9. TOSSICITA’ CARDIOVASCOLARE DI ROSIGLITAZONE: AZIONI REGOLATORIE
9.2 Food and Drug Administration
Nel numero del 14 Ottobre 2010 del NEJM, J. Woodcock (Direcotor of the Centre for Drug
Evaluation and Research, FDA), J:M: Sharfestein (Principal Deputy Commissioner, FDA) e M:
Hamburg (Commissioner, FDA), hanno discusso in un Perspective le recenti iniziative intraprese dall’Agenzia su rosiglitazone. Nella fattispecie, l’accesso a rosiglitazone è stato limitato ed è stato richiesto alla ditta produttrice del farmaco di presentare “un programma di valutazione e di riduzione del rischio” (Risk Evaluationand Mitigation Strategy, REMS). Quando il REMS (strumento regolatorio a disposizione della FDA grazie al Food and Drug Administration
Amendements Act del 2007) sarà implementato, rosiglitazone potrà essere prescritto solo a quei
pazienti che non sono in grado di raggiungere un adeguato controllo della glicemia con le altre opzioni terapeutiche per il diabete e se, in accordo con il parere del medico, non è possibile somministrare pioglitazone. I soggetti che, invece, sono già in terapia con rosiglitazone, potranno continuare ad utilizzarlo se ne traggono beneficio e se viene verificato che sono adeguatamente informati dei rischi a cui potrebbero essere esposti; i medici, infatti, sono obbligati ad attestare ed a documentare l’eleggibilità dei loro pazienti e questi ultimi dovranno prendere in considerazione le comunicazioni finora emesse sulla sicurezza cardiovascolare di rosiglitazone. L’azione regolatoria della FDA si è basata sulla valutazione di tutti i dati disponibili sul rischio cardiovascolare ischemico di rosiglitazone; nell’ambito del meeting dell’Advisory Committee del luglio scorso, sono stati presentati nuovi segnali di rischio rilevati da studi osservazionali e di metanalisi. Anche se ognuna di queste fonti ha dei limiti, non esistono evidenze attendibili per non considerarre questi dubbi sulla sicurezza cardiovascolare del glitazone.
La votazione di 21 membri dell ‘Advisory Committee contro 3 (21 membri ritenevano significativo il rischio cardiovascolare contro 3 di parere contrario) ha rilevato che le evidenze disponibili su
pioglitazone, incluso i risultati di uno studio ben disegnato su pazienti al alto rischio, non hanno mostrato un segnale di rischio di ischemia cardiovascolare. Dall’altra parte, sia all’interno della FDA che nella comunità scientifica, le opinioni sulla posizione che l’Agenzia avrebbero dovuto prendere, relativamente ai nuovi dati di sicurezza su rosiglitazone, erano molto diverse.
I pareri degli esperti dell’ultimo Advisory Committee, infatti, erano tutt’altro che uniformi in merito a quanto raccomandato alla FDA sulle azioni regolatorie da attuare: 3 membri hanno votato per la permanenza di rosiglitazone sul mercato senza nessuna modifica del foglietto illustrativo, sia per limitare l’accesso del farmaco, mentre 12 ritenevano che rosiglitazone dovesse essere ritirato dal mercato. Per quanti osservano che, proprio a causa della non disponibilità di dati esaustivi, la FDA avrebbe solo dovuto fornire più informazioni e non imporre restrizioni aggiuntive, l’Agenzia ha ritenuto che la sola implementazione di nuove modifiche del foglietto illustrativo non avrebbe assicurato che l’uso di rosiglitazone sarebbe stato limitato ai pazienti appropriati. Altri, invece, potrebbero sottolineare che rosiglitazone avrebbe dovuto essere ritirato dal mercato, perché non esiste nessun sottogruppo predefinito di pazienti che, rispetto alla terapia con pioglitazone, potrebbero trarre dei vantaggi da questo farmaco. L’FDA, a questo proposito, ha evidenziato che rosiglitazone è efficace nel controllo della glicemia, un marker surrogato della riduzione del tasso di progressione delle complicanze microvascolari del diabete, incluse la retinopatia e la malattia renale. Tuttavia, contro questi benefici, vanno considerate le evidenze del rischio cardiovascolare di rosiglitazone; i pazienti nei quali non si raggiunge il controllo glicemico con altri farmaci o che non tollerano pioglitazone, se adeguatamente informati, potrebbero essere disposti ad accettare i dubbi sulla sicurezza cardiovascolare di rosiglitazone dei suoi benefici. [EMA, 2008].
Inoltre, l’FDA ha recentemente reso noto che è in corso la valutazione del possibile incremento del rischio di cancro alla vescica in seguito all’uso a lungo termine di pioglitazone, quindi ne consegue che alcuni pazienti con una storia di cancro alla vescica, di concerto con il proprio medico, possano decidere di non voler assumere pioglitazone.
