoina). Successivamente il trofozoite si trasforma in uno schizonte di dimensioni più piccole rispetto a quelli intraepatocitari e contenenti in genere fino ad un massimo di 24 merozoiti. I merozoiti, dopo la rottura dello schizonte, determinano la lisi della membrana del globulo rosso infettato e si riversano in circolo pronti ad infettare nuove specie e ad iniziare un nuovo ciclo riproduttivo (51).

Tale ciclo risulta essere regolare ed, in particolare, dura 48 ore per P.

falciparum, P. vivax e P. ovale, e 72 ore per P. malariae.

Durante la rottura dei globuli rossi vengono rilasciate sostanze pirogene che determinano la comparsa dei classici picchi febbrili qualora le infezioni degli eritrociti siano diventate sincrone. Nelle infezioni da P. vivax e P. ovale alcuni degli sporozoiti possono persistere quiescenti nelle cellule epatiche (ipnozoiti, forme "dormienti") e rimanere in tale stato per mesi od anni per poi potersi riattivare ciclicamente determinando la comparsa di ricadute (52).

Un fenomeno analogo può presentarsi anche nel caso di P.

falciparum e P. malariae solo che in tali casi la causa consiste nella

persistenza, nel circolo ematico, di una parassitemia troppo bassa per poter essere rivelata (53).

Dopo vari cicli alcuni trofozoiti si differenziano in forme eritrocitarie sessuate (gametociti). Sono queste le forme che permettono il mantenimento del ciclo del plasmodio nell'ambiente: l'uomo è il serbatoio dei gametociti da dove attingono le zanzare.

Il microgametocita (maschio) e il macrogametocita (femmina) vengono ingeriti dall'Anopheles alla puntura di un individuo infettato, durante un nuovo pasto ematico.

Nello stomaco dell'insetto, i gametociti escono dal globulo rosso che li ospita: il nucleo del microgametocita subisce varie divisioni mitotiche e forma otto microgameti maschi, flagellati. I macrogametociti, invece, non vanno incontro a processi di divisione e, comunque, la loro popolazione è più ampia d quella dei microgametociti.

diventa più lungo e mobile (oocinete), invade la parete del medio intestino della zanzara, dove s'incista diventando un'oocisti. Questa va incontro a riproduzione asessuata che determina la formazione di migliaia di sporozoiti allorquando l'oocisti è ormai matura. Successivamente l'oocisti si rompe e libera gli sporozoiti che raggiungono le ghiandole salivari della zanzara e vengono inoculati nell'uomo alla successiva puntura con reiterazione di tutto il ciclo. La fase di sviluppo all'interno della zanzara dura da 8 giorni ad un mese a seconda di vari fattori tra cui la specie infettante di plasmodio ed anche fattori climatici.

Nella maggior parte dei casi si mantiene un equilibrio tra infezione e risposta immunitaria. Nelle infezioni da P.falciparum l'equilibrio è precario: la malattia può precipitare in qualsiasi momento e la parassitemia aumentare in modo incontrollabile, provocando uno scompenso acuto multi-organo o una subacuta progressiva emolisi intravascolare. In entrambi i casi si può avere la morte. La mortalità in un paziente non-immune e non trattato può arrivare fino al 20% (53). Le forme di malaria da P.falciparum sono più gravi perché il plasmodio infetta tutti gli eritrociti e provoca parassitemie più importanti, a differenza di P.vivax e P.ovale che infettano i reticolociti e di P.malariae che infetta gli eritrociti più vecchi. Nella malaria cerebrale, gli eritrociti parassitati vengono sequestrati nel microcircolo cerebrale, diventano più rigidi e indeformabili, aderiscono agli eritrociti sani, formando ammassi a forma di rosette, e agli endoteli dei capillari e delle venule cerebrali, e si impacchettano, ostruendone il lume. Si hanno congestione cerebrale e, nelle fasi avanzate, emorragie intraparenchimali. Alterazione della permeabilità dei vasi cerebrali è causata dalla produzione endogena di sostanze vasoattive (NO, TNF, IFNγ). L'anemia è di tipo emolitico,

dell'emoglobinemia, durante gli attacchi acuti, per emolisi da rottura dei globuli rossi da parte degli schizonti. Gli eritrociti parassitati aderiscono a quelli sani e gli ammassi vengono insieme fagocitati e distrutti. L'anemia non è necessariamente proporzionale alla parassitemia. Gli eritrociti eventualmente trasfusi vengono distrutti più rapidamente. Si verifica diseritropoiesi (distruzione di eritrociti prima del loro rilascio dal midollo osseo) e sequestro di ferro, poiché il TNF stimola la fagocitosi e deprime l'eritropoiesi (54).

