FARMACI STEROID-SPARING

Vari farmaci sono stati proposti, come azatioprina, methotrexate, micofenolato mofetile, 6- mercaptopurina e ciclofosfamide. Questi farmaci si somministrano soprattutto per ridurre

69 l’utilizzo dei corticosteroidi. La dose proposta di azatioprina è di 2-2.5 mg/kg/die; per il micofenolato mofetile è di 750 mg x 2/die. Il loro uso è controverso, a causa della scarsità delle osservazioni in follow-up [91].

Tuttavia, uno studio condotto in India conclude che i pazienti trattati ab initio con steroidi e aggiunta di immunosoppressori mantengono i benefici della terapia anche dopo la riduzione graduale degli steroidi [93]. In ogni caso, l’aggiunta del farmaco steroid-sparing è generalmente accettato quando non si riesca a ridurre il dosaggio dei cortisonici a causa della malattia attiva persistente, oppure in prospettiva di continuare col solo steroid-sparing in terapia di mantenimento. A maggior ragione, il suo utilizzo è giustificato quando la riduzione della posologia dello steroide possa esitare in un danno d’organo irreversibile [91]

7.3 RITUXIMAB

È un anticorpo monoclonale chimerico diretto contro il recettore CD20 dei linfociti B, in cui la componente costituita da regioni variabili anti CD20 è murina, e la regione costante è di una IgG1 umana. Il legame dell’anticorpo con CD20 provoca la riduzione del numero delle cellule B che lo esprimono sulla loro membrana, attraverso una citotossicità cellulo-mediata e dipendente dal complemento, nonché per la stimolazione dell’apoptosi [100]. Solitamente, la riduzione delle Ig non avviene in trattamento con Rituximab, a causa della mancanza di espressione di CD20 da parte delle plasmacellule. Invece, nella IgG4-RD, questo farmaco porta a una riduzione significativa dei livelli di IgG4 sierici rispetto alle altre sottoclassi di IgG [91]. La velocità con cui i valori di IgG4 si

riducono, fin dall’inizio del trattamento, in risposta alla riduzione del numero di cellule B, suggerisce che la maggior parte delle IgG4 siano prodotte da plasmacellule e plasmablasti a breve sopravvivenza; il fatto che non ci sia una completa normalizzazione dei valori, invece, fa capire che c’è un esiguo numero di plasmacellule a lunga sopravvivenza nel midollo osseo che produce bassi livelli di IgG4. La riduzione delle plasmacellule a breve sopravvivenza e dei plasmablasti in corso di trattamento con Rituximab non risulta da un’azione diretta del farmaco su queste cellule, che

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sono CD20-, ma è attribuibile all’eliminazione delle cellule B CD20+, da cui plasmacellule e plasmablasti originano. La netta risposta al trattamento con Rituximab è compatibile con l’idea che le plasmacellule IgG4+ o le cellule B in generale e, forse, anche le IgG4, siano fondamentali per la

presentazione dell’antigene ai linfociti Th2 o ai linfociti T di memoria effettori CD4+ e, quindi, per il loro mantenimento. I linfociti B provvedono, inoltre, alla produzione antigene-indipendente di fattori, come IL-6, che promuovono la proliferazione dei linfociti T. Il probabile meccanismo della remissione duratura, in risposta alla riduzione dei linfociti B da parte di Rituximab, è quello di interferire con la sopravvivenza delle cellule T di memoria CD4+.

Nei tessuti, a seguito di terapia con Rituximab, si osserva la risoluzione dell’infiltrato infiammatorio e una parziale riduzione della fibrosi. I macrofagi, infatti, possono promuovere sia la fibrosi che la risoluzione della fibrosi stessa, a seconda degli stimoli a cui sono esposti. Quindi, la risoluzione, almeno parziale, della fibrosi può essere possibile finché nel tessuto c’è un esteso infiltrato infiammatorio e non solo tessuto fibroso cicatriziale. Queste evidenze sottolineano l’importanza di diagnosticare precocemente la IgG4-RD e iniziare prontamente la terapia immunosoppressiva. Gli effetti collaterali sono frequenti a carico della cute (30%), ma si verificano soprattutto dopo la prima somministrazione; in seguito, tale percentuale si riduce a meno del 10 %. Questo effetto sfavorevole, di solito, non richiede l’interruzione della terapia, sebbene reazioni orticarioidi o anafilattiche precludano trattamenti successivi. La riduzione in particolare delle IgG e IgM può aumentare l’incidenza di infezioni, per quanto queste non sembrino essere direttamente associate alla riduzione delle immunoglobuline. I trattamenti non si associano alla riattivazione dei processi tubercolotici, né all’insorgenza di linfomi o altri tumori. Altri eventi avversi, come quelli a carico dell’apparato cardiovascolare, sono rari. E’ stata segnalata colite ulcerativa come effetto collaterale eccezionale. [100]

