3.2 Metodo di studio
3.2.2 Materiali e metodi
Valutazione clinico-anamnestica
La valutazione clinica `e stata eseguita seguendo un protocollo messo a punto all’interno della AOUP.
Tale protocollo, basato sulle linee guida LICE, permette di fare diagnosi di CF, discriminare tra una CFS e una CFC e, infine, stimare il rischio clinico di recidiva. A questo proposito viene ef- fettuata non solo un’anamnesi patologica prossima, ma anche un’anamnesi patologica remota e un’anamnesi familiare, volta a identificare l’eventuale familiarit`a per CF o epilessia.
Per porre diagnosi di CFC, i criteri impiegati sono: • crisi focali
• segni di focalit`a nel postcritico (paralisi di Todd) • durata superiore a 10 minuti
• pi`u crisi nelle 24 ore
Per stimare il rischio di recidiva i fattori di rischio valutati sono: • et`a precoce (inferiore a 15 mesi)
• familiarit`a per epilessia in parenti di 1° grado • familiarit`a per CF in parenti di 1° grado • frequenza all’asilo nido o scuola materna In presenza di:
• 3-5 fattori di rischio il rischio stimato `e del 80-100% • 2 fattori di rischio, rischio del 50%
• 1 fattore di rischio, rischio del 25% • 0 fattori di rischio, rischio del 12%
Indagini strumentali
Successivamente alla valutazione anamnestica e clinica, sono stati analizzati gli approfondi- menti diagnostici eseguiti. Al momento della crisi tutti i pazienti sono stati ospedalizzati, al fine di escludere patologie neurologiche acute, in particolare meningoencefaliti, potenzial- mente responsabili della crisi convulsiva. In alcuni casi si `e reso necessario eseguire esami ematochimici per risalire alla causa dell’episodio infettivo e mettere in atto una terapia ade- guata.
La maggior parte dei pazienti ha effettuato un EEG entro 7 giorni dall’episodio critico. Il trac- ciato `e stato registrato durante la veglia e durante il sonno, previa deprivazione di sonno del paziente. Sono state considerate anomale, scariche epilettiformi localizzate, mentre non sono state riportate alterazioni generalizzate o del ritmo di base. Tale scelta `e motivata dal fatto che alterazioni generalizzate nel periodo inter-critico sono molto comuni e risultano di conse- guenza aspecifiche.
Parte dei pazienti hanno anche fatto una RM, con e senza mezzo di contrasto, al fine di rilevare l’eventuale presenza di anomalie strutturali responsabili della crisi. In assenza di linee guida sull’uso di metodiche di imaging nelle CFC, la RM `e stata eseguita in pazienti con caratteristi- che cliniche suggestive di una potenziale alterazione anatomica. Nello specifico, i pazienti in questione presentavano un’et`a superiore a 3 anni, una durata della crisi superiore a 40 minuti o anomalie focali significative all’EEG.
In una quota ancor pi`u ridotta di pazienti sono state eseguite indagini di tipo genetico, tramite sequenziamento di nuova generazione (NGS). Le mutazioni indagate sono relative a geni noti responsabili di crisi febbrili e afebbrili. In particolare, sono state cercate mutazioni di SCN1A, SCN1B, SCN2A e GABRG2.
Una volta posta la diagnosi di CFC e trattata la patologia acuta scatenante, i pazienti sono stati seguiti tramite visita periodica nell’ambulatorio di Neuropediatria, dove sono stati sottoposti ad ulteriori approfondimenti diagnostici.
3.2.3
Analisi statistica
I test utilizzati per l’analisi dei dati sono il test T e il test del Chi quadrato. Il livello di signifi- cativit`a Alpha `e stato posto a 0,05%.
3.3
Risultati
Durante il periodo di studio, sono stati reclutati 38 pazienti con et`a comprese tra 8 mesi e 5 anni d’et`a. Di questi, 23 sono di sesso maschile (60,5%), 15 di sesso femminile (39,5%). L’et`a media del campione `e di 23,4 mesi, la mediana di 19 mesi.