Il tempo che va dall'infezione, conseguente alla puntura di zanzara, sino alla comparsa dei trofozoiti negli eritrociti circolanti è detto "tempo prepatente", ed è fisso e costante per ogni specie:

 P. falciparum: 9-10 giorni

 P. vivax : 11-13 giorni

 P. ovale: 10-14 giorni

 P. malariae: 15-16 giorni.

Il tempo che va dall'infezione alla comparsa dei segni e dei sintomi della malaria, ovvero il tempo di incubazione, è variabile e più lungo o al massimo uguale al periodo prepatente e dipende dalla carica infettante iniziale di sporozoiti iniettati dalla zanzara:

 P. falciparum: 9-14 giorni

 P. vivax: 12-17 giorni

 P. ovale: 16-18 giorni

4.3 Manifestazioni cliniche

L'infezione da P. falciparum è detta febbre terzana maligna, quella da P. vivax e da P. ovale è detta febbre terzana benigna e quella da

P. malariae è detta febbre quartana in base all'occorrenza di febbre

intermittente.

Quelle di febbre "terzana" e "quartana" sono definizioni fuorvianti, perché solo una minima parte dei casi di malaria si presenta con febbre intermittente, ogni 48 ore (terzana, ogni terzo giorno) od ogni 72 ore (quartana, ogni quarto giorno).

La febbre terzana si vede anche nei casi in cui si sia stati infettati da un unico ceppo di P. falciparum, evento non comune nelle aree endemiche, dove si è infettati più volte in sequenza e i cicli dei vari ceppi si sovrappongono con attacchi febbrili ad andamento irregolare (55).

La fase invasiva della malattia corrisponde alla rottura dello schizonte e alla liberazione dei merozoiti che vanno a invadere altri eritrociti. Si manifesta con febbre intermittente, brivido scuotente, sudorazione, cefalea, artralgia, mialgia, talvolta riattivazioni di herpes labiale, prostrazione, dolore negli ipocondri, sindromi gastroenteriche (diarrea, vomito, dolore addominale).

Nei bimbi si possono avere convulsioni febbrili.

Quando i cicli vitali dei vari ceppi presenti si sono sincronizzati, ovvero in una fase più tardiva, compare la tipica febbre terzana: brivido scuotente seguito da rialzo termico che si risolve dopo qualche ora con sudorazione profusa e uno stato di vaga euforia, e si

La splenomegalia di solito compare dopo giorni o settimane; all'inizio è più comune l'epatomegalia. Pallore muco-cutaneo, ittero, urine ipercromiche) sono segni prognostici sfavorevoli. Nella maggioranza dei casi non trattati la malaria si risolve spontaneamente dopo 2 settimane; raramente dura più di un anno, e comunque mai più di 2 anni.

La recrudescenza, ovvero la ricaduta causata dalla persistenza in circolo di forme intra-eritrocitarie, è tipica delle infezioni da

P.falciparum trattate in modo inadeguato e può avere una latenza

che oscilla da qualche giorno a qualche settimana. Si può avere anche nelle infezioni da P. malariae con una latenza di molti anni (56).

Per recidiva si intende una ricaduta causata dalla persistenza di merozoiti nel fegato (ipnozoiti) che ricominciano un nuovo ciclo eso- eritrocitario, 5-6 mesi dopo l'infezione. È tipica delle infezioni da P.

vivax e P. ovale nelle quali non sono state trattate le forme

intraepatiche.

La malaria da P. vivax ha un tempo di incubazione più lungo. Si presenta, come quella da P. falciparum, con attacchi febbrili irregolari, seguiti da sudorazioni profuse e defervescenza. Si può avere splenomegalia e raramente rottura splenica. Dopo qualche attacco si esaurisce, ma può avere ricadute per la persistenza degli ipnozoiti. Allora compare la febbre terzana benigna. Se i ceppi infettanti sono due e hanno un ritmo sfasato si può avere una doppia terzana, che è quotidiana. Nelle regioni africane (Golfo di Guinea) dove mancano individui portatori dell'antigene eritrocitario Duffy, P.

La malaria da P. malariae è la forma meno grave di malaria. Il plasmodio può persistere per anni negli eritrociti, a parassitemia bassissima, e nelle recrudescenze la febbre è quartana. Tuttavia, nei bimbi tra i 4 e gli 8 anni, come conseguenza di infezioni ripetute o continue, si possono avere gravi patologie renali, come glomerulonefriti membrano-proliferative. La sindrome nefrosica che ne deriva non è reversibile dopo il trattamento dell'infezione malarica. La prognosi è sfavorevole e i pazienti progrediscono verso l'insufficienza renale cronica nel giro di 5 anni dall'esordio (58).

