Diagnosi prenatale
Quesito 3 in caso di familiarità per eb, quali sono le indicazioni a una diagnosi prenatale? Quali sono le metodiche disponibili?
Raccomandazioni
Le seguenti raccomandazioni sono indirizzate ai genetisti medici e ai ginecologi.
Allo scopo di selezionare adeguatamente le coppie candidate alla diagnosi prenatale, si raccomanda di offrire la diagnosi prenatale solo ai genitori entrambi portatori di mutazioni nello stesso gene responsabile di una forma di EB a eredità autosomica recessiva, oppure quando uno di essi è affetto da una forma autosomica dominante.
Dato che in casi isolati di EB semplice e distrofica dominante e anche di EB giunzionale recessiva è stato riscontrato un mosaicismo germinale, i genitori di un soggetto affetto da EB da mutazioni insorte apparentemente de novo devono essere informati sulla possibilità di monitorare con la diagnosi prenatale le gravidanze successive.
Allo scopo di pianificare il protocollo di diagnosi prenatale più tempestivo e appropriato per la coppia in esame, si raccomanda di considerare che:
• al momento, la tecnica di elezione, più precoce e accurata, è l’analisi molecolare sul DNA estratto dal trofoblasto (villi coriali) prelevato mediante villocentesi alla decima-dodicesima settimana di amenorrea
• la biopsia cutanea fetale è consigliabile solo in casi estremamente selezionati, ovvero nelle famiglie nelle quali non sia stata identificata la o le mutazioni patogenetiche e non si tratti di una forma di EB geneticamente omogenea con una segregazione aplotipica informativa. Lo stesso vale per l’immunofluorescenza sui villi coriali, che è applicabile solo alle varianti di EB giunzionale e semplice con atresia pilorica e di EB semplice con distrofia muscolare. Nel
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Vi/a
Vi/C
Vi/D
1. Pulkkinen L, Bullrich F et al. Maternal unipa- rental disomy of chromosome 1 with reduction to homozygosity of the LAMB3 locus in a patient with Herlitz junctional epidermolysis bullosa. Am J Hum Genet 1997;61:611-9.
2. Takizawa Y, Pulkkinen L et al. Maternal uni- parental meroisodisomy in the LAMB3 region of chromosome 1 results in lethal junctional epider- molysis bullosa. J Invest Dermatol 1998;110:828- 31.
3. Takizawa Y, Pulkkinen L et al. Mutation report: complete paternal uniparental isodisomy of chro- mosome 1: a novel mechanism for Herlitz junc- tional epidermolysis bullosa. J Invest Dermatol 2000;115:307-11.
4. Fassihi H, Wessagowit V et al. Complete pa- ternal uniparental isodisomy of chromosome 1 re- sulting in Herlitz junctional epidermolysis bullosa. Clin Exp Dermatol 2005;30:71-4.
5. Castori M, Floriddia G et al. Complete ma- ternal isodisomy causing reduction to homozy-
gosity for a novel LAMB3 mutation in Herlitz junctional epidermolysis bullosa. J Dermatol Sci 2008;51:58-61.
6. Fassihi H, Lu L et al. Complete maternal iso- disomy of chromosome 3 in a child with reces- sive dystrophic epidermolysis bullosa but no oth- er phenotypic abnormalities. J Invest Dermatol 2006;126:2039-43.
7. Ruzzi L, Pas H et al. A homozygous nonsense mutation in type XVII collagen gene (COL17A1) uncovers an alternatively spliced mRNA account- ing for an unusually mild form of non-Herlitz junctional epidermolysis bullosa. J Invest Derma- tol 2001;116:182-7.
8. Gardella R, Castiglia D et al. Genotype-phe- notype correlation in italian patients with dys- trophic epidermolysis bullosa. J Invest Dermatol 2002;19:1456-62.
9. Posteraro P, Pascucci M et al. Denaturing HPLC-based approach for detection of CO- L7A1 gene mutations causing dystrophic epider- caso della biopsia di cute fetale, si raccomanda inoltre di eseguire il prelievo del materiale da sottoporre a indagine in tempo utile, affinché i risultati dell’analisi siano disponibili entro i limiti di legge per consentire alla coppia di effettuare le scelte che ritiene più appropriate
• nel caso di una coppia con un rischio riproduttivo per le varianti di EB giunzionale e semplice con atresia pilorica, l’ecografia prenatale nel secondo trimestre può essere utile per monitorare la gravidanza e identificare i feti sui quali effettuare ulteriori approfondimenti diagnostici, in quanto è in grado di rilevare i segni indiretti dell’atresia pilorica
• sebbene il dosaggio dell’alfafetoproteina sul siero materno e/o sul liquido amniotico e della acetilcolinesterasi sul liquido amniotico siano stati indicati come possibili marker di EB, l’uso di queste analisi come test diagnostici prenatali viene sconsigliato, a causa della loro scarsa sensibilità e specificità
• la diagnosi preimpianto viene eseguita in pochi centri al mondo e per un numero limitato di varianti di EB; in particolare in Inghilterra sono stati sviluppati protocolli validati per la diagnosi preimpianto di EB distrofica recessiva grave e di EB semplice da deficit di placofilina-1.
bibliografia
85 molysis bullosa. Biochem Biophys Res Commun
2005;338:1391-401.