Per 30 pazienti l’episodio di CFC rappresenta il primo episodio di CF (78,9%), per 7 pazienti l’episodio `e stato preceduto da CFS (18,4%), mentre per un paziente non `e stato possibile sta- bilire con certezza questo dato. Nei 7 pazienti con precedenti CF la latenza tra CFS e CFC `e stata molto variabile, da un minimo di 1 mese, a un massimo di 1 anno e mezzo.
Per ogni paziente `e stata indagata la familiarit`a per CF, la familiarit`a per epilessia, lo sviluppo psicomotorio e la presenza di patologie neurologiche. Per un paziente non `e stato possibile ricavare questi dati all’anamnesi. Su 37 pazienti, 19 non presentano familiarit`a per CF (51,4%), n`e di primo, n`e di secondo grado; 11 pazienti hanno familiarit`a di primo grado (29,7%), 7 fa- miliarit`a di secondo grado (18,9%). Un solo paziente presenta familiarit`a per epilessia.
Lo sviluppo psicomotorio `e regolare per 34 pazienti (91,8%), alterato per 3 (8,1%). Di questi 3 pazienti, 2 presentano un ritardo del linguaggio isolato, mentre un paziente presenta un ri- tardo del linguaggio e della deambulazione. Dal punto di vista neurologico, 35 pazienti non hanno problematiche antecedenti alla CF (94,5%), 2 s`ı (5,4%). Le comorbidit`a riscontrate sono: macrocrania e presenza di mioclono.
Per quanto riguarda le caratteristiche cliniche della crisi, gli aspetti indagati sono: durata, tipo di crisi (focale o generalizzata), presenza di focalit`a nel post-critico, numero di episodi nelle 24 ore, temperatura corporea al momento della crisi. Per 5 pazienti non `e stato possibile ottenere informazioni chiare, tali da definire nel dettaglio la crisi, pertanto non sono stati considerati per l’analisi statistica.
In 21 pazienti la crisi `e breve, di durata inferiore a 10 minuti (63,6%), in 12 pazienti `e pro- lungata (36,4%); in 2 di questi, la crisi supera i 40 minuti di durata. Per 26 pazienti la crisi `e generalizzata (78,8%), per 7 `e focale (21,2%). In 21 pazienti la crisi non `e stata seguita da segni di focalit`a post-critico (63,6%), mentre in 12 pazienti la crisi `e stata invece seguita un deficit (36,4%), costituito da ipostenia o manifestazioni focali.
(54,5%), in 15, invece, presentano episodi multipli (45,5%); di questi, 11 hanno avuto 2 episodi, 4 hanno avuto 3 episodi.
21 pazienti presentano una sola caratteristica di complessit`a, sufficiente a porre diagnosi di CFC, mentre altri pazienti mostrano due o pi`u caratteristiche di complessit`a nella medesima crisi, in particolare, 11 ne hanno 2, uno ne ha 3. Nel dettaglio, i pazienti con pi`u caratteristiche presentano: crisi prolungata + focalit`a nel post-critico (3), focalit`a nel post-critico + episodi multipli in 24h (3), crisi focale + episodi multipli in 24h (2), crisi focale + prolungata (2), crisi prolungata + episodi multipli in 24h (1), crisi focale + prolungata + episodi multipli in 24h (1). Infine, `e stata rilevata la temperatura corporea : la temperatura media `e di 38,6°C, con un va- lore minimo di 37°C e un massimo di 40°C.
Successivamente sono state analizzate le indagini strumentali eseguite. Su 36 pazienti sotto- posti a EEG, 18 non mostrano anomalie significative (50%), 18 mostrano scariche epilettiformi localizzate (50%). Nello specifico le anomalie rilevate sono: in 12 casi anomalie frontotempora- li, in 2 casi temporoposteriori, in 2 casi frontocentrali, in 2 casi sono state riscontrate scariche focali.
Per quanto riguarda la RM, questa `e stata eseguita su 9 pazienti. In 6 di essi, (66,7%), la RM non ha evidenziato anomalie strutturali, nei restanti 3 (33,3%) sono state rilevate alterazioni anato- miche significative. Un paziente presenta un acqueductal web, una rara condizione congenita nella quale la presenza di una membrana impedisce il corretto flusso del liquor provocando, di conseguenza, idrocefalo. Il secondo paziente ha una displasia corticale, cio`e un’alterazione congenita della corteccia cerebrale, frequentemente associata ad epilessia sia dell’et`a evoluti- va che dell’adulto. Il terzo paziente mostra delle iperintensit`a focali, dal possibile significato patogenetico.
