I domini catalitici delle p110 e dell'mTOR sono strutturalmente simili e, dato che mutazioni attivanti la via metabolica della PI3K e l'AKT attivano anche la via metabolica dell'mTOR, è stato suggerito che la duplice inibizione di queste vie può rappresentare un approccio terapeutico più efficace. In generale, gli inibitori duplici delle PI3K e dell'mTOR agiscono in maniera reversibile e in competizione con l'ATP. Alcuni di questi inibitori duplici attualmente soggetti a sperimentazione sono il BEZ235, l'XL765, il GDC-0980, il GDC0084, l'SF1126, e il PF-4691502. Il BEZ235 (Novartis) è un potente inibitore duplice della PI3K e dell'mTORC1/2. Inibisce l'attività di queste due chinasi associandosi alla sede del sito di legame di questi enzimi, con valori del C50 di 4, 75, 7, 5 e 21 mMol/L nelle p110ɑ, p110β, p110γ, p110δ ed mTOR, rispettivamente. Questa molecola è stata studiata estensivamente in modelli preclinici, compresi tumori al seno refrattari, gliomi, carcinoma delle cellule renali, sarcoma e NSCLC. Nelle linee cellulari del glioma, il trattamento con BEZ235 ha condotto ad un arresto del ciclo cellulare allo stadio G1, ha indotto un'autofagia e ridotto l'espressione del VEGF. In vivo, il BEZ235 ha significativamente prolungato il tempo di sopravvivenza di ratti affetti da tumore. In uno studio in fase I/IIb, 28 pazienti con tumore in stadio avanzato sono stati trattati con una formulazione di BEZ235 in Capsula dal Sistema di Rilascio Speciale (SDS: Special Delivery System). Tale agente è stato utilizzato singolarmente o in combinazione con il Trastuzumab..
Una risposta stabile è stata osservata in 6 pazienti (40%) su un totale di 15 idonei alla sperimentazione, 4 dei quali sono stati trattati per un periodo superiore alle 12 settimane. In generale, il BEZ235 è stato ben tollerato e i più comuni eventi avversi sono stati nausea, diarrea, vomito e affaticamento. La somministrazione della formula SDS due volte al giorno è attualmente oggetto di un'ulteriore indagine in uno studio in fase I su pazienti con tumori solidi in
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stadio avanzato. Diverse altre sperimentazioni del BEZ235, sia come agente singolo, sia in combinazione, sono al momento in corso su pazienti affetti da tumori solidi.
L'XL765 (SAR245408; Sanofi) manifesta una citotossicità dose-dipendente nelle linee cellulari dei GBM, associata ad una specifica inibizione del segnale della PI3K, con valori dell'IC50 di 39, 113, 43 e 9 nM rispettivamente verso le isoforme α, β, δ e γ della p110..In aggiunta, in modelli di xenotrapianti di GBM marcati con luciferasi, l'XL765 ha indotto una riduzione del 92% della
bioluminescenza mediana dei tumori in rapporto al controllo.Oltre a ciò, i dati provenienti da questo studio hanno dimostrato un'attività sinergica quando l'XL765 è stato combinato al Temozolomide e una tendenza verso una migliore sopravvivenza è emersa con l'impiego singolo di Temozolomide. In uno studio in fase I, con agente singolo e su 79 pazienti, l'XL765 è stato ben tollerato ed ha evidenziato un'attività farmacodinamica in una gamma di tumori solidi. Le dosi MTD sono state di 50 mg due volte al giorno e di 90 una volta al giorno. I più comuni eventi avversi associati all'XL765 sono stati nausea (31%), diarrea (20%), anoressia (12%), elevati livelli di enzimi (12%), eruzione cutanea (10%) e vomito (13%). Un innalzamento dei livelli di transaminasi di grado 3 o superiore è stato osservato in 4 pazienti (5%), L'XL765 è stato studiato anche in combinazione con Erlotinib in pazienti con tumori solidi refrattari in stadio avanzato. In questo studio in fase I non è stata identificata una dose MTD. In generale, una combinazione di agenti è stata ben tollerata, con assenza di importanti interazioni farmacocinetiche tra le sostanze stesse. Analogamente, nessuna MTD è stata identificata in un altro studio attualmente in corso su pazienti con glioma maligno (n = 22) nel quale l'XL675 è stato somministrato in combinazione con Temozolomide coadiuvante. Ciononostante, dato il livello di intensità 3 dei maggiori eventi aversi associati allo studio con questa sostanza, comprendenti trombocitopenia (15%), linfopenia (10%), edema cerebrale (5%), leucopenia (5%), incrementi nelle transaminasi (5%) ed eruzione cutanea (5%), è stata determinata
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una dose ottimale di somministrazione pari a 60 mg al giorno. Globalmente, 11 pazienti hanno mantenuto la loro partecipazione allo studio per 16 settimane o più. Questo studio è stato recentemente allargato per valutare la dose MTD dell'XL765 in combinazione con radioterapia e Temozolomide nel tessuto tumorale di pazienti con recente diagnosi di GBM. Uno studio esplorativo in fase I sta cercando di appurare gli effetti dell'XL765 sul tessuto tumorale di pazienti con GBM recidivante e che sono candidati per una resezione chirurgica (NCT01240460). Un altro inibitore duplice dell'PI3K e dell'mTOR per via orale, il GDC-0980 (Genentech), con valori di dell'IC50 di 4.8, 26.8, 6.7, 13.8 e di 17.3 nM verso le p110 α, β, δ, γ ed mTOR rispettivamente, ha dimostrato un favorevole profilo di sicurezza e una preliminare azione anti-tumorale in un'indagine in fase I, con crescita progressiva della dose e una tabella di somministrazione nei giorni dal 21 al 28 in pazienti affetti da tumore solido o linfoma non-hodgkin. La dose MTD era di 70 mg, con insorgenza di un'eruzione cutanea maculopapulosa. 3 pazienti dei 33 reclutati nello studio, con mesotelioma, hanno riportato diminuzioni del 23%-28% nell'attività tumorale, attraverso i Criteri di Valutazione della Risposta nei Tumori Solidi (RECIST), e tra i pazienti esaminati attraverso Tomografia a Emissione di Fluorodeossiglucisio-positroni (FDG-PET), 5 su 6 hanno ottenuto diminuzioni del 29%-64% nel Valore di Captazione Standard Massima (SUVmax). Test clinici in fase Ib che valutano l'uno il GDC-0980 in combinazione con Bevacizumab, Trastuzumab e Paclitaxel l'altro in combinazione con Paclitaxel e Carboplatin sono rispettivamente in corso di svolgimento e allo stadio di progettazione. Infine, una sperimentazione clinica in fase I voluta per valutare il GDC- 0980 in combinazione con Fluoropirimidina, Oxaliplatin (Eloxatin) e Bevacizumad in pazienti con tumori solidi in stadio avanzato è attualmente in corso.
Il GDC-0084 è un potente inibitore selettivo della PI3K di classe I e dell'mTOR, con un buon transito attraverso la barriera emato-encefalica. Studi preclinici dimostrano un'inbizione in un gruppo di linee cellulari di GBM e in tumori ortotopici U87. É anche in corso di svolgimento una prima sperimentazione in fase I su umani con glioma di alto livello (NCT01547546). (Fig.4)
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