Il ferro e la Sindrome Metabolica (MetS).

I depositi di ferro vengono mantenuti in una condizione di equilibrio grazie ad una complessa rete molecolare che coinvolge il fegato, l’intestino, il midollo osseo eritropoietico ed il sistema reticoloendoteliale (RES). Nei pazienti obesi spesso si presentano patologie correlate a disturbi del ferro, insulino resistenza (IR) o NAFLD. Anche la carenza (in particolare nei pazienti con obesità patologica) e l'eccesso di ferro, insieme alla DIOS, sono stati studiati nei soggetti obesi. Gli elevati livelli di ferritina sierica rappresentano la spia di una alterata omeostasi del ferro nella sindrome metabolica in cui si ha una variazione dei livelli di saturazione della transferrina. Il termine DIOS viene usato per descrivere la tipica associazione tra la steatosi epatica caratterizzata da lievi o moderati depositi di ferro, che possono essere rilevati durante la biopsia epatica (emosiderosi) e l’aumento della ferritina sierica in pazienti con IR. Nella tabella 1, vengono riassunte le fondamentali caratteristiche del sovraccarico di ferro ed i disordini della distribuzione del ferro.

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TABELLA 1. Riassunto delle caratteristiche biochimiche dell’emocromatosi (malattia da sovraccarico di

ferro), rispetto alle malattie di distribuzione del ferro. Le malattie da distribuzione del ferro sono caratterizzate da elevati livelli di ferritina sierica, tuttavia le riserve di ferro corporeo non sono sempre elevate difatti nella ACD, molto spesso sono ridotte. I pazienti affetti da NAFLD/IR, evidenziano delle analogie nel metabolismo del ferro con i pazienti affetti da ACD. In queste patologie, le elevate concentrazioni di epcidina si associano ai depositi di ferro anche nei macrofagi, portando verso una alterata mobilitazione di ferro dalle cellule. Abbreviazioni: ACD – anaemia of chronic disease; NAFLD – non-alcoholic fatty liver disease; IR – insulin resistance; HCV – hepatitis C virus infection; Φ – macrophages (spleen, bone marrow and liver Kupffer cells); TfS – transferrin saturation; sFe – serum iron; ↑ - elevated; ↑↑ - markedly elevated; ↔ - unchanged; ↓ - decreased; ↓↓ - markedly decreased; + - present; - - absent.

Nei pazienti con NAFLD, l’iperferritinemia sembra essere dovuta ad un reale eccesso di ferro così come il basso grado di infiammazione è associato all'obesità; pertanto, nella sindrome metabolica si può riscontrare un elevato livello di ferritina senza avere alcuna prova del ferro in eccesso. In presenza di elevati livelli di transaminasi epatiche e di iperferritinemia, potrebbe essere diagnosticata una emocromatosi ereditaria. Le informazioni necessarie per il

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work-up diagnostico del paziente con iperferritinemia, includono genotipizzazione HFE, livelli di saturazione della transferrina, valutazione delle manifestazioni cliniche della sindrome metabolica e biopsia epatica (Pietrangelo et al., 2010).

4.6 Ferro e IR.

Nel 1981, Sullivan affermò che la comparsa tardiva delle malattie cardiovascolari nelle donne rispetto agli uomini, con la stessa incidenza dopo la menopausa, fosse dovuta ai ridotti depositi di ferro nella premenopausa. In molti studi, è stata ripetutamente confermata l’associazione tra gli elevati depositi di ferro e la comparsa di patologie come diabete, IR e NAFLD. La ferritina sierica è stata associata alla BMI, alla massa grassa viscerale, alla glicemia ed alla sensibilità all’insulina, alla pressione sanguigna, alle MetS ed infine ai livelli di colesterolo. I depositi di ferro sono stati raggruppati con i fattori di rischio metabolico sia nei giovani obesi che in quelli apparentemente sani o adolescenti magri. Questi risultati, sono stati molto importanti perché hanno consentito di valutare il rischio clinico dei pazienti affetti da IR nel potenziale sviluppo di malattie cardiovascolari o cerebrovascolari. Anche nella sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) vi è un aumento dei depositi di ferro che sono stati maggiormente associati alla IR e non alle irregolarità mestruali. In sintesi, questi dati riflettono l’esistenza di una correlazione tra gli elevati depositi di ferro corporeo e le molteplici manifestazioni cliniche della IR o della MetS. E’ da tempo noto che nell'emocromatosi, il sovraccarico di ferro può causare il diabete. Durante l’aumento dei livelli di ferro nel corpo, si è notato un coseguente aumento anche della IR epatica e periferica ed una riduzione della secrezione di insulina da parte del pancreas. Una rimozione del ferro in eccesso consente il ripristino sia della sensibilità all’insulina da parte del muscolo e del