Solo 7 pazienti hanno eseguito anche approfondimenti diagnostici di tipo genetico. In 4 casi non `e presente alcuna mutazione a carico dei geni correlati a CF ed epilessia. In un paziente `e presente una mutazione dal significato patologico incerto. In 2 casi sono state trovate mu- tazioni patologiche a carico di geni correlati alle CF. Tali mutazioni sono relative a SCN1A e GABRG2.
A seguito dell’inquadramento diagnostico, 27 pazienti sono stati seguiti per un periodo di tem- po variabile tra 3 mesi e 40 mesi, mentre gli altri pazienti hanno effettuato una sola visita. La
durata media del follow-up `e di 15,6 mesi. Su 27 pazienti, 14 hanno avuto episodi febbrili successivi, legati a infezioni di vario genere, ma non hanno presentato CF (51,8%); invece, 13 pazienti hanno manifestato CF nel corso di episodi febbrili (48,2%). Nella maggior parte dei casi la crisi `e stata interrotta dai genitori tramite somministrazione di Diazepam e l’episodio `e stato riferito durante i colloqui.
Nessun paziente ha manifestato crisi afebbrili; in un solo caso i genitori hanno riferito episodi simili ad assenze, ma la diagnosi non `e stata confermata.
Tutti i risultati sono riportati nella tabella 3.1
Caratteristica Frequenza assoluta Sesso M 23 F 15 Primo episodio di CFC 30 Familiarit`a per CF 1° grado 11 2° grado 7 Familiarit`a per epilessia 1 Ritardo nello sviluppo 3 Patologie neurologiche 2
Caratteristica Frequenza assoluta Tipologia di crisi
Prolungata 12 Focale 7 Focalit`a nel post-critico 12
Episodi multipli in 24h 15 N° caratteristiche di complessit`a 1 21 2 11 3 1 EEG Alterato 18 Normale 18 RM Alterata 3 Normale 6 Genetica Alterata 2 Normale 5 Follow-up 27 Ricorrenza S`ı 13 No 14 Tabella 3.1: Riassunto dei risultati
3.4
Discussione
Dall’analisi statistica dei dati sono emersi alcuni risultati interessanti, sebbene la scarsit`a del campione abbia limitato la significativit`a delle varie correlazioni effettuate.
3.4.1
Caratteristiche demografiche
La prima fase dello studio `e finalizzata all’analisi delle caratteristiche anamnestiche e demo- grafiche dei pazienti.
L’et`a media riscontrata `e di 23,4 mesi, un valore di poco superiore a ci`o che `e riportato in lette- ratura. Infatti, una delle caratteristiche di rilievo dei soggetti con CFC `e proprio l’et`a precoce, inferiore a 18 mesi. La ragione di un’et`a media cos`ı elevata `e da attribuire alla presenza di alcuni soggetti di et`a pi`u elevata, compresa tra 3 e 5 anni.
Per quanto riguarda il genere, la maggior parte dei soggetti `e di sesso maschile, in particolare il rapporto M:F `e di 1,6:1. Quindi, si pu`o confermare la maggior prevalenza di malattia nel sesso maschile.
Un’altra caratteristica tipica dei pazienti con CFC, presente anche in questa casistica `e il fatto che i pazienti presentano caratteristiche di complessit`a a partire dal primo episodio critico. Infatti, solo una minoranza di soggetti riferisce, in anamnesi, la presenza di CFS nei mesi o anni precedenti la CFC.
Altri aspetti indagati all’anamnesi sono la familiarit`a per CF ed epilessia, i ritardi dello svilup- po e le alterazioni neurologiche. Considerando sia la familiarit`a di primo grado che di secondo grado, 18 pazienti hanno un’anamnesi familiare positiva, mentre 19 no. Escludendo i pazienti con familiarit`a di secondo grado, ne rimangono solo 11 con anamnesi positiva. In ogni caso, come in altri studi, la presenza di familiarit`a non `e associata a caratteristiche cliniche partico- lari. Anche l’et`a media d’esordio non differisce tra coloro che hanno familiarita e coloro che non la hanno.
