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9. TOSSICITA’ CARDIOVASCOLARE DI ROSIGLITAZONE: AZIONI REGOLATORIE

9.2 Food and Drug Administration

Nel numero del 14 Ottobre 2010 del NEJM, J. Woodcock (Direcotor of the Centre for Drug

Evaluation and Research, FDA), J:M: Sharfestein (Principal Deputy Commissioner, FDA) e M:

Hamburg (Commissioner, FDA), hanno discusso in un Perspective le recenti iniziative intraprese dall’Agenzia su rosiglitazone. Nella fattispecie, l’accesso a rosiglitazone è stato limitato ed è stato richiesto alla ditta produttrice del farmaco di presentare “un programma di valutazione e di riduzione del rischio” (Risk Evaluationand Mitigation Strategy, REMS). Quando il REMS (strumento regolatorio a disposizione della FDA grazie al Food and Drug Administration

Amendements Act del 2007) sarà implementato, rosiglitazone potrà essere prescritto solo a quei

pazienti che non sono in grado di raggiungere un adeguato controllo della glicemia con le altre opzioni terapeutiche per il diabete e se, in accordo con il parere del medico, non è possibile somministrare pioglitazone. I soggetti che, invece, sono già in terapia con rosiglitazone, potranno continuare ad utilizzarlo se ne traggono beneficio e se viene verificato che sono adeguatamente informati dei rischi a cui potrebbero essere esposti; i medici, infatti, sono obbligati ad attestare ed a documentare l’eleggibilità dei loro pazienti e questi ultimi dovranno prendere in considerazione le comunicazioni finora emesse sulla sicurezza cardiovascolare di rosiglitazone. L’azione regolatoria della FDA si è basata sulla valutazione di tutti i dati disponibili sul rischio cardiovascolare ischemico di rosiglitazone; nell’ambito del meeting dell’Advisory Committee del luglio scorso, sono stati presentati nuovi segnali di rischio rilevati da studi osservazionali e di metanalisi. Anche se ognuna di queste fonti ha dei limiti, non esistono evidenze attendibili per non considerarre questi dubbi sulla sicurezza cardiovascolare del glitazone.

La votazione di 21 membri dell ‘Advisory Committee contro 3 (21 membri ritenevano significativo il rischio cardiovascolare contro 3 di parere contrario) ha rilevato che le evidenze disponibili su

pioglitazone, incluso i risultati di uno studio ben disegnato su pazienti al alto rischio, non hanno mostrato un segnale di rischio di ischemia cardiovascolare. Dall’altra parte, sia all’interno della FDA che nella comunità scientifica, le opinioni sulla posizione che l’Agenzia avrebbero dovuto prendere, relativamente ai nuovi dati di sicurezza su rosiglitazone, erano molto diverse.

I pareri degli esperti dell’ultimo Advisory Committee, infatti, erano tutt’altro che uniformi in merito a quanto raccomandato alla FDA sulle azioni regolatorie da attuare: 3 membri hanno votato per la permanenza di rosiglitazone sul mercato senza nessuna modifica del foglietto illustrativo, sia per limitare l’accesso del farmaco, mentre 12 ritenevano che rosiglitazone dovesse essere ritirato dal mercato. Per quanti osservano che, proprio a causa della non disponibilità di dati esaustivi, la FDA avrebbe solo dovuto fornire più informazioni e non imporre restrizioni aggiuntive, l’Agenzia ha ritenuto che la sola implementazione di nuove modifiche del foglietto illustrativo non avrebbe assicurato che l’uso di rosiglitazone sarebbe stato limitato ai pazienti appropriati. Altri, invece, potrebbero sottolineare che rosiglitazone avrebbe dovuto essere ritirato dal mercato, perché non esiste nessun sottogruppo predefinito di pazienti che, rispetto alla terapia con pioglitazone, potrebbero trarre dei vantaggi da questo farmaco. L’FDA, a questo proposito, ha evidenziato che rosiglitazone è efficace nel controllo della glicemia, un marker surrogato della riduzione del tasso di progressione delle complicanze microvascolari del diabete, incluse la retinopatia e la malattia renale. Tuttavia, contro questi benefici, vanno considerate le evidenze del rischio cardiovascolare di rosiglitazone; i pazienti nei quali non si raggiunge il controllo glicemico con altri farmaci o che non tollerano pioglitazone, se adeguatamente informati, potrebbero essere disposti ad accettare i dubbi sulla sicurezza cardiovascolare di rosiglitazone dei suoi benefici. [EMA, 2008].

