Il decorso clinico della LAM è complesso. Sintomi associati con l'anemia, infezioni ed emorragie si presentano quasi universalmente nei pazienti affetti, sia come conseguenza dell’evoluzione della malattia, sia come conseguenza al trattamento.
Altre condizioni che possono sopraggiungere e che devono essere riconosciute, in quanto possono andare ad interferire con il trattamento, sono: la leucostasi, le anomalie metaboliche ed il coinvolgimento del SNC.
Le alterazioni metaboliche derivano dall’innesco di meccanismi fisiopatologici estremamente gravi; essi determinano l’instaurarsi di un quadro clinico che rappresenta un’emergenza oncologica ed una tra le più temibili complicanze della LAM: la Sindrome da lisi tumorale (TLS). La TLS è causata da una massiva lisi delle cellule tumorali, con il rilascio di grandi quantità di potassio, fosfato ed acidi nucleici nel circolo sistemico. Gli acidi nucleici che sono trasformati in acido urico in seguito al loro catabolismo, determinano un quadro di iperuricemia che si ripercuote soprattutto a livello renale determinando un quadro di insufficienza renale acuta.
36 Sempre a livello renale, il fosfato può precipitare sotto forma di fosfato di calcio e determinare il danno renale acuto.
La TLS si verifica più spesso dopo l'inizio della terapia citotossica e la ritroviamo in tutti quei tumori che presentano un alto indice proliferativo e sensibilità al trattamento.
La sintomatologia della TLS include nausea, vomito, diarrea, anoressia, ematuria, scompenso cardiaco e aritmie, crampi muscolari, tetania, sincope e possibile morte improvvisa.136
Un’altra altra complicanza che può verificarsi, molto rischiosa per il paziente, è la neutropenia. Essa insorge in pazienti sottoposti a cicli di chemioterapia intensiva con la conseguente esposizione ad un elevato rischio infettivo. La neutropenia viene definita tale quando il conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) < 1500 cellule/uL. Parliamo di neutropenia grave quando ANC < 500 cellule/uL.
Sulla base della conta dei neutrofili, la durata della neutropenia e la presenza o meno di febbre, si parla di situazioni a basso o alto rischio.
Nel primo caso la neutropenia si risolve entro 7 giorni dalla sua insorgenza; nel secondo dura più di 7 giorni e la conta assoluta dei neutrofili scende al di sotto di 100 cellule/uL, in presenza di
comorbidità e instabilità clinica.
La chemioterapia convenzionale si associa ad un 15% di mortalità durante il primo ciclo e ad un 5% nei cicli successivi, proprio dovuta in gran parte ad infezioni che intervengono nel periodo di neutropenia.137
La chemioterapia aumenta il rischio di infezioni agendo sia sulla produzione dei neutrofili sia per gli effetti citotossici diretti sulle cellule ad elevato turnover; i siti più coinvolti nelle infezioni sono il tratto gastrointestinale, le prime vie aeree ed i polmoni, le vie urinarie e la cute.
Per quanto riguarda l’apparato gastrointestinale una complicanza infettiva importante e frequente nei pazienti neutropenici sottoposti a chemioterapia intensiva per LAM è rappresentata dalla Enterocolite del neutropenico (Neutropenic Enterocolitis: NEC).138
37 1.12 Terapia: Criteri di risposta al trattamento e monitoraggio della MRD
Il Trattamento della Leucemia Mieloide Acuta si basa essenzialmente sulla chemioterapia citotossica e sul possibile trapianto di midollo osseo.
La terapia si articola in due momenti, una prima fase detta di Induzione che ha lo scopo di ottenere (indurre) la remissione completa, seguita da una seconda fase detta di consolidamento, che ha lo scopo di eliminare l’eventuale persistenza di cellule leucemiche residue.
Dopo circa 7-10 giorni dalla fine della terapia di induzione viene solitamente eseguito un aspirato di midollo osseo per valutare il tipo di risposta ottenuta.