La familiarit`a per epilessia in uno dei genitori `e stata riferita da un solo paziente. In particolare, il padre di questo paziente riferiva CF in et`a infantile ed epilessia comparsa in et`a adolescen- ziale.
La percentuale di pazienti con alterazioni dello sviluppo psicomotorio `e dell’8,5%, pari a 3 pa- zienti. Tutti e 3 presentano un ritardo del linguaggio e uno solo ha anche un ritardo nella deambulazione. In particolare, il ritardo del linguaggio `e una condizione clinica che interessa bambini di et`a inferiore a 3 anni e che pu`o essere fisiologica nel caso di ”parlatori tardivi”, oppure pu`o rappresentare un disturbo specifico dello sviluppo. Relativamente all’ambito delle CFC, la compresenza di un’alterazione dello sviluppo non si associa ad un’evoluzione di malat- tia sfavorevole. Questo `e vero parlando di deficit isolati, ma occorre sottolineare che spesso il ritardo nello sviluppo `e preludio di una vera e propria patologia neuropsichiatrica o `e associato a patologie neurologiche. Quando sussiste l’associazione tra CFC, ritardi nello sviluppo e pa- tologie neurologiche o neuropsichiatriche, la prognosi peggiora notevolmente, dal momento che aumenta il rischio di sviluppo di epilessia. In questo caso, i pazienti che hanno un ritardo nello sviluppo non presentano altri tipi di patologie.
Per quanto riguarda le patologie neurologiche, 2 pazienti (5,7%) hanno delle condizioni pato- logiche precedenti alla CFC. Purtroppo, questi pazienti sono stati persi durante il follow-up e non `e stato quindi possibile valutare la loro evoluzione di malattia.
3.4.2
Caratteristiche cliniche
Le caratteristiche di complessit`a pi`u frequentemente riscontrate in questa casistica sono: epi- sodi multipli in 24h, durata della crisi superiore a 10 minuti, e infine, segni di focalit`a durante la crisi o nel periodo post critico.
In accordo con la letteratura, la maggior parte delle CFC `e prolungata; in questo caso il valore limite per poter parlare di una crisi di lunga durata `e stato posto a 10 minuti. La durata media delle crisi prolungate `e di 20,8 minuti. Occorre puntualizzare che alcune crisi hanno avuto risoluzione spontanea, mentre altre sono state interrotte dal personale di primo soccorso, o da genitori con la somministrazione di farmaci anticonvulsivanti. Nella maggior parte dei casi `e stata sufficiente la somministrazione di Diazepam endorettale, in un solo caso di crisi estrema- mente prolungata `e stato necessario anche l’uso di farmaci di seconda linea.
In ben due pazienti la crisi ha avuto una durata superiore a 40 minuti, rientrando nella defini- zione di status epilepticus febbrile. In entrambi i casi, la crisi ha rappresentato il primo episodio di CF, `e stata generalizzata ed `e stata seguita, in un caso, da deficit post-critico, nell’altro da
sopore di breve durata. L’et`a media e la temperatura di picco di questi due pazienti non diffe- risce significativamente dal resto del campione. Uno dei due pazienti presentava una sospetta sindrome con crisi febbrili e afebbrili, ma `e risultato negativo all’indagine genetica. Nessuno dei due aveva ritardi dello sviluppo o alterazioni neurologiche.
Un aspetto interessante `e legato alla presenza di un gran numero di soggetti con crisi focali o segni di focalit`a nel post-critico. Nonostante rappresentino una percentuale ridotta, in valore assoluto sono numero piuttosto elevato. Questo dato, seppur basato su un campione molto piccolo, potrebbe confermare il fatto che le crisi focali siano spesso scambiate per crisi genera- lizzate, portando a una generale sottostima di questo tipo di crisi nei pazienti con CFC. Infatti, studi basati sull’EEG suggeriscono che le crisi focali abbiano una frequenza superiore a quella solitamente riportata. Questo `e attribuibile al fatto che non sempre `e semplice individuare le caratteristiche cliniche di focalit`a, soprattutto se la crisi non `e osservata direttamente, ma riportata da un familiare.