Inoltre, l’FDA ha recentemente reso noto che è in corso la valutazione del possibile incremento del rischio di cancro alla vescica in seguito all’uso a lungo termine di pioglitazone, quindi ne consegue che alcuni pazienti con una storia di cancro alla vescica, di concerto con il proprio medico, possano decidere di non voler assumere pioglitazone.

Dato che esistono solo due farmaci appartenenti alla classe dei tiazolidinedioni ed in ragione delle incertezze suddette, sembra ragionevole mantenere una certa flessibilità che potrebbe giovare ai pazienti. L’Agenzia continuerà a revisionare i nuovi dati sulla sicurezza di rosiglitazone che via via

emergeranno; in quest’ottica ha richiesto un a rivalutazione indipendente dello Studio RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcomes in Oral Agent Combination Therapy for

Type 2 Diabetes, Home PD et al. Lancet 2009; 373: 2125-35). I risultati pubblicati del RECORD

avevano dimostrato la non inferiorità di rosiglitazone rispetto ad una sulfanilurea ed a metformina riguardo ad un end-point composito di vari eventi cardiovascolari e di mortalità, ma non avevano escluso un aumento del rischio di infarto miocardio. [Cohen, 2010]. Un’altra azione regolatoria della FDA, infine, è stata l’interruzione dello studio TIDE (Thiazolidinedione Intervention with Vitamin D Evaluation) un confronto testa a testa tra rosiglitazone e pioglitazone sulla sicurezza cardiovascolare.

Al fine d’impedire che in futuro si presentino nuovamente situazioni di simile incertezza su rischi molto rilevanti per la salute, nel 2008 la FDA ha pubblicato delle linee guida sulla valutazione del rischio cardiovascolare degli antidiabetici di nuova commercializzazione e queste linee guida prevedono l’attuazione di una metanalisi o di uno studio di non inferiorità in cui il nuovo farmaco venga confrontato con la terapia standard (questi studi dovrebbero essere a lungo termine, almeno due anni).

10. CONCLUSIONI

Nonostante l’ampia diffusione del diabete di tipo 2 necessiti di nuove terapie ipoglicemizzanti, sono state introdotte solo poche nuove molecole negli ultimi 20 anni. I glitazoni sono farmaci con meccanismo d’azione diverso e probabilmente complementare rispetto a quello di terapie già esistenti. I glitazoni, al contrario di metformina o sulfaniluree, riducono il contenuto di grassi nel fegato e aumentano la sensibilità all’insulina nel muscolo. Tali proprietà renderebbero i glitazoni utili nei pazienti insulino-resistenti con diabete di tipo 2, ma non ci sono dati disponibili che consentano l’identificazione di pazienti che rispondono meglio al trattamento con questi farmaci. Nonostante i glitazoni siano in grado di ridurre le concentrazioni di glucosio e di aumentare la sensibilità all’insulina, i loro effetti non legati alla glicemia, come quelli sul peso corporeo, sui livelli lipidici e sulla pressione sanguigna, hanno tradito l’attesa, suggerendo che questi farmaci non permettono di evitare terapie concomitanti contro dislipidemia e ipertensione.

Poichè la patologia cardiovascolare rappresenta una complicanza maggiore dei pazienti affetti da diabete di tipo 2, sono necessari dati relativi agli effetti dei glitazoni sulla malattia cardiovascolare. Fino a che non saranno disponibili questi dati, possiamo affermare che i glitazoni rappresentano terapie moderatamente efficaci e più costose di altre terapie ipoglicemizzanti, nonostante lo studio dei PPAR abbia aumentato le conoscenze sulla biologia del tessuto adiposo.

