Esosomi e funzione neuroimmune

Èstato proposto che gli esosomi possano avere un effetto immunomodulatore mediando la segnalazione cellulare tra cellule staminali neurali e cellule precursori (NPC) con il microambiente tramite EV. In uno studio di Cossetti e collaboratori gli EV raccolti dagli NPC consistevano principalmente di esosomi che si trovavano a legare l’interferone gamma (IFN-γ) attraverso il recettore 1 per l’interferone gamma (IFNɣR1), portando all’attivazione del fattore di trascrizione (Stat1). Questi risultati hanno suggerito che la segnalazione di citochine mediata da EV è un importante meccanismo attraverso il quale gli NPC possono propagare alcune delle loro funzioni di modulazione immunitaria (David et al., 2011).

1.11 Neuroinfiammazione

La neuroinfiammazione è un processo infiammatorio “citochina-mediato” che può essere provocato da un danno tissutale sistemico, ma che è più spesso associato ad un danno diretto a carico del SNC (Mazzei et al., 2000).

Gli aspetti della neuroinfiammazione variano nel contesto di malattie, lesioni, infezioni o stress. Il contesto, il corso e la durata di queste risposte infiammatorie sono tutti aspetti critici nella comprensione di questi processi e delle relative conseguenze

41 fisiologiche, biochimiche e comportamentali. I microgliociti, cellule immunitarie innate del SNC, svolgono un ruolo chiave nel mediare queste risposte neuroinfiammatorie. Poiché la connotazione della neuroinfiammazione è intrinsecamente negativa e disadattativa, la maggior parte della ricerca si concentra sugli aspetti patologici della neuroinfiammazione. Vi sono, tuttavia, diversi gradi di risposte neuroinfiammatorie, alcune delle quali sono positive. Inoltre, ci sono molti esempi in cui la comunicazione tra il cervello ed il sistema immunitario coinvolge processi neuroinfiammatori che sono benefici ed adattivi. La neuroinfiammazione, definita come una risposta infiammatoria all’interno del SNC, è mediata dalla produzione di citochine, chemochine, ROS, radicali liberi come il nitrossido (NO) e messaggeri secondari, che possono contribuire in parte ai disturbi neurodegenerativi inducendo un mal ripiegamento delle proteine. Questi mediatori sono prodotti dalla glia del SNC residente (microglia ed astrociti), cellule endoteliali e cellule immunitarie sistemiche. Ci sono conseguenze immunitarie,

fisiologiche, biochimiche e psicologiche di queste risposte neuroinfiammatorie.

Il termine “neuroinfiammazione”, tuttavia, non è universalmente equivalente. Pertanto, l’obiettivo principale è discutere diversi gradi di neuroinfiammazione e descrivere percorsi che rappresentano aspetti positivi e negativi dei processi neuroinfiammatori nel contesto dell’insulto.

Aspetti positivi della neuroinfiammazione

Il sistema immunitario ed il cervello comunicano tra di loro e questa comunicazione è bidirezionale. Ad es., le sfide al sistema immunitario periferico sono rilevate dal SNC e l’attivazione immunitaria viene trasmessa al cervello utilizzando diversi percorsi neuronali ed umorali: questa infiammazione è interpretata e propagata nel cervello. Le principali aree di comunicazione includono l’unità neurovascolare (endotelio), il tronco encefalico e gli organi circaventricolari del cervello (Lacroix ed altri 1998; Laflamme et al., 1999; Hansen et al., 2001; Ching ed al., 2007). Tale comunicazione si traduce nella propagazione di citochine e chemochine microgliali nel cervello (Henry et al., 2009; Chen et al., 2012) e consente la comunicazione funzionale tra il sistema immunitario ed il cervello.

Una risposta coordinata mediata dall’unità neurovascolare (Serrats et al., 2010) e dalla glia residente (Henry et al., 2009; Norden et al., 2014) propaga citochine e segnali

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secondari che causano gli aspetti fisiologici e comportamentali della risposta alla malattia incluse febbre, ipofagia, letargia, svogliatezza, diminuzione dell’attività e riduzione dell’interazione sociale (Dantzer et al., 2008). Questi cambiamenti comportamentali sono evolutivamente adattativi e necessari per riallocare le risorse dell’ospite e combattere le infezioni (Bluthe et al., 2000; Berg et al., 2004). Le interruzioni di questa risposta hanno un effetto negativo sulla morbilità e sulla mortalità (Corona et al., 2013).