Infine, sono state indagate eventuali differenze tra pazienti con caratteristiche di complessit`a diverse e tra pazienti con una sola caratteristica o con pi`u di una caratteristica. Per ciascuno dei pazienti, oltre alle caratteristiche anamnestiche e cliniche, sono stati esaminati anche i risultati di EEG e RM. Da questa analisi non sono emerse differenze statisticamente significative. In particolare, i soggetti con molteplici caratteristiche di complessit`a nella stessa crisi mostrano caratteristiche sovrapponibili al resto del campione.
I risultati sono riassunti nelle tabelle 3.3, 3.5, 3.4, 3.2.
Prolungata Breve P-value
Et`a media 29.7 21.7 -
Familiarit`a 4 5 -
Ritardo nello sviluppo 0 3 -
Alterazioni neurologiche 0 1 -
EEG alterato 5 9 -
RM alterata 1 2 -
Focale Generalizzata P-value
Et`a media 28,7 23,6 -
Familiarit`a 0 9 0.17
Ritardo nello sviluppo 1 2 -
Alterazioni neurologiche 1 0 0.3
EEG alterato 3 14 -
RM alterata 1 1 -
Tabella 3.3: Confronto tra crisi focali e generalizzate
F. post-critico Non f. post-critico P-value
Et`a media 24.1 25 -
Familiarit`a 3 6 -
Ritardo nello sviluppo 1 2 -
Alterazioni neurologiche 0 1 -
EEG alterato 5 10 -
RM alterata 3 0 -
Tabella 3.4: Confronto tra crisi con e senza focalit`a nel periodo post-critico.
Episodi multipli Episodio singolo P-value
Et`a media 22.2 26.6 -
Familiarit`a 3 6 -
Ritardo nello sviluppo 1 2 -
Alterazioni neurologiche 0 1 -
EEG alterato 6 11 0.3
RM alterata 1 2 -
3.4.3
Ricorrenza ed epilessia
Dei 38 pazienti presenti nel campione, 27 sono stati seguiti per un tempo sufficiente a valuta- re l’eventuale comparsa di crisi febbrili o afebbrili. In questo periodo di follow-up sono stati fatti colloqui con i genitori e visite periodiche per monitorare lo stato di salute generale, con particolare attenzione all’aspetto neurologico.
Dei 27 pazienti, 13 hanno avuto ricorrenza di CF, mentre 14 hanno avuto episodi febbrili senza per`o manifestare crisi convulsive. Il tasso di ricorrenza si attesta quindi attorno al 50%, come riportato in letteratura. La tipologia di crisi al momento della recidiva `e variabile: infatti, al- cuni pazienti hanno avuto CFC, altri CFS.
Uno dei principali fattori predittivi di ricorrenza `e l’et`a precoce all’esordio di CF, dove per precoce si intende un’et`a inferiore a 18 o 15 mesi. Tra i pazienti con ricorrenza, 9 presentano un’et`a inferiore a 18 mesi, mentre 4 hanno un’et`a superiore; tra i pazienti senza ricorrenza in 4 hanno un’et`a inferiore a 18 mesi, mentre in 10 hanno un et`a superiore. Ponendo il cut-off a 15 mesi, i pazienti con et`a precoce sono 8 tra i pazienti con ricorrenza, 2 tra i pazienti senza ricorrenza. Eseguendo il test del chi quadro, l’et`a inferiore a 15 mesi risulta significativamente correlata alla ricorrenza (p-value= 0.03). Per quanto riguarda l’et`a inferiore a 18 mesi il p-value si attesta a 0,08, di poco superiore alla soglia di significativit`a.
Altri fattori di rischio noti, come la familiarit`a di primo grado e la bassa temperatura di picco non hanno mostrato correlazione significativa con la recidiva di CF.