Nel tentativo di spiegare il diverso effetto dei farmaci rosiglitazone e pioglitazone, chimicamente peraltro molto simili, i ricercatori mettono in luce che pioglitazone ha un effetto protettivo nei confronti dell’ischemia cardiaca che, invece, sarebbe peggiorata da rosiglitazone. Come spiegazione farmacologica, essi indicano che rosiglitazone determina un aumento delle LDL e dei trigliceridi e quindi un potenziale effetto meno aterosclerotico. Il trattamento con rosiglitazone è stato sottoposto a decine di studi clinici, visti i numerosi potenziali effetti collaterali, tali da aver reso particolarmente pericoloso il suo utilizzo. Infatti oltre i comuni effetti collaterali, descritti anche per altri farmaci ipoglicemizzanti, comune rischio di ipoglicemia, alterazioni metaboliche e della nutrizione, alterazioni del quadro ematologico, disturbi gastro-intestinali ed alterazioni dell’equilibrio idro-elettrico, il trattamento con rosiglitazone espone il paziente ad un elevato rischio di patologie cardiache come insufficienza cardiaca ed ischemia.

Sembra proprio quest’ultima condizione, responsabile del ritiro dal mercato di tutti i farmaci a base di rosiglitazone in Europa, visto il basso rapporto benefici/rischi. La possibilità di un rischio cardiovascolare nei pazienti che assumono rosiglitazone ha portato l’EMA a chiedere il ritiro del farmaco, che non è più in commercio nel nostro paese. L’FDA invece, lo ha lasciato in commercio, ma con forti restrizioni.

Bibliografia

 Adams M, Montague CT, Prins JB, et al. Activators of peroxisome proliferator-activated

receptor gamma have depot-specific effects on human preadipocyte differentiation. J Clin Invest

1997;100:3149-53.

 Addy CL, Gavrila A, Tsiodras S, Brodovicz K, Karchmer AW, Mantzoros CS.

Hypoadiponectinemia is associated with insulin resistance, hypertriglyceridemia, and fat redistribution in human immunodeficiency virus-infected patients treated with highly active antiretroviral therapy. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:627-36.

 Akazawa S, Sun F, Ito M, Kawasaki E and Eguchi K. Efficacy of troglitazone on body fat

distribution in type 2 diabetes. Diabetes Care 2000;23:1067–1071.

 Alberti KG and Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its

complications. Part 1: Diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabet Med 1998;15:539–553.

 American Diabetes Association. Anonymous standards of medical care in diabetes – 2007. Diabetes Care 2007;30(Suppl 1)S4–S41.

 Amos AF, McCarty DJ and Zimmet P. The rising global burden of diabetes and its

complications: estimates and projections to the year 2010. Diabet Med 1997;14(Suppl 5)S1–S85.

 Arioglu E, Duncan-Morin J, Sebring N, et al. Efficacy and safety of troglitazone in the treatment

of lipodystrophy syndromes. Ann Intern Med 2000;133:263-74.

 Arita Y, Kihara S, Ouchi N, et al. Paradoxical decrease of an adipose-specific protein,

adiponectin, in obesity. Biochem Biophys Res Commun 1999;257:79-83.

 Aronoff S, Rosenblatt S, Braithwaite S, Egan JW, Mathisen AL and Schneider RL. Pioglitazone

hydrochloride monotherapy improves glycemic control in the treatment of patients with type 2 diabetes: a 6-month randomized placebo-controlled dose–response study. The Pioglitazone 001 Study Group. Diabetes Care 2000;23:1605–1611.

 Aronoff S, Rosenblatt S, Braithwaite S, Egan JW, Mathisen AL, Schneider RL. Pioglitazone

diabetes: a 6-month randomized placebo-controlled dose-response study. Diabetes Care

2000;23:1605-11.

 Asakawa M, Takano H, Nagai T, Uozumi H, Hasegawa H, Kubota N, Saito T, Masuda Y, Kadowaki T and Komuro I. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma plays a critical

role in inhibition of cardiac hypertrophy in vitro and in vivo. Circulation 2002;105:1240–1246.

 Asami-Miyagishi R, Iseki S, Usui M, Uchida K, Kubo H and Morita I. Expression and function

of PPARgamma in rat placental development. Biochem Biophys Res Commun 2004;315:497–

501.

 Azziz R, Ehrmann D, Legro RS, et al. Troglitazone improves ovulation and hirsutism in the

polycystic ovary syndrome: a multicenter, double blind, placebo-controlled trial. J Clin

Endocrinol Metab 2001;86:1626-32.

 Baba T, Shimada K, Neugebaue S, Yamada D, Hashimoto S and Watanabe T. The oral insulin

sensitizer, thiazolidinedione, increases plasma vascular endothelial growth factor in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2001;24:953–954.