10. Has C, Wessagowit et al. Molecular basis of Kindler syndrome in Italy: novel and recurrent Alu/Alu recombination, splice site, nonsense, and frameshift mutations in the KIND1 gene. J Invest Dermatol 2006;126:1776-83.
11. Castori M, Floriddia G et al. Herlitz junctional epidermolysis bullosa: laminin-5 mutational pro- file and carrier frequency in the Italian population. Br J Dermatol 2008;158:38-44.
12. Klausegger A, Pulkkinen L et al. Is screening of the candidate gene necessary in unrelated part- ners of members of families with Herlitz junc- tional epidermolysis bullosa? J Invest Dermatol 2001;116:474-5.
13. Jonkman MF, Pasmooij AM et al. Loss of des- moplakin tail causes lethal acantholytic epidermol- ysis bullosa. Am J Hum Genet 2005;77:653-60. 14. Uttam J, Hutton E et al. The genetic ba- sis of epidermolysis bullosa simplex with mot- tled pigmentation. Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:9079-84.
15. Gu LH, Kim SC et al. A usual frameshift and delayed termination codon mutation in keratin 5 causes a novel type of epidermolysis bullosa sim- plex with migratory circinate erythema. J Invest Dermatol 2003;121:482-5.
16. McLean WH, Irvine AD et al. An unusual N- terminal deletion of the laminin alpha3a isoform leads to the chronic granulation tissue disorder laryngo-onycho-cutaneous syndrome. Hum Mol Genet 2003;12:2395-409.
17. Figueira EC, Crotty A et al. Granulation tissue in the eyelid margin and conjunctiva in junctional epidermolysis bullosa with features of laryngo-on- ycho-cutaneous syndrome. Clin Experiment Oph- thalmol 2007;35:163-6.
18. Nagao-Watanabe M, Fukao T et al. Identifi- cation of somatic and germline mosaicism for a keratin 5 mutation in epidermolysis bullosa sim- plex in a family of which the proband was pre- viously regarded as a sporadic case. Clin Genet 2004;66:236-8.
19. Cserhalmi-Friedman PB, Garzon MC et al.
Maternal germline mosaicism in dominant dys- trophic epidermolysis bullosa. J Invest Dermatol 2001;117:1327-8.
20. Cserhalmi-Friedman PB, Anyane-Yeboa K, Christiano AM. Paternal germline mosaicism in Herlitz junctional epidermolysis bullosa. Exp Der- matol 2002;11:468-70.
21. Fassihi H, Eady RA et al. Prenatal diagnosis for severe inherited skin disorders: 25 years’ experience. Br J Dermatol 2006;154:106-13.
22. D’Alessio M, Zambruno G et al. Immunoflu- orescence analysis of villous trophoblasts: a tool for prenatal diagnosis of inherited epidermoly- sis bullosa with pyloric atresia. J Invest Dermatol 2008;128:2815-9.
23. Azarian M, Dreux S et al. Prenatal diagnosis of inherited epidermolysis bullosa in a patient with no family history: a case report and literature review. Prenat Diagn 2006;26:57-9.
24. Thornhill AR, Pickering SJ et al. Preimplan- tation genetic diagnosis of compound heterozy- gous mutations leading to ablation of plakophi- lin-1 (PKP1) and resulting in skin fragility ecto- dermal dysplasia syndrome: a case report. Prenat Diagn 2000;20:1055-62.
25. Fassihi H, Grace J et al. Preimplantation genet- ic diagnosis of skin fragility-ectodermal dysplasia syndrome. Br J Dermatol 2006;154:546-50. 26. Fassihi H, Renwick PJ et al. Single cell PCR amplification of microsatellites flanking the CO- L7A1 gene and suitability for preimplantation ge- netic diagnosis of Hallopeau-Siemens recessive dystrophic epidermolysis bullosa. J Dermatol Sci 2006;42:241-8.
27. Human Genetic Commission. Making ba- bies: reproductive decisions and genetic technol- ogies, 2006.
28. Yacoub T, Campbell CA et al. Maternal serum and amniotic fluid concentrations of alphafetopro- tein in epidermolysis bullosa simplex. Brit Med J 1979;1:307.
29. Bick DP, Balkite EA et al. The association of congenital skin disorders with acetylcholinesterase in amniotic fluid. Prenat Diagn 1987;7:543-9.
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