Per quanto riguarda la tipologia di crisi, nel gruppo di pazienti con ricorrenza `e stato osservato un numero minore di crisi prolungate ed un numero maggiore di crisi con episodi multipli nelle 24 ore. Anche in questo caso, la differenza rilevata non `e tale da raggiungere la significativit`a statistica, ma, dal momento che tale associazione `e stata dimostrata in studi con casistche pi`u ampie, `e ragionevole ipotizzare che ampliando il campione si possa confermare l’associazione. Le crisi focali o con aspetti di focalit`a nel post-critico sono invece egualmente distribuite nei due gruppi.
Ricorrenza Non ricorrenza P-value
Et`a inferiore a 18 mesi 9 4 0.08
Et`a inferiore a 15 mesi 8 2 0.03
Familiarit`a 4 6 -
Temperatura di picco 38.6° 38.8° -
Crisi prolungate 3 7 0.2
Crisi multiple nelle 24h 8 3 0.08
Crisi focali 2 2 -
Focalit`a nel post-critico 3 5 -
EEG alterato 6 7 -
RM alterata 1 2 -
Tabella 3.6: Confronto tra crisi ricorrenti e non
In generale, nei soggetti con CFC il rischio di evolutivit`a oscilla tra il 4% e il 12%. In questo caso, alla luce del piccolo numero di pazienti del campione, non `e stato rilevato nessun caso di epilessia. Inoltre, all’interno della casistica, la quasi totalit`a dei pazienti non presenta fattori di rischio noti, come la familiarit`a per epilessia o comorbidit`a neurologiche.
3.4.4
Casi particolari
Al di fuori della casistica, sono stati studiati da un punto di vista qualitativo, 4 casi in cui CFS, CFC e crisi afebbrili vanno ad inserirsi in diversi quadri clinici fino a definire vere e proprie sindromi epilettiche.
Paziente 1.
Paziente di sesso maschile, con anamnesi familiare e patologica silente, presenta, a 4 anni, un episodio di CFS.
All’et`a di 9 anni ha una seconda CF con caratteristiche di complessit`a. Per questo, viene ese- guito un EEG che mostra anomalie centroparietali destre, e una RM che mostra alterazioni aspecifiche, prive di significato patologico. Quindi, entrambe le analisi non mettono in evi- denza alterazioni specifiche.
Alla luce dell’et`a, viene diagnosticata una condizione di CF+. Le CF+ sono CF che si presenta- no oltre i 6 anni di et`a e possono rappresentare una delle manifestazioni delle GEFS+. Le CF+ non necessitano sempre di trattamento, infatti, si somministrano anticonvulsivanti in modo continuativo solo se le CF ricorrono con frequenza o se si associano a crisi afebbrili.
Il paziente non presenta per il momento crisi afebbrili e non ha avuto altri episodi di CF. Per- tanto, non `e stato eseguito nessun trattamento e al momento non sono state eseguite analisi aggiuntive.
Paziente 2.
Paziente di sesso maschile, con anamnesi familiare positiva per CF, ma negativa per epilessia e sviluppo psicomotorio regolare, manifesta a 3 anni un episodio di CFS. Negli anni successivi non manifesta altri episodi.
Tuttavia, all’et`a di 8 anni, il paziente manifesta un secondo episodio di CF, stavolta con caratte- ristiche di complessit`a.: durante il rialzo febbrile, con temperatura di picco di 38,5°, il paziente manifesta un singolo episodio critico, della durata di pochi minuti, ma con caratteristiche fo- cali, seguito da sopore di breve durata.
stato di coscienza della durata di diversi secondi, in assenza di febbre.
Il paziente vene sottoposto ad approfondimenti diagnostici tra cui un EEG che mostra altera- zioni centrotemporoposteriori diffuse, ma maggiormente rappresentate a destra. Viene per- tanto eseguita una RM che mostra anomalie congenite della migrazione neuronale (eterotopia neuronale periventricolare, eterotopia della corteccia frontale destra).
In questo caso, pertanto, viene diagnosticata un’epilessia focale sintomatica. Viene eseguita anche un’indagine genetica, al momento in corso di refertazione.
Paziente 3.
Paziente di sesso femminile, con familiarit`a di secondo grado per CF, sviluppo regolare e anam- nesi patologica silente, manifesta a 2 anni una CFS.
La paziente rimane libera dalle CF per circa un anno, per poi presentare una seconda CF con