In Sudan è molto diffusa una condizione patologica detta "Sindrome

splenomegalica tropicale", conseguente a una risposta immunologica

aberrante agli attacchi ripetuti di malaria. Tale sindrome si manifesta con severa splenomegalia in ragazzi o adulti, alti livelli di anticorpi anti-Plasmodium, alti livelli sierici di IgM, di tipo policlonale, e risposta clinica e immunologica a un'appropriata terapia anti-malarica a lungo termine. L'ipersplenismo è responsabile dell'anemia emolitica cronica, della leucopenia e della trombocitopenia. Si hanno calo ponderale, astenia, tachicardia, dispnea dopo sforzo, senso di peso e dolenzia in ipocondrio sinistro (59).

4.4 Complicanze

Le principali complicanze della malaria sono le seguenti (60,61,62,63):

a) Malaria cerebrale

emorragie retiniche sono associate a una prognosi peggiore. Possono aversi disturbi temporanei: strabismo divergente, riflessi patologici, lieve rigor nucale. Il quadro neurologico più comune nell'adulto è quello della lesione simmetrica del motoneurone superiore. Possono aversi rigidità da decerebrazione (braccia e gambe distese), da decorticazione (braccia flesse e gambe distese), opistotono. Alla rachicentesi la pressione liquorale è solitamente normale. Il liquido cefalorachidiano è limpido (<10cell/µl), la protidorrachia e acido lattico possono essere aumentati. L'elettro- encefalogramma mostra reperti anormali ma aspecifici. Il reperto TC è del tutto normale. I riflessi cutanei addominali sono sempre assenti. Può aversi una modesta epato-splenomegalia.

Nei bimbi l'esordio è brusco con febbre (37.5 - 41 °C), anoressia, vomito, tosse, raramente diarrea. La sintomatologia di solito precede il coma di 1 o 2 giorni. L'opistotono può essere importante e simulare il tetano o la meningite. La pressione liquorale può aumentare molto, a differenza degli adulti. Il 10% dei bimbi che sopravvivono alla malaria cerebrale hanno sequele neurologiche persistenti (emiparesi, atassia cerebellare, cecità corticale, ipotonia severa, ritardo mentale, afasia, spasticità generalizzata) (60).

b) Anemia

Molto comune nella malaria severa, soprattutto nei bimbi africani e nelle gravide, nei quali spesso costituisce il segno di presentazione (61).

La parassitemia spesso è bassa, ma c'è abbondante pigmento malarico nei monociti-macrofagi. L'anemia è spesso associata a sovrainfezioni batteriche.

Nei deficit congeniti di glucosio-6-fosfato deidrogenasi e di piruvato chinasi, alcuni farmaci antimalarici possono provocare emolisi intravascolare e anemia importante, anche in assenza di malaria.

c) Iperparassitemia

Nei soggetti non immuni, parassitemie superiori al 5% con schizontemia periferica sono segno prognostico sfavorevole. Nelle aree altamente endemiche, i bimbi semi-immuni possono sopportare parassitemie anche superiori al 20%, senza segni clinici evidenti (62).

d) Insufficienza renale

Si tratta di una complicanza quasi esclusiva dell'adulto. Compaiono oliguria o anuria per necrosi tubulare acuta e si verifica un danno al microcircolo renale per un meccanismo simile a quello del danno cerebrale. L'insufficienza renale è reversibile.

e) Ipoglicemia

L'ipoglicemia si verifica principalmente nei bambini, nelle donne gravide, in pazienti trattati con chinino o chinidina (iperinsulinemia iatrogena). Può precipitare rapidamente in coma ipoglicemico e convulsioni generalizzate e spesso può sfuggire perché nascosta o confusa dai segni della malaria cerebrale.

f) Complicanze settiche

Complicanze settiche da batteri Gram negativi possono causare la cosiddetta “malaria algida” (63). Questa si manifesta con collasso cardiocircolatorio, ipotensione sistolica (<80mmHg), cute fredda e

g) Edema polmonare

È una complicanza grave e tipica della malaria da P. falciparum (nel 3-10% dei casi). Ricorda la sindrome da “distress” respiratorio acuto dell'adulto (ARDS). Ha un'insorgenza relativamente tardiva e improvvisa durante la malaria da P.falciparum, anche alcuni giorni dopo che si sia instaurata un'adeguata terapia antiparassitaria, quando le condizioni cliniche migliorano e la parassitemia periferica sta diminuendo. Tuttavia spesso è associata alle altre forme di malaria severa. Può precipitare rapidamente con deterioramento del sensorio, convulsioni e morte in poche ore.

h) Coagulopatia da consumo

Si hanno manifestazioni trombotiche alternate a manifestazioni emorragiche. Molto frequenti i sanguinamenti spontanei: gengivorragie, epistassi, petecchie, emorragie sottocongiuntivali, ematemesi, melena.