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fegato che della secrezione dell’insulina. Visto che il ferro in eccesso promuove la formazione delle specie reattive dell’ossigeno ROS, si è ipotizzato che l'aumento dello stress ossidativo possa rappresentare il principale meccanismo della IR indotta dal ferro. Si è notato che l’aumento dello stress ossidativo nell’obesità è in grado di promuovere la formazione della IR nelle cellule adipose. L’analisi in vitro, ha dimostrato che la chelazione del ferro intracellulare migliora il signalling del recettore dell'insulina mentre il ferro in eccesso riduce l'attività del recettore dell'insulina. La progressiva riduzione dei livelli di ferro intracellulare attraverso l’uso della deferoxamina, porta verso l’aumento della fosforilazione della Akt/PKB (Akt/protein Kinase B), del FoxO1 (forKhead transcription factor O1) e del GSK3ß (glycogen synthase Kinase 3β), tutti mediatori degli effetti dell'insulina sulla sintesi del glicogeno e della gluconeogenesi. Allo stesso modo, i geni coinvolti nell'utilizzo del glucosio come e.g. GLUT1 (GLUcose trasporter 1) ed il fattore HIF1ɑ, vengono up-regolati nelle cellule di epatoma. Di conseguenza, il sovraccarico di ferro può peggiorare la IR interferendo con il signalling del recettore dell'insulina ed inibire la capacità di bruciare i carboidrati nel fegato e nei muscoli. Negli adipociti isolati, il trattamento di ferro ha indotto la formazione di un fenotipo resistente all’insulina, caratterizzato da un aumento della lipolisi e dall'assorbimento alterato del glucosio in risposta all’insulina.

Le adipochine, sono un gruppo eterogeneo di ormoni peptidici che mediano gli effetti metabolici del tessuto adiposo obeso verso gli altri tessuti, è stato descritto un coinvolgimento delle adipochine nel metabolismo del ferro. Nei soggetti insulino-resistenti ed insulino-sensibili, la concentrazione della ferritina è risultata essere inversamente proporzionale alla concentrazione sierica della adiponectina . Una positiva associazione è stata evidenziata tra i depositi di ferro e la proteina RBP4 (retinol-binding protein) presente nel flusso sanguigno, i cui livelli si riducono in risposta all’esaurimento del ferro. Una analoga

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associazione è stata riscontrata tra le concentrazioni sieriche della visfatin ed i parametri del metabolismo del ferro. Tuttavia, queste osservazioni possono mettere in relazione l’aumento dei depositi di ferro con altri marcatori surrogati di IR ma non hanno fornito la prova di un nesso causale tra queste adipochine e la modulazione dell'omeostasi del ferro. Tuttavia, si suppone che l’eccesso di ferro alimentare potrebbe essere re-indirizzato verso il tessuto adiposo viscerale alterando la secrezione delle adipochine come è stato già notato nella resistina. Tutto questo può far presupporre l’esistenza di un collegamento nelle associazioni osservate tra le alte concentrazioni di ferritina e le adipochine. Tra le adipochine, la leptina, i cui livelli aumentano in risposta all’insulino- resistenza è stata scoperta nella up-regolazine della trascrizione dell’epcidina nelle colture di epatociti attraverso vie JAK2/STAT3-dipendenti. Per cui, la sintesi dell’epcidina che è stata indotta dalla leptina potrebbe avere un ruolo importante nei disturbi del ferro che caratterizzano la patologia NAFLD (Chung et al., 2007). Nella figura 10, vengono descritte le modalità in cui l’eccesso di ferro contribuisce alla insulino-resistenza.

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Figura 10. Non è ancora ben chiara la causa che promuove l’accumulo di ferro, anche se

sembra che siano coinvolti dei fattori genetici e dietetici. L’eccesso di ferro contribuisce all’iperinsulinemia, sia attraverso la riduzione dell’insulina dal fegato che all’alterazione della via di segnalazione dell’insulina. Tutto ciò, porta alla formazione di un tessuto adiposo insulino-resistente in cui si ha una riduzione dell’assorbimento del glucosio ed un aumento della lipolisi. Il ferro in eccesso, è anche in grado di diminiure la capacità di bruciare i carboidrati nel tessuto muscolare e aggravare lo stress ER e l’infiammazione.