Ritenzione di fluidi, edema e rischio di insufficienza cardiaca

Il trattamento con i glitazoni si associa ad aumento moderato ma significativo del peso corporeo dovuto all’incremento del tessuto adiposo e alla ritenzione idrica. La ritenzione idrica è associata ad emodiluizione ed edema periferico, aumentando il rischio di insufficienza cardiaca. I glitazoni sono quindi controindicati in pazienti a rischio di insufficienza cardiaca [Nesto, 2004].

7.2.1 Ritenzione idrica

Nella pratica clinica, sia i glitazoni che gli agonisti di PPAR- riducono ematocrito, globuli rossi ed emoglobina [Werner, 2001; Hollenberg, 2003; Fagerberg, 2005; Henry, 1997]. A dosi

terapeutiche, questi effetti sono associati generalmente ad emodiluizione che si presenta con ritenzione idrica. Nonostante studi recenti si siano interessati principalmente del ruolo di PPAR

nella modulazione del trasporto di Na nell’urotelio, è probabile che la ritenzione idrica riconosca

meccanismi multifattoriali. Recentemente, in modelli di roditori, due gruppi indipendenti hanno suggerito che l’incremento dell’attività o dell’espressione dei canali al sodio epiteliali (ENaC) nel dotto collettore renale rappresenta la causa principale responsabile del riassorbimento di sodio e liquidi. Nel topo con soppressione genica di PPAR a livello del dotto collettore, l’aumento del peso corporeo e l’espansione del volume del plasma non è maggiore rispetto al topo normale, dimostrando il ruolo diretto di PPAR nel rene [Zhang, 2005; Guan, 2005]. Secondo questi autori, la ritenzione idrica potrebbe essere associata in parte all’espressione dei ENaC indotta dai glitazoni [Guan, 2005], tuttavia Chen et al. hanno dimostrato che l’agonista specifico PPAR (farglitazar) aumentava il riassorbimento di sodio nel nefrone distale del ratto [Chen, 2005], ma non provocava nessuna alterazione nell’espressione delle subunità di trasporto di EnaC [Chen, 2005] o alterazioni della filtrazione renale [Yang, 2003]. Pertanto Chen et al. hanno ipotizzato che farglitazar aumentava l’assorbimento di sodio nel neurone distale, probabilmente attraverso stimolazione del sistema NaKATPasi. Inoltre, gli stessi autori sostengono che l’inibitore diretto di ENaC, amiloride, non è in grado di prevenire l’espansione del volume del plasma suggerendo che potrebbero essere coinvolti altri meccanismi ENaC-indipendenti.

Gli studi su animali che hanno stabilito un effetto dei PPAR sul trasporto di sodio come meccanismo alla base della ritenzione idrica associata all’uso dei glitazoni, sono stati confermati da osservazioni cliniche. Nell’uomo, i glitazoni potrebbero agire anche a livello dei tubuli prossimali del rene aumentando il riassorbimento di sodio [Zanchi, 2004]. Alcuni studiosi hanno dimostrato che i modulatori dei PPAR potrebbero aumentare la translocazione della subunità ENaC del trasportatore del sodio verso la superficie cellulare, indirettamente attraverso induzione trascrizionale della SGK1, in colture cellulari umane [Hong, 2003]. La modulazione dell’attività del trasporto di Na nell’urotelio potrebbe essere coinvolta nel meccanismo di ritenzione di liquidi e

di sodio indotta da glitazoni attraverso un meccanismo PPAR-dipendente sia nell’uomo che negli animali. Tuttavia potrebbero essere coinvolti altri meccanismi, anche PPAR-indipendenti.