La RC è definita come percentuale di blasti nel midollo osseo inferiore al 5%, assenza di blasti circolanti, assenza di malattia extra-midollare, neutrofili superiori a 1.000/uL e piastrine superiori a 100.000/uL.
Possiamo anche parlare di una RCi, ovvero incompleta, quando i criteri ematologici (numero di neutrofili e piastrine) non vengono rispettati ed il paziente presenta ancora neutropenia e trombocitopenia nonostante l’ottima risposta in termini di numero di blasti circolanti e midollari (Tab.6)124.
Oltre ai principali fattori prognostici presenti alla diagnosi (citogenetici e molecolari), il mancato ottenimento di una remissione completa dopo la prima induzione rappresenta un fattore prognostico negativo.
Il protocollo terapeutico è influenzato da caratteristiche individuali del paziente quali età, PS, comorbidità ed eventuale precedente MDS, le quali aumentano il rischio di mortalità correlato al trattamento.
Durante il trattamento la risposta alla terapia viene valutata su base morfologica, citofluorimetrica, citogenetica e molecolare.139
38 Criteri di risposta al trattamento
RC (remissione completa) senza malattia minima residua (RCMRD−)
Markers genetici negativi, (studiati con RT-qPCR o con MFC)
RC Blasti midollari <5%; Assenza di blasti circolanti e di blasti con corpi di Auer; assenza di malattia extramidollare; neutrofili in numero assoluto (ANC) ≥1.0 × 109/L (1000/µL); conta
piastrinica ≥100 × 109/L (100 000/µL)
RC incompleta senza rispetto dei criteri ematologici (RCi )
Soddisfatti I criteri di RC eccezione fatta per la neutropenia (<1.0 × 109/L [1000/µL]) o la trombocitopenia (<100 × 109/L
[100 000/µL]) Quadro morfologico negativo
(Morphologic leukemia-free state: MLFS)
Blasti midollari <5%; assenza di blasti con corpi di Auer; assenza di malattia extramidollare; no richiesti i criteri ematologici
Remissione Parziale (RP) Soddisfatti tutti I criteri ematologici; percentuale di blasti midollari >uguale 25%;
Fallimento della terapia
Malattia refrattaria No RC or RCi dopo 2 cicli di terapia di induzione; esclusi i
pazienti morti in seguito ad aplasia midollare o per causa indeterminata.
Morte per aplasia midollare Morte che si verifica in un tempo >o uguale a 7 giorni dal completamento della terapia citotossica per citopenia; aplasia o ipoplasia midollare senza evidenza di altri segni di malattia persistenti.
Morte da causa indeterminata Morte che si verifica prima del completamento della terapia, o entro 7 giorni dopo dal suo termine; morti che accadono in un tempo > o uguale a 7 giorni dalla fine della terapia senza blasti nel sangue periferico, ma nessun esame di midollo osseo disponibile.
Tab.6: Criteri di risposta al trattamento
Secondo le raccomandazioni del National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la terapia di induzione convenzionale viene effettuata con la somministrazione per tre giorni di una Antraciclina (Daunorubicina 45-60-90 mg/m2 o Idarubicina 10-12 mg/m2), o mitoxantrone antracenedione 10-12 mg/m2, in associazione alla somministrazione per sette giorni di Citarabina (100-200 mg/m2 in infusione continua). Tale schema è chiamato 3+7.