 Bae MA and Song BJ. Critical role of c-Jun N-terminal protein kinase activation in troglitazone-

induced apoptosis of human HepG2 hepatoma cells. Mol Pharmacol 2003;63:401-408.

 Bae MA, Rhee H and Song BJ. Troglitazone but not rosiglitazone induces G1 cell cycle arrest

and apoptosis in human and rat hepatoma cell lines. Toxicol Lett 2003;139:67-75.

 Bajaj M, Suraamornkul S, Piper P, et al. Decreased plasma adiponectin concentrations are

closely related to hepatic fat content and hepatic insulin resistance in pioglitazone-treated type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:200-6.

 Bajaj M, Suraamornkul S, Pratipanawatr T, et al. Pioglitazone reduces hepatic fat content and

augments splanchnic glucose uptake in patients with type 2 diabetes. Diabetes 2003;52:1364-70.

 Barak Y, Nelson MC, Ong ES, Jones YZ, Ruiz-Lozano P, Chien KR, Koder A and Evans RM.

PPARgamma is required for placental, cardiac, and adipose tissue development. Mol Cell

 Barbier O, Torra IP, Duguay Y, et al. Pleiotropic actions of peroxisome proliferator-activated

receptors in lipid metabolism and atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22:717-

26.

 Baughman TM, Graham RA, Wells-Knecht K, Silver IS, Tyler LO, Wells-Knecht M and Zhao Z.

Metabolic activation of pioglitazone identified from rat and human liver microsomes and freshly isolated hepatocytes. Drug Metab Dispos 2005;33:733-738.

 Berger J, Moller DE. The mechanisms of action of PPARs. Annu Rev Med 2002;53:409-35.  Berger J, Tanen M, Elbrecht A, et al. Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma ligands

inhibit adipocyte 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 expression and activity. J Biol

Chem 2001;276:12629-35.

 Berger JP, Petro AE, Macnaul KL, et al. Distinct properties and advantages of a novel

peroxisome proliferator-activated protein [gamma] selective modulator. Mol Endocrinol

2003;17:662-76.

 Berger JP, Petro AE, Macnaul KL, Kelly LJ, Zhang BB, Richards K, Elbrecht A, Johnson BA, Zhou G, Doebber TW, Biswas C, Parikh M, Sharma N, Tanen MR, Thompson GM, Ventre J, Adams AD, Mosley R, Surwit RS and Moller DE. Distinct properties and advantages of a novel

peroxisome proliferator-activated protein [gamma] selective modulator. Mol Endocrinol

2003;17:662–676.

 Bissell DM, Gores GJ, Laskin DL and Hoofnagle JH. Drug-induced liver injury: mechanisms

and test systems. Hepatology 2001;33:1009-1013.

 Buchanan TA, Meehan WP, Jeng YY, Yang D, Chan TM, Nadler JL, Scott S, Rude RK and Hsueh WA. Blood pressure lowering by pioglitazone. Evidence for a direct vascular effect. J Clin Invest 1995;96:354–360.

 Buse JB, Gumbine B, Mathias NP, Nelson DM, Faja BW and Whitcomb RW. Troglitazone use

in insulin-treated type 2 diabetic patients. The troglitazone insulin study group. Diabetes Care

 Caballero AE, Saouaf R, Lim SC, et al. The effects of troglitazone, an insulin-sensitizing agent,

on the endothelial function in early and late type 2 diabetes: a placebo-controlled randomized clinical trial. Metabolism 2003;52:173-80.

 Carey DG, Cowin GJ, Galloway GJ, et al. Effect of rosiglitazone on insulin sensitivity and body

composition in type 2 diabetic patients. Obes Res 2002;10:1008-15. [Erratum, Obes Res

2002;10:following Table ofcontents.]

 Carr A, Cooper DA. Adverse effects of antiretroviral therapy. Lancet 2000;356:1423-30.

 Cavaghan MK, Ehrmann DA, Byrne MM, Polonsky KS. Treatment with the oral antidiabetic

agent troglitazone improves beta cell responses to glucose in subjects with impaired glucose tolerance. J Clin Invest 1997;100:530-7.

 Charbonnel B, d JA, Erdmann E, Massi-Benedetti M. The PROactive study: preliminary baseline

characteristics in 1843 patients. Diabetologia 2002;45:A107. abstract.

 Chawla A, Repa JJ, Evans RM, Mangelsdorf DJ. Nuclear receptors and lipid physiology:

opening the X-files. Science 2001;294:1866-70.