7.2.2 Edema

Dati clinici dimostrano che i glitazoni provocano edema nel 10-15% dei pazienti [Fonseca, 1998; Lebovitz, 2001; Aranoff, 2000], una percentuale che aumenta nel trattamento di associazione con insulina [Rosenstock, 2002; Buse, 1998], determinando talvolta la sospensione della terapia [49, 50]. I glitazoni non aumentano la pressione arteriosa, ma l’espansione del volume del plasma provocata dal riassorbimento dei liquidi a livello del rene può fornire un innalzamento della pressione del lume dei microvasi aumentando il gradiente pressorio attraverso la parete dei microvasi e un innalzamento netto del flusso attraverso il compartimento interstiziale. Inoltre, i glitazoni, attraverso il blocco dei canali al calcio di tipo L [Zhang, 1994; Bauchanan, 1995], causano probabilmente edema periferico per una riduzione della resistenza arteriolare che provoca aumento della pressione idrostatica nella circolazione precapillare. L’innalzamento del gradiente di pressione idrostatica attraverso la parete vascolare potrebbe costituire la causa principale dello stravaso dei fluidi verso il compartimento interstiziale, con sviluppo di edema periferico. E’ probabile che i glitazoni alterino la permeabilità intrinseca dei fluidi attraverso la barriera endoteliale. Diversi possibili meccanismi potrebbero essere coinvolti in questo effetto, ma non sono stati pubblicati studi su misurazioni dirette dei flussi dei fluidi attraverso l’endotelio. I glitazoni hanno dimostrato di indurre, probabilmente attraverso attivazione dei PPAR [Marx, 2004], l’espressione del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF) [Yamakawa, 2000; Baba, 2001; Inoue, 2001], che ha dimostrato di agire come un fattore di permeabilità vascolare. E’ stato dimostrato inoltre che l’insulina contribuisce al rischio di edema periferico [Chelliah, 2004]. Il miglioramento di sensibilità all’insulina indotto dal trattamento con glitazoni può causare edema, con un meccanismo che favorisce la vasodilatazione mediata dall’insulina [Walker, 1998] e/o la permeabilità endoteliale determinata dall’insulina [Idris, 2003]. Tuttavia, Rennings et al. recentemente hanno affermato che la ritenzione idrica associata ai glitazoni non è provocata da

modificazioni delle funzioni vascolari in risposta all’insulina, ma suggerirono alcune relazioni tra gli effetti di questi farmaci sull’assorbimento di glucosio e la quantità del liquido interstiziale [Rennings, 2006]. Infine, numerosi studi hanno dimostrato uno stretto legame tra l’ attivazione dei PPAR, il sistema renina-angiotensina, e la liberazione di endotelina-1 e di ossido nitrico nei vasi, che potrebbero essere causati dalla vasodilatazione favorita dai glitazoni con possibile aumento della permeabilità vascolare [Hinder, 1997].

Pertanto, nonostante l’incremento pressorio del lume dei microvasi sia associato allo sviluppo di edema periferico, sono stati proposti altri meccanismi che suggeriscono azioni dirette dei glitazoni sull’endotelio e sul conseguente aumento della permeabilità vascolare.

7.2.3 Rischio di insufficienza cardiaca congestizia

Lo studio PROactive, che ha arruolato più di 5000 pazienti affetti da diabete di tipo 2, ha cercato di valutare l’influenza dei glitazoni sul rischio cardiovascolare e sulla mortalità. Nonostante questo studio non abbia verificato l’end point primario, né una combinazione di end points correlati alla patologia (mortalità, infarto miocardio non fatale, stroke e sindrome coronarica acuta) e terapeutici (rivascolarizzazione coronarica e della gamba e amputazione della gamba), lo studio PROactive ha verificato il suo obiettivo secondario, dimostrando che rosiglitazone riduceva il rischio di infarto, stroke e morte del 16% dei pazienti ad alto rischio con diabete di tipo 2 [Dormandy, 2005].

Lo studio DREAM ha dimostrato successivamente che rosiglitazone previene lo sviluppo del diabete di tipo 2 in pazienti non diabetici in condizioni di insulino-resistenza e sindrome metabolica [Lancet, 2006].

Tuttavia, in entrambi gli studi, l’incidenza di diagnosi di insufficienza cardiaca recente è risultata maggiore nel gruppo trattato con glitazone rispetto a quello trattato con placebo e questo è dovuto al fatto che i glitazoni favoriscono l’edema periferico che può aggravarsi fino all’insufficienza cardiaca congestizia dovuta ad aumento del carico cardiaco conseguente all’espansione del volume plasmatico [Patel, 2005]. Per questo motivo, nonostante l’edema associato ai glitazoni si presenti principalmente a livello periferico senza danneggiare direttamente la funzionalità del ventricolo sinistro, soggetti con insufficienza cardiaca di 3° o 4° grado (valutata secondo i criteri di New York

Heart Association - NYHA) sono stati esclusi dagli studi clinici sulla sicurezza ed efficacia di rosiglitazone e pioglitazone [Nesto, 2004].