La remissione completa dopo ciclo di induzione 3+7 viene ottenuta nel 60-80% dei pazienti con età inferiore a 60 anni e nel 40-60% dei pazienti con età oltre i 60 anni. Pazienti che dopo l’induzione non assumono altra terapia andranno incontro a recidiva.140,141
39 Alcuni studi hanno evidenziato una quota maggiore di remissioni complete con l'utilizzo di idarubicina rispetto alla daunorubicina, anche se questo si traduce poi solo in un lieve aumento della sopravvivenza, che sembra scomparire nel lungo periodo di follow-up. Inoltre la Daunorubicina somministrata in dose giornaliera di 45 mg/m2 sembra inefficace in individui con età inferiore a 65 anni. Molti sono stati i trials clinici nei quali sono state messe a confronto le diverse dosi di questa antraciclina, dimostrando che un tasso maggiore di RC era associato ad una più alta dose di farmaco somministrata e che tale dosaggio non doveva essere mai al disotto di 60 mg/m2.142
Per quanto riguarda la somministrazione della Citarabina, è stato invece dimostrato che l’incremento della dose correla con un aumento della tossicità senza aumentarne l’efficacia.139
Pazienti non eleggibili per regimi intensivi possono essere inseriti in trials clinici che prevedono l’utilizzo di farmaci quali, Clofarabina in monoterapia o agenti demetilanti (azacitidina, decitabina), o ricevere terapia di supporto.143
È importante sottolineare come le continue scoperte compiute nell’ambito molecolare della leucemia mieloide acuta abbiano portato allo sviluppo di approcci terapeutici mirati. Oggi, infatti, abbiamo a disposizione protocolli terapeutici dove appunto il target della terapia è rappresentato dal prodotto di trascrizione del gene mutato.
Numerosi studi hanno dimostrato come OS e PFS dei pazienti con FLT3-ITD mutato, che definisce una LAM ad alto rischio, possano migliorare se inseriamo il paziente in un protocollo terapeutico mirato, con un farmaco che agisce come inibitore tirosin-chinasico. Questo fa sì che l’anomala cascata di attivazione del segnale che si verrebbe ad attivare, promuovendo la proliferazione delle cellule leucemiche, sia arrestata.144
Sempre tra le target therapy ritroviamo il Gemtuzumab Ozogamicin (GO), un anticorpo umanizzato anti CD-33 coniugato con una tossina.
I vari studi eseguiti hanno però avuto risultati contrastanti: in alcuni la terapia con GO era correlata ad aumento della sopravvivenza in pazienti appartenenti alle categorie di rischio basso ed intermedio, altri hanno dato risultati opposti, associati anche ad una elevata tossicità dose-correlata del farmaco.145,146
40 Come già accennato, dopo la terapia di induzione si esegue un aspirato midollare per valutare il tipo di risposta ottenuta in base ai criteri riportati sopra.
Importante in questa fase è inoltre la valutazione della Malattia Minima Residua (MRD) fondamentale per stabilire la possibile insorgenza di recidiva precoce. Inoltre essa può dare ulteriori informazioni sulla prognosi del paziente.147
Come già accennato in precedenza, i metodi usati per il monitoraggio della MRD sono la PCR quantitativa (RQ-PCR), usata per rilevare target specifici, e la Citometria a Flusso Multiparametrica (CFM), usata per ricercare immunofenotipi aberranti nei blasti leucemici se presenti.
Il Gene WT1 è over-espresso nell’ 80% dei pazienti con LAM alla diagnosi e la sua utilità nella valutazione della MRD è universalmente accettata in quanto tale espressione può persistere dopo la terapia e correla con una persistenza di malattia.
Discriminando così la presenza o meno di MRD ed integrandola con la valutazione prognostica pretrattamento possiamo migliorare la valutazione del rischio di recidiva e ottimizzare la programmazione della terapia post-remissione.148,149
Nei pazienti in cui è stata ottenuta remissione completa in seguito al ciclo di induzione, si passa alla seconda fase del trattamento, ovvero alla terapia di consolidamento.
