In particolare, le CFC sono strettamente collegate alle GEFS+ e alla sindrome di Dravet. Tali sindromi epilettiche hanno come elemento comune la presenza di CF e alcune varianti gene- tiche, condivise anche con le CFC.
Come `e noto, le CFC hanno una forte componente genetica di base, confermata da studi di concordanza su gemelli. In questo tipo di studi viene indagato il contributo di fattori genetici, confrontando la concordanza in gemelli identici (monozigotici) e non identici (dizigotici). In letteratura `e riportata una concordanza approssimativamente 3 volte pi`u alta nei gemelli mo- nozigotici rispetto ai dizigotici.
Tuttavia, non sono stati individuati tutti i geni responsabili di tale predisposizione, complice la grande variabilit`a fenotipica dei pazienti con CF. Infatti, le CFC hanno caratteristiche di malattia molto diverse l’una dall’altra, possono essere brevi, prolungate, focali, generalizzate ecc. Inoltre, possono presentarsi come casi isolati o ricorrere all’interno della famiglia. Questa sostanziale differenza `e spiegata ipotizzando la presenza di due distinti modelli di ereditariet`a. Nel primo caso, il modello pi`u rappresentativo `e quello di una base genetica poligenica, nel se- condo caso, la ricorrenza all’interno della famiglia sarebbe da attribuire a un gene o un gruppo ristretto di geni trasmessi alla progenie con ereditariet`a autosomica dominante a penetranza variabile.
Il gene principale, identificato in famiglie ad alta prevalenza di CFC `e SCN1A. Il gene SCN1A (sodium voltage-gated channel alpha subunit 1) codifica per una componente del canale del so- dio NaV1.1. Questo canale, presente a livello del SNC, ha un ruolo fondamentale nel rilascio di neurotrasmettitori nel vallo sinaptico. La sua alterazione `e alla base di un gran numero di patologie epilettiche alle quali ci si riferisce come ”disturbi convulsivi SCN1A correlati”. I disturbi convulsivi SCN1A correlati includono uno spettro di patologie che varia da con- vulsioni febbrili, sia semplici che complesse, a CF+, GEFS+ e sindrome di Dravet. In partico- lare, nella sindrome di Dravet si riscontrano prevalentemente mutazioni missenso/troncanti, mentre nelle GEFS+/CFC prevalentemente mutazioni frameshift. Altre patologie, legate meno frequentemente a questo gene sono l’epilessia mioclonica, la sindrome di Lennox-Gastaut, gli spasmi infantili e l’epilessia con crisi focali. Il fenotipo clinico pu`o variare anche all’interno
della stessa famiglia, come si pu`o osservare nell’immagine seguente.
Le manifestazioni cliniche iniziali di tali patologie sono simili tra loro e sono rappresenta- te spesso da CFC. La CFC pu`o costituire la prima e unica manifestazione della mutazione di SCN1A, anche se alcuni pazienti possono progredire verso una GEFS+ o una sindrome di Dra- vet.
Le GEFS+ (“genetic epilepsy with febrile seizures plus” ), sono un gruppo di patolgie caratteriz- zate da crisi afebbrili associate a CF+. Le CF+ sono convulsioni a esordio precoce, prima dei 12 mesi, ricorrenti, che persistono oltre i 6 anni d’et`a. Questa patologia `e correlata alla mutazione di SCN1A e altri geni, come SCN1B e GABRG2; il modello di ereditariet`a `e autosomico domi- nante a penetranza incompleta. A confondere ulteriormente la situazione, occorre ricordare che la presentazione fenotipica all’interno della famiglia pu`o includere casi di CFC isolata o raramente sindrome di Dravet. Le GEFS+ esordiscono clinicamente con CF a esordio precoce, con caratteristiche cliniche variabili. Queste CF tendono a ricorrere spesso negli anni succes- sivi e a permanere oltre i 6 anni, se non addirittura fino all’et`a adulta in rari casi. Circa met`a dei pazienti sviluppano crisi generalizzate, di tipo tonico-clonico nell’infanzia, per poi andare incontro a remissione nell’adolescenza. L’altra met`a presenta altri tipi di crisi, generalizzate o focali. Il sospetto diagnostico, nella prima fase di malattia, `e supportato da una storia familiare
positiva e dalla presenza di CF estremamente ricorrenti. La prognosi `e decisamente migliore rispetto ai soggetti con sindrome di Dravet. Infatti, la maggior parte dei pazienti risponde bene alla terapia anticonvulsivante e smette di presentare crisi durante l’adolescenza.
La sindrome di Dravet `e una rara forma di epilessia dell’et`a evolutiva che esordisce tipicamen- te nel primo anno di vita con CF semplici o complesse. Queste CF sono solitamente di lunga durata, tra 15 e 30 minuti e anche di pi`u; inoltre, coinvolgono spesso un solo emilato del corpo. Tuttavia, a questo stadio `e impossibile distinguere tra i pazienti che non progrediranno e quelli che svilupperanno la malattia. Durante il secondo anno di vita le convulsioni diventano pi`u frequenti, persistenti e chiaramente focali; in pi`u iniziano a manifestarsi indipendentemente dalla presenza di febbre e risultano poco responsive agli anticonvulsivanti. Solitamente, a que- sto stadio di malattia viene effettuata la diagnosi e viene confermata tramite la ricerca della mutazione di SCN1A, SCN1B e pochi altri geni coinvolti. La prognosi dei pazienti con sin- drome di Dravet `e negativa, si assiste a un declino cognitivo che porta a defict anche severi e non reversibili. Inoltre, col progredire della malattia compaiono disturbi della deambulazione e atassia.
In conclusione, `e importante conoscere l’esistenza di queste patologie, al fine di riconoscere sintomi d’allarme che possono comparire in pazienti affetti da CFC. Inoltre, `e interessante os- servare come un singolo gene sia responsabile di un cos`ı variegato spettro di patologie. Da questo punto di vista, i metodi di sequenziamento NGS aiutano sempre di pi`u a differenziare tali condizioni e a identificare i fattori genetici alla base delle singole patologie, comprese le CF.
Capitolo 3
Studio su 38 pazienti affetti da CFC,
valutati presso il servizio di
Neuropediatria della AOUP
3.1
Scopo dello studio
Il presente lavoro costituisce uno studio retrospettivo effettuato su pazienti in et`a evolutiva affetti da CFC. Nello studio sono state esaminate le caratteristiche cliniche e demografiche di 38 pazienti con diagnosi di CFC.
Sono stati studiati i pi`u comuni fattori di rischio, le caratteristiche cliniche della crisi e gli accertamenti eseguiti nei vari casi. La maggior parte dei pazienti `e stata monitorata per un periodo sufficiente a individuare la presenza di episodi ricorrenti di crisi febbrili o la comparsa di crisi afebbrili. I risultati ottenuti sono stati poi confrontati con i dati presenti in letteratura. Lo scopo di tale indagine `e quello di esaminare le caratteristiche cliniche e demografiche dei pazienti, mettendole in relazione con il fenotipo di malattia. La finalit`a della ricerca `e, prima di tutto, riuscire a individuare i pazienti a rischio di ricorrenza o epilessia in modo da poter fare previsioni sull’evoluzione e la prognosi della malattia. La discriminazione precoce tra pazienti a basso rischio di evolutivit`a e pazienti ad alto rischio permette una maggiore tempestivit`a nella diagnosi di possibili complicanze, nonch`e una comunicazione migliore con la famiglia.