7.4 TAMOXIFENE

E’ un “SERM” (Modulatore Selettivo del Recettore per gli Estrogeni), che ha come unica indicazione in scheda tecnica quella del trattamento del carcinoma mammario. Il suo razionale

71 d’uso off-label nella IgG4-RD è la sua azione inibitoria sulla funzione fibroblastica, forse attraverso la sua influenza sulla produzione di TGFß. Dosi di 10-20 mg, in combinazione con la terapia continuativa con glucocorticoidi o in monoterapia, sono state usate con successo, specialmente nel controllo dei sintomi e nella riduzione della massa tissutale patologica. [101]

7.5 CICLOFOSFAMIDE

Agente alchilante; distrugge le cellule linfatiche in proliferazione, sebbene possa alchilare anche il DNA e altre molecole di cellule a riposo.

Il principale sito di alchilazione del DNA è la posizione N7 della guanina. Anche altre basi vengono alchilate, in misura minore, come l’adenina (N1 e N3), la citosina (N3), la stessa guanina in O6. Possono essere alchilati anche atomi di fosforo e le proteine associate al DNA. Questa reazione può verificarsi in un singolo filamento di DNA o contemporaneamente in tutti e due (cross linking) dato che la ciclofosfamide possiede due gruppi reattivi. L’alchilazione può alterare la composizione del messaggio genetico, con formazione di coppie anomale di basi (con la timina) per escissione della guanina (depurinazione). Quest’ultimo effetto porta a una scissione del filamento del DNA per la rottura della struttura portante costituita dallo zucchero e dal fosfato. Il cross-linking del DNA appare un fenomeno di importanza fondamentale nel determinare l’azione citotossica, e le cellule in fase moltiplicativa, nella parte finale della fase G1 oppure in fase S, sono le più sensibili, e si bloccheranno nella fase G2. [100]

Le dosi di somministrazione sono quelle previste proposte da Euro Lupus (500 mg ogni 15 gg con rivalutazione a 3g fino al raggiungimento di 6 g totali) o quelle secondo lo schema NIH 1g ogni 30 gg fino al raggiungimento di una dose totale di 7g.

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Fig.33-Meccanismo di alchilazione della guanina del DNA. Una bis(cloroetil) ammina forma uno ione etilenimonio ed un carbocatione che reagiscono con un gruppo basico quale N7 della guanina del DNA,producendo una purina alchilata. L’alchilazione di un secondo residuo guaninico, attraverso il meccanismo illustrato, produce cross-linking dei filamenti del DNA [100]

7.6 METOTREXATO

È un antimetabolita sintetico. Il suo principale meccanismo d’azione alle basse dosi somministrate nelle patologie reumatiche consiste probabilmente nell’inibizione della amminoimidazolocarbossammide ribonucleotide (AICAR) transformilasi e della timidilato sintasi. AICAR, accumulandosi nelle cellule, inibisce competitivamente la deaminazione dell’AMP portando ad un suo accumulo. L’AMP viene rilasciato e trasformato nell’ambiente extracellulare in adenosina, un potente inibitore dell’infiammazione. Perciò vengono soppresse le funzioni infiammatorie di neutrofili, linfociti e macrofagi. Il farmaco ha effetti inibitori diretti sulla proliferazione cellulare e stimola l’apoptosi delle cellule immuno-infiammatorie. [100]

73 La ciclosporina è un antibiotico peptidico, ma è considerato un DMARD non biologico. Regolando la trascrizione genica, inibisce la produzione di recettori per IL-1 e IL-2. Secondariamente inibisce l’interazione tra linfociti T e macrofagi e la risposta dei linfociti T. Inoltre interferisce con la funzionalità dei linfociti B dipendente dai linfociti T-helper. [100]