 Chelliah A and Burge MR. Insulin edema in the twenty-first century: review of the existing

literature. J Investig Med 2004;200152:104–108.

 Chen L, Yang B, McNulty JA, Clifton LG, Binz JC, Grimes AM, Strum JC, Harrington WW, Chen Z, Balon TW, Stimpson SA and Brown KK. GI262570, a peroxisome proliferator-

activated receptor {gamma} agonist, changes electrolytes and water reabsorption from the distal nephron in rats. J Pharmacol Exp Ther 2005;31:718–725.

 Chilcott P, Tappenden J, Jones ML and Wight JP. A systematic review of the clinical

effectiveness of pioglitazone in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Clin Ther

2001;23:1792–1823 (discussion 1791).

 Chinetti G, Fruchart JC, Staels B. Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs): nuclear

receptors at the crossroads between lipid metabolism and inflammation. Inflamm Res

2000;49:497-505.

 Clark JM, Brancati FL, Diehl AM. Nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2002;122:1649-57.

 Clark JM, Brancati FL, Diehl AM. The prevalence and etiology of elevated aminotransferase

levels in the United States. Am J Gastroenterol 2003;98:960-7.

 Cohen SM. Effects of PPARgamma and combined agonists on the urinary tract of rats and other

species. Toxicol Sci 2005;87:322–327.

 Combs TP, Wagner JA, Berger J, et al. Induction of adipocyte complement-related protein of 30

kilodaltons by PPARgamma agonists: a potential mechanism of insulin sensitization.

Endocrinology 2002;143:998-1007.

 Czoski-Murray C, Warren E, Chilcott J, Beverley C, Psyllaki MA, Cowan J. Clinical

effectiveness and cost-effectiveness of pioglitazone and rosiglitazone in the treatment of type 2 diabetes: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess 2004;8(13):1-91.

 De Palma M and Naldini L. Role of haematopoietic cells and endothelial progenitors in tumour

angiogenesis. Biochim Biophys Acta 2006;1766:159–166.

 DeFronzo RA, Bonadonna RC and Ferrannini E. Pathogenesis of NIDDM. A balanced overview. Diabetes Care 1992;15:318–368.

 DeFronzo RA, Goodman AM, Multicenter Metformin Study Group. Efficacy of metformin in

patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1995;333:541-9.

 Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with

lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:393-403.

 Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, Erdmann E, Massi-Benedetti M, Moules IK, Skene AM, Tan MH, Lefebvr PJ, Murray GD, Standl E, Wilcox RG, Wilhelmsen L, Betteridge J, Birkeland K, Golay A, Heine RJ, Koranyi L, Laakso M, Mokan M, Norkus A, Pirags V, Podar T, Scheen A, Scherbaum W, Schernthaner G, Schmitz O, Skrha J, Smith U and Taton J. Secondary

prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1279–1289.

 Dubois M, Pattou F, Kerr-Conte J, et al. Expression of peroxisome proliferator-activated

receptor gamma (PPARgamma) in normal human pancreatic islet cells. Diabetologia

2000;43:1165-9.

 Duez H, Chao YS, Hernandez M, et al. Reduction of atherosclerosis by the peroxisome

proliferator-activated receptor alpha agonist fenofibrate in mice. J Biol Chem 2002;277:48051-

7.

 Edelman SV. The role of the thiazolidinediones in the practical management of patients with type

2 diabetes and cardiovascular risk factors. Rev. Cardiovasc Med 2003;4(Suppl 6)S29–S37.

 Effect of fenofibrate on progression of coronary-artery disease in type 2 diabetes: the Diabetes

Atherosclerosis Intervention Study, a randomised study. Lancet 2001;357:905-10. [Erratum,

Lancet 2001;357:1890.]

 Egerod FL, Nielsen HS, Iversen L, Thorup I, Storgaard T and Oleksiewicz MB. Biomarkers for

early effects of carcinogenic dual-acting PPAR agonists in rat urinary bladder urothelium in vivo. Biomarkers 2005;10:295–309.

 Einhorn D, Rendell M, Rosenzweig J, Egan JW, Mathisen AL, Schneider RL. Pioglitazone

hydrochloride in combination with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled study. Clin Ther 2000;22:1395-409.