La comunicazione neuroimmune, la propagazione del segnale e l’output comportamentale sono mediati da diverse citochine neuroinfiammatorie, come IL-1β, TNFα ed IL-6, che svolgono un ruolo chiave nell’induzione e nel mantenimento di questa risposta. È importante chiarire che la durata dell’esposizione alle citochine è breve e che l’effetto è transitorio, caratterizzato dall’attivazione temporanea della microglia e degli astrociti (Norden et al., 2016). Questa risposta è strettamente regolata e rapidamente risolta, indicando che il SNC è progettato per gestire questo livello di neuroinfiammazione come risposta benefica (Norden et al., 2013). Questo è un esempio di come la comunicazione tra il sistema immunitario e il cervello produce una risposta infiammatoria acuta che è adattabile e benefica, quando adeguatamente controllata.

Aspetti negativi della neuroinfiammazione Stress

Certe circostanze possono alterare l’equilibrio tra sistema immunitario e cervello. Un buon esempio di ciò è la risposta a fattori di stress cronici o traumatici. Gli stressanti sembrano promuovere un profilo neuroinfiammatorio che coinvolge sia la microglia residente sia i macrofagi derivati dal midollo osseo (Wohleb et al., 2014). Una grande quantità di studi con roditori indicano che la microglia gioca un ruolo importante in risposta a fattori di stress cronici o traumatici, attivando e rilasciando segnali infiammatori (Frank et al., 2007 e 2006; Tynan et al. 2010; Wohleb et al. 2011; Wohleb et al. 2012; Wohleb et al., 2013). Ad es., la ripetuta sconfitta sociale induce l’attivazione della microglia e l’aumento dell’espressione di citochine e chemochine pro- infiammatorie nel cervello (Wohleb et al. 2011; Wohleb et al., 2012; Wohleb et al., 2013). La correlazione tra valutazione dello stress e attivazione della microglia è stata attribuita alla segnalazione noradrenergica (Johnson et al., 2005; Gyoneva et al., 2013),

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all’attivazione dell’inflammasoma e al rilascio di ATP (Iwata et al., 2013). Ciò è rilevante, perché indica che le persone esposte a stress cronico mostrano una disregolazione cognitiva ed emotiva persistente che contribuisce al deterioramento della salute mentale complessiva e della qualità della vita (Baum et al., 1993; McEwen et al., 2013). Pertanto, i disturbi neuropsichiatrici indotti dallo stress possono comportare una compromissione della neuroplasticità causata dall’attivazione della microglia, il reclutamento di monociti ed un potenziamento neuroinfiammatorio.

Invecchiamento

Il normale processo di invecchiamento fornisce un esempio chiave dell’interruzione della comunicazione e dell’equilibrio tra cervello e sistema immunitario. In questo caso vi sono numerose alterazioni sia nelle cellule immunitarie periferiche sia nelle cellule nervose. Diversi mediatori associati all’immunità sono aumentati, tra cui MHC II, CD68, CD11b e CD11c, TLR e CD86 (Godbout et al., 2005; Frank et al., 2006; Griffin e altri 2006; Stichel et al., 2007; Lucin et al., 2009). La microglia invecchiata ha anche profili morfologici alterati associati a deramificazione e processi più brevi (Choi et al., 2007). Inoltre, vi è un aumento dei geni infiammatori per citochine come IL-1β e IL-6 (Xie et al., 2003; Godbout et al., 2005; Sierra et al., 2007;) ed una corrispondente diminuzione dei geni anti-infiammatori di citochine tra cui IL-10 e IL-4 (Ye et al., 2001; Maher et al., 2005;). Un’interpretazione di questo aumento del profilo infiammatorio della microglia con l’età è che queste cellule sono innescate o sensibilizzate. Questo profilo di priming della microglia è caratterizzato da:

1) aumento dell’espressione di marker e mediatori dell’infiammazione; 2) diminuzione della soglia e del tempo per l’attivazione;

3) aumento della risposta e dell’infiammazione in seguito a questa attivazione (Henry et al., 2009; Norden et al., 2013).

44 Figura 7. Aspetti positivi e negativi della Neuroinfiammazione (DiSabato et al., 2016)

L’intensità e la durata dell’infiammazione spiegano in gran parte se i segnali immunitari sono di supporto o distruttivi per il SNC. A sinistra, sono riportati esempi di risposte infiammatorie brevi e controllate che sono generalmente considerate benefiche per l’organismo ospite. Viceversa, a destra si

vedono varie risposte infiammatorie disadattative.

1.11.1 Contributo della neuroinfiammazione alla degenerazione