Dato che esistono solo due farmaci appartenenti alla classe dei tiazolidinedioni ed in ragione delle incertezze suddette, sembra ragionevole mantenere una certa flessibilità che potrebbe giovare ai pazienti. L’Agenzia continuerà a revisionare i nuovi dati sulla sicurezza di rosiglitazone che via via
emergeranno; in quest’ottica ha richiesto un a rivalutazione indipendente dello Studio RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcomes in Oral Agent Combination Therapy for
Type 2 Diabetes, Home PD et al. Lancet 2009; 373: 2125-35). I risultati pubblicati del RECORD
avevano dimostrato la non inferiorità di rosiglitazone rispetto ad una sulfanilurea ed a metformina riguardo ad un end-point composito di vari eventi cardiovascolari e di mortalità, ma non avevano escluso un aumento del rischio di infarto miocardio. [Cohen, 2010]. Un’altra azione regolatoria della FDA, infine, è stata l’interruzione dello studio TIDE (Thiazolidinedione Intervention with Vitamin D Evaluation) un confronto testa a testa tra rosiglitazone e pioglitazone sulla sicurezza cardiovascolare.
Al fine d’impedire che in futuro si presentino nuovamente situazioni di simile incertezza su rischi molto rilevanti per la salute, nel 2008 la FDA ha pubblicato delle linee guida sulla valutazione del rischio cardiovascolare degli antidiabetici di nuova commercializzazione e queste linee guida prevedono l’attuazione di una metanalisi o di uno studio di non inferiorità in cui il nuovo farmaco venga confrontato con la terapia standard (questi studi dovrebbero essere a lungo termine, almeno due anni).
10. CONCLUSIONI
Nonostante l’ampia diffusione del diabete di tipo 2 necessiti di nuove terapie ipoglicemizzanti, sono state introdotte solo poche nuove molecole negli ultimi 20 anni. I glitazoni sono farmaci con meccanismo d’azione diverso e probabilmente complementare rispetto a quello di terapie già esistenti. I glitazoni, al contrario di metformina o sulfaniluree, riducono il contenuto di grassi nel fegato e aumentano la sensibilità all’insulina nel muscolo. Tali proprietà renderebbero i glitazoni utili nei pazienti insulino-resistenti con diabete di tipo 2, ma non ci sono dati disponibili che consentano l’identificazione di pazienti che rispondono meglio al trattamento con questi farmaci. Nonostante i glitazoni siano in grado di ridurre le concentrazioni di glucosio e di aumentare la sensibilità all’insulina, i loro effetti non legati alla glicemia, come quelli sul peso corporeo, sui livelli lipidici e sulla pressione sanguigna, hanno tradito l’attesa, suggerendo che questi farmaci non permettono di evitare terapie concomitanti contro dislipidemia e ipertensione.
Poichè la patologia cardiovascolare rappresenta una complicanza maggiore dei pazienti affetti da diabete di tipo 2, sono necessari dati relativi agli effetti dei glitazoni sulla malattia cardiovascolare. Fino a che non saranno disponibili questi dati, possiamo affermare che i glitazoni rappresentano terapie moderatamente efficaci e più costose di altre terapie ipoglicemizzanti, nonostante lo studio dei PPAR abbia aumentato le conoscenze sulla biologia del tessuto adiposo.
Nel tentativo di spiegare il diverso effetto dei farmaci rosiglitazone e pioglitazone, chimicamente peraltro molto simili, i ricercatori mettono in luce che pioglitazone ha un effetto protettivo nei confronti dell’ischemia cardiaca che, invece, sarebbe peggiorata da rosiglitazone. Come spiegazione farmacologica, essi indicano che rosiglitazone determina un aumento delle LDL e dei trigliceridi e quindi un potenziale effetto meno aterosclerotico. Il trattamento con rosiglitazone è stato sottoposto a decine di studi clinici, visti i numerosi potenziali effetti collaterali, tali da aver reso particolarmente pericoloso il suo utilizzo. Infatti oltre i comuni effetti collaterali, descritti anche per altri farmaci ipoglicemizzanti, comune rischio di ipoglicemia, alterazioni metaboliche e della nutrizione, alterazioni del quadro ematologico, disturbi gastro-intestinali ed alterazioni dell’equilibrio idro-elettrico, il trattamento con rosiglitazone espone il paziente ad un elevato rischio di patologie cardiache come insufficienza cardiaca ed ischemia.
Sembra proprio quest’ultima condizione, responsabile del ritiro dal mercato di tutti i farmaci a base di rosiglitazone in Europa, visto il basso rapporto benefici/rischi. La possibilità di un rischio cardiovascolare nei pazienti che assumono rosiglitazone ha portato l’EMA a chiedere il ritiro del farmaco, che non è più in commercio nel nostro paese. L’FDA invece, lo ha lasciato in commercio, ma con forti restrizioni.
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