 Fagerberg B, Edwards S, Halmos T, Lopatynski J, Schuster H, Stender S, Stoa-Birketvedt G, Tonstad S, Halldorsdottir S and Gause-Nilsson I. Tesaglitazar, a novel dual peroxisome

proliferator-activated receptor alpha/gamma agonist, dose-dependently improves the metabolic abnormalities associated with insulin resistance in a non-diabetic population. Diabetologia

2005;48:1716–1725.

 Fonseca V, Rosenstock J, Patwardhan R, Salzman A. Effect of metformin and rosiglitazone

combination therapy in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized controlled trial.

 Fonseca VA, Valiquett TR, Huang SM, Ghazzi MN and Whitcomb RW. Troglitazone

monotherapy improves glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized, controlled study. The Troglitazone Study Group. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:3169–3176.

 Franks S, Gilling-Smith C, Watson H, Willis D. Insulin action in the normal and polycystic

ovary. Endocrinol Metab Clin North Am 1999;28:361-78.

 Gale EA. Lessons from the glitazones: a story of drug development. Lancet 2001;357:1870-5.  Gale EA. Lessons from the glitazones: a story of drug development. Lancet 2001;357:1870-1875.  Gao J, Ann Garulacan L, Storm SM, Hefta SA, Opiteck GJ, Lin JH, Moulin F and Dambach NDM. Identification of in vitro protein biomarkers of idiosyncratic liver toxicity. Toxicol In Vitro 2004;18:533-541.

 Gavrilova O, Haluzik M, Matsusue K, et al. Liver peroxisome proliferator-activated receptor

gamma contributes to hepatic steatosis, triglyceride clearance, and regulation of body fat mass. J

Biol Chem 2003;278:34268-76.

 Gensch C, Clever YP, Werner C, Hanhoun M, Bohm M and Laufs U. The PPARgamma agonist

pioglitazone increases neoangiogenesis and prevents apoptosis of endothelial progenitor cells. A

therosclerosis 2006

 Gerstein HC, Yusuf S, Bosch J, Pogue J, Sheridan P, Dinccag N, Hanefeld M, Hoogwerf B, Laakso M, Mohan V, Shaw J, Zinman B and Holman RR. Effect of rosiglitazone on the

frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial. Lancet 2006;368:1096-1105.

 Ghazeeri G, Kutteh WH, Bryer-Ash M, Haas D, Ke RW. Effect of rosiglitazone on spontaneous

and clomiphene citrate-induced ovulation in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril

2003;79:562-6.

 Ghazzi MN, Perez JE, Antonucci TK, Driscoll JK, Huang SM, Faja BW and Whitcomb RW.

Cardiac and glycemic benefits of troglitazone treatment in NIDDM. The Troglitazone Study Group. Diabetes 1997;46:433–439.

 Gitlin N, Julie NL, Spurr CL, Lim KN and Juarbe HM. Two cases of severe clinical and

histologic hepatotoxicity associated with Troglitazone. Ann Intern Med 1998;129:36–38.

 Gomez-Perez FJ, Fanghanel-Salmon G, Antonio Barbosa J, et al. Efficacy and safety of

rosiglitazone plus metformin in Mexicans with type 2 diabetes. Diabetes Metab Res Rev

2002;18:127-34.

 Graham DJ, Green L, Senior JR and Nouriah P. Troglitazone–induced liver failure: a case study. Am J Med 2003;114:299-306.

 Guan HP, Li Y, Jensen MV, Newgard CB, Steppan CM, Lazar MA. A futile metabolic cycle

activated in adipocytes by antidiabetic agents. Nat Med 2002;8:1122-8.

 Guan Y, Hao C, Cha Dr, Rao R, Lu W, Kohan DE, Magnuson MA, Redha R, Zhang Y and Breyer MD. Thiazolidinediones expand body fluid volume through PPARgamma stimulation of

ENaC-mediated renal salt absorption. Nat Med 2005;11:861–866.

 Haffner SM, Greenberg AS, Weston WM, Chen H, Williams K, Freed MI. Effect of rosiglitazone

treatment on nontraditional markers of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus. Circulation 2002;106:679-84.

 Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Laakso M. Mortality from coronary heart disease

in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998;339:229-34.

 Haque WA, Shimomura I, Matsuzawa Y, Garg A. Serum adiponectin and leptin levels in patients

with lipodystrophies. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:2395.

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