La trombocitopenia può essere presente ma non è la causa dei sanguinamenti i quali invece sono provocati dal consumo dei fattori della coagulazione attivati in modo incontrollato.

i) Ipertermia

Il notevole aumento della temperatura corporea, molto comune nei bimbi, è associato a convulsioni, delirio, coma. Temperature corporee >42 °C possono causare danni neurologici permanenti.

4.5 Diagnosi

La diagnosi microbiologica d'infezione da plasmodi trova tuttora il suo punto di riferimento nell'emoscopia tramite striscio sottile e goccia spessa ed opportuna colorazione (Giemsa, Wright o Field).

Il campione da sottoporre ad indagine emoscopica dovrebbe essere prelevato dai capillari periferici (ad esempio tramite puntura su polpastrello o su lobo auricolare) ove i plasmodi tendono a concentrarsi maggiormente. Il prelievo di sangue venoso periferico raccolto in provette contenenti anticoagulanti (tipo EDTA ed eparina) potrebbe creare qualche problema in caso di bassa parassitemia, e quindi dare un risultato falsamente negativo (64).

Uno stato di malessere generale con febbre, insorto in viaggiatori tornati da almeno un mese da zone endemiche, deve far pensare principalmente alla malaria, ma vanno considerate anche la tripanosomiasi africana (malattia del sonno), la febbre dengue, leptospirosi, la febbre tifoide e altre patologie febbrili d'importazione, influenza e altre virosi, infezione acuta da HIV, batteriemia, polmonite (65).

4.6 Profilassi comportamentale

Il rischio di contrarre la malaria può essere minimizzato ricorrendo ad una attenta combinazione di misure di prevenzione comportamentale e di misure di prevenzione basate sull'assunzione di farmaci adatti.

L'adozione di misure di protezione personale, che da sole garantiscono un certo grado di protezione riducendo il rischio di

contrarre la malattia anche fino a 10 volte, comprendono l'uso di zanzariere, l'impiego di repellenti cutanei ed ambientali e di indumenti adatti (66).

A causa delle abitudini notturne delle zanzare anofele, il rischio di trasmissione della malaria si manifesta principalmente nel periodo che va dal tramonto all'alba.

Pertanto, per difendersi dalle punture di zanzare si consiglia di :

• evitare, se possibile, di uscire tra il tramonto e l'alba;

• indossare abiti di colore chiaro (i colori scuri e quelli accesi attirano gli insetti), con maniche lunghe e pantaloni lunghi, che coprano la maggior parte del corpo;

• applicare sulla cute esposta repellenti per insetti a base di N,N-dietil-n- toluamide o di dimetil-ftalato, ripetendo se necessario, ad esempio in caso di sudorazione intensa, l'applicazione ogni 2-3 ore;

• alloggiare preferibilmente in edifici ben costruiti e in buono stato di conservazione, in quartieri moderni e che offrano sufficienti garanzie dal punto di vista igienico;

• dormire preferibilmente in stanze dotate di condizionatore d'aria ovvero, in mancanza di questo, di zanzariere alle finestre, curando che queste siano tenute in ordine e ben chiuse;

• usare zanzariere sopra il letto, rimboccando i margini sotto il materasso, dopo aver verificato che nessuna zanzara sia rimasta

all'interno. E' molto utile impregnare le zanzariere con insetticidi a base di permetrina;

• spruzzare insetticidi a base di piretro o di permetrina nelle stanze di soggiorno e nelle stanze da letto, oppure usare diffusori di insetticida contenenti tavolette impregnate con piretroidi oppure serpentine antizanzare al piretro.

Prodotti repellenti per gli insetti ed insetticidi a base di piretroidi possono essere spruzzati anche direttamente sugli abiti.

La possibilità, soprattutto in bambini piccoli, di effetti indesiderati dei prodotti repellenti per gli insetti, impone alcune precauzioni nel loro uso. Il prodotto repellente deve essere applicato soltanto sulle parti scoperte, non deve essere inalato o ingerito né portato a contatto con gli occhi. Non deve essere applicato su cute irritata o escoriata; le superfici cutanee trattate vanno lavate immediatamente dopo il ritorno in ambienti chiusi o al manifestarsi di sintomi sospetti (prurito,