Ancora oggi gli schemi di consolidamento si basano sull'utilizzo di Citarabina ad alte dosi (3g/m2), o a dosi standard (100-200mg/m2) associata alla somministrazione di altri agenti terapeutici.139,150,151 (Tab.7)
41
Pazienti Terapia Outcome
Consolidamento standard
Pazienti con età <60 rischio citogenetico basso-intermedio. Pazienti con età >60 con NPM1
Mutato
3-4 cicli di Citarabina ad alte dosi (3g/m2 ogni 12h nei giorni 1,3,5) Sopravvivenza libera da malattia 44% Morte trattamento correlata 5% Tossicità neurologica severa 12%
Pazienti con età >60 Pazienti con
comorbidità
2 cicli di Citarabina a basse dosi (100- 200mg/m2 ogni 12h per 5 giorni) oppure 1 ciclo di Citarabina a dosi intermedie (250- 500 mg/m2 ogni 12h per 5 giorni) Altri schemi di consolidamento
Schema 3+3+5
Citarabina in dose standard di 200mg/m2 ogni 12h per 5 giorni Idarubicina in dose di 8mg/m2 ogni 12h per 3 giorni Etoposide in dose di 150mg/m2ogni 12h per 3 giorni Altre associazioni Citarabina in dose di 500mg/m2 ogni 12h per 1-6 giorni Daunorubicina in dose di 50mg/m2 ogni 12h per 3 giorni
Tab.7: Schemi di consolidamento
Nei pazienti giovani con rischio intermedio-alto è stato dimostrato un rapporto rischio-beneficio favorevole per il trapianto allogenico da donatore, sia esso da donatore compatibile consanguineo o volontario (Matched Unrelated Donor, da Registro Internazionale) o da
42 donatore alternativo (familiare aploidentico) o da cordone, effettuato in prima o seconda remissione completa.
Oggi vi sono protocolli volti a trapiantare pazienti anche con malattia presente. I vantaggi dell’opzione trapiantologica allogenica sono legati non solo all’effetto della chemio o chemio/radioterapia utilizzata per la preparazione al trapianto, definita fase di condizionamento, ma anche e soprattutto all’effetto immunologico graft-versus-leukemia, con conseguente riduzione del rischio di ricaduta. Ovviamente il rischio di morbidità e mortalità correlato al trapianto è alto ed è legato alle complicanze che ne possono derivare, tra le più frequenti le infezioni.
I pazienti appartenenti a gruppo di LAM a basso rischio invece non sono considerati candidati per trapianto allogenico di midollo in prima remissione completa, poiché essi presentano una buona risposta alla sola chemioterapia, con un rischio di recidiva pari al 30%. 152-154
La recidiva di malattia può essere definita come il riscontro di uno tra i seguenti reperti dopo CR o CRi:
• 5% di blasti leucemici nel midollo o presenza di blasti nel sangue periferico non attribuibili ad altre cause (ad esempio la rigenerazione midollare). Se non sono evidenti blasti circolanti ma nel midollo sono presenti dal 5-20% di blasti deve essere effettuato un ulteriore aspirato a distanza di una settimana a conferma della recidiva.
• Sviluppo di leucemia extra-midollare istologicamente documentata.
Nei pazienti refrattari al trattamento di induzione o che sono andati incontro a ricaduta la strategia più comune prevede schemi di salvataggio (Tab.8) oppure candidare, quando possibile, il paziente a trapianto allogenico di midollo o inserirlo in un trial clinico155,156.
43 Schemi di salvataggio
FLA-IDA Fludarabina (30 mg/m2 al giorni, infusione nei giorni 1-5) Idarubicina (8mg/m2 nei giorni 1-3)
FLAD Daunorubicina Liposomiale (80 mg/m2 infusione continua per 3 giorni) Fludarabina (30 mg/m2 per 2 giorni)
Citarabina (2g/m2 per 3 giorni)
FLANG F-AMP 30 mg/m2 in 30 minuti nei giorni 1-5,
Ara-C 2 g/m2/die in 4 ore nei giorni 1-5, Novantrone 10 mg/m2/die nei giorni 1-3,
G-CSF 5 μg/kg dal giorno 0 fino a neutrofili ≥500/mL Tab.8: Schemi terapeutici di salvataggio
Laddove non è possibile intraprendere nessun percorso terapeutico, si procede con “Best Supportive Care”.