Sebbene alcune evidenze suggeriscano che soggetti sensibili possono sviluppare segni e sintomi di insufficienza cardiaca congestizia durante trattamento con glitazoni, questi farmaci non sembrano esercitare tossicità diretta sul cuore. Al contrario, studi clinici in soggetti con diabete di tipo 2 dimostrano che i glitazoni non inducono effetti avversi sull’attività cardiaca e che la terapia a lungo termine con questi farmaci è associata a miglioramento della funzionalità cardiaca [Guazzi, 1997; Sutton, 2002]. Analogamente, in uno studio eseguito in pazienti diabetici con malattia cardiaca, Tang et al. non hanno osservato alcuna associazione tra ritenzione idrica e il livello basale del danno cardiaco [Tang, 2003]. Inoltre, il tasso di incidenza di insufficienza cardiaca e di ricovero sono risultati minori in pazienti esposti a glitazoni rispetto a pazienti trattati con insulina, in soggetti non affetti da insufficienza cardiaca basale [Rajagopalan, 2004].

Nonostante non siano disponibili dati relativi alla tossicità cardiaca diretta indotta da glitazoni, modelli animali suggeriscono che l’azione diretta degli agonisti dei PPAR sul cuore è in grado di produrre effetti terapeutici. In effetti, gli agonisti dei PPAR migliorano la contrattilità e l’attività sistolica [Guazzi, 1997; Shimoyama, 1999; Shimabukuro, 1996], aumentano l’attività diastolica [Shimoyama, 1999; Shimabukuro, 1996; Yao, 2001] e riducono l’ipertrofia cardiaca indipendente da condizioni di carico [Asakawa, 2002;Yamamoto, 2001; Tsuji, 2001;]. Altri studi su animali dimostrano che i glitazoni producono effetti terapeutici positivi nel rimodellamento del ventricolo sinistro e miglioramento della sua funzionalità in seguito a lesione ischemica [Yue, 2001; Shiomi, 2002].

In una meta-analisi condotta da Nissen e Wolski è stato rilevato il rischio di eventi avversi cardiovascolari associati all’uso di glitazoni. Gli autori hanno osservato che l’uso di rosiglitazone è associato ad un aumento significativo del rischio di infarto del miocardio e di decessi causati da eventi avversi cardiovascolari. I risultati ottenuti dalla meta-analisi non sono stati esaustivi a causa della mancanza di disponibilità di dati sui singoli pazienti, e degli studi che non sono stati condotti con l’intento di valutare gli eventi cardiovascolari. Nissen e Wolski affermano che i rischi cardiovascolari associati all’uso di rosiglitazone nel trattamento del diabete dovrebbero essere

valutati maggiormente sia dai medici che dai loro pazienti. L’FDA ha deciso di inserire un avvertimento nel foglietto illustrativo del farmaco sul possibile rischio di eventi avversi cardiovascolari nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia. Sono state condotte altre analisi sui glitazoni nel NEJM, e due review su JAMA, una che riguardava il rischio di eventi cardiovascolari associati a pioglitazone, l’unico altro glitazone disponibile (Actos®, Takeda), e l’altra sul rischio cardiovascolare di rosiglitazone a lungo termine. Entrambi i farmaci presentavano un aumento del rischio di insufficienza cardiaca ma non di mortalità. Lago e coll. hanno osservato che i pazienti che assumono glitazoni sembrano sviluppare un maggior rischio di insufficienza cardiaca congestizia, ma non maggior rischio di mortalità per cause cardiovascolari. Gli studi di meta-analisi condotti sui glitazoni comprendono marker surrogati; questi studi non sono stati condotti per valutare gli obiettivi cardiovascolari ma per migliorare il controllo glicemico. L’attuale importanza clinica sul controllo del glucosio è associata a complicanze microvascolari e macrovascolari, alla qualità della vita e alla sopravvivenza della maggior parte dei pazienti. In futuro dovranno essere condotti studi clinici basati sui risultati ottenuti dagli studi finora esaminati sui glitazoni. Le aziende produttrici dovranno effettuare studi postmarketing per valutare i limiti di sicurezza a lungo termine dei loro farmaci e le agenzie regolatorie dovranno ispezionare le ‘case produttrici’ affinché queste misure vengano adottate correttamente e istituire delle linee guida per la prescrizione di questi farmaci. Le agenzie regolatorie come FDA in USA dovrebbero impedire ciò che potenzialmente potrebbe risultare dannoso per la popolazione. I glitazoni potrebbero diventare semplicemente l’ultimo di una serie di disastri farmacologici evitabili, se non verranno affrontati i problemi di comprensione, analisi e comunicazione dei dati sulla sicurezza del farmaco.