POTENZIALI BIOMARCATORI DI RISPOSTA - Sviluppo clinico di inibitori del "Pathway PI3K": stato d

La possibilità di predire una risposta all'azione di agenti per bersagli specifici attraverso “markers” (marcatori) istopatologici e molecolari è un fattore divenuto integrante le terapie di pazienti affetti da vari tipi di tumori. Nei GBM non è ancora stato validato e standardizzato alcun tipo di campionamento di biomarkers specificamente indicativi; in ogni caso, recenti indagini cliniche hanno dedicato ingenti risorse e sforzi all'identificazione di marker che potenzialmente potrebbero far predire e valutare la risposta, la resistenza e/o le recidive. Un importante passo nella progettazione di ricerche cliniche riguarda la selezione e il monitoraggio di pazienti per l'attivazione di vie metaboliche rilevanti nella terapia mirata di interesse. Per gli inibitori della via della PI3K, dati preclinici hanno suggerito che le mutazioni attivanti del PIK3CA e l'inattivazione o perdita delle PTEN sono le alterazioni molecolari più rilevanti per la predittività di risposta all'inibizione della PI3K in tumori multipli. Un elegante studio di Nicolantonio et al. ha evidenziato che pazienti con tumori che contenevano mutazioni della PIK3CA e perdita dell'attività delle PTEN manifestavano benefici clinici con trattamento con Everolimus (Inibitore dell'mTOR), fatta eccezione per i casi in cui erano presenti mutazioni del gene KRAS. Questa acquisizione è confortata da dati preclinici provenienti da modelli di xenotrapianti di cellule e tumori (realizzati attraverso l'iniezione subcutanea di cellule HKe-3 o ME-180 in ratti immunocompormessi). In un altro studio è stata condotta un'analisi retrospettiva di 7 sperimentazioni per valutare l'effetto di mutazioni BRAF in popolazioni indipendenti di pazienti affetti da tumore colon-rettale. Questo studio ha riscontrato che l'8,3% dei pazienti con mutazioni BRAF, rapportati al 38% di pazienti privi di mutazioni BRAF(P = 0.0012), hanno risposto al trattamento con l'inibitore dell'EFGR Cetuximab.

Inoltre, in uno studio retrospettivo su 96 pazienti affetti da tipologie di tumore multiple e che erano sottoposti a trattamento in test clinici con agenti il cui bersaglio era la via metabolica della PI3K, i tassi di risposta più elevati sono stati registrati nei portatori di mutazioni della PIK3CA e/o perdita delle PTEN (mutazione o completa perdita della colorazione nelle procedure immunoistochimiche) e gene KRAS “wild-type” (normale), in rapporto a pazienti non selezionati o con mutazioni della PIK3CA e/o perdita delle PTEN con simultanee mutazioni del gene KRAS. Alterazioni aggiuntive, che si verificano con una certa regolarità nei GBM e che attendono ancora di essere valutate per quanto riguarda le predizioni sulla risposta, comprendono mutazioni della PIK3R1 e dell'AKT e un'amplificazione del gene dell'EGFR e del PDGFRA che possono attivare in modo potente la via metabolica della PI3K. Considerati nel loro insieme, questi studi dimostrano che un monitoraggio prospettivo dello status mutazionale deve essere garantito nella progettazione e nell'implementazione di trials clinici in modo che ci si riferisca a dei profili informativi delle mutazioni nel paziente.

La genotipizzazione di mutazioni somatiche multiple ed altri saggi clinici per un efficiente monitoraggio dei pazienti sono stati recentemente introdotti nelle procedure di clinica patologica e dovrebbero aiutare nella progettazione di sperimentazioni più efficaci, _{ma c'è ancora bisogno di un} tale tipo di studi prospettivi su pazienti con GBM per validare questo approccio.

I biomarcatori dei processi farmacodinamici offrono la possibilità di determinare se gli agenti inibiscono effettivamente i target cui si mira nel substrato tumorale e se ci sia con essi una modulazione delle stazioni e costituenti chiave della via metabolica dai quali ci si aspetta una risposta. È in continua crescita l'entità di questi screening eseguiti su campioni di tessuto tumorale e non-tumorale valutati sia immediatamente prima che durante il trattamento con gli agenti considerati. Nel caso degli inibitori delle PI3K, gli studi utilizzano biopsie cutanee molto poco invasive per analizzare i follicoli piliferi in virtù dei loro alti livelli basali di attività delle PI3K. Ad

esempio, i ricercatori degli studi clinici in fase I con gli agenti XL147 e XL675 sono stati in grado i dimostrare la modulazione dei costituenti la via delle PI3K, assieme ad una riduzione della trasmissione di segnale della via dell'ERK/MAPK nelle biopsie di cute, follicoli piliferi, biopsie di tumori e in un ampio spettro di tipologie di neoplasie solide. In particolare si sono osservate riduzioni nella fosforilazione dei substrati di AKT ricchi di prolina dell'ordine di 40 Kilodalton (PRAS40) a valle della catena (“downstream”), della proteina1 legante l'eIF4E (4EBP1) e dell'S6, così come del MEK ed ERK. Si è evidenziato che una ridotta attività di segnale della via PI3K e la fosforilazione delle MEK e ERK erano associate ad una riduzione del marker di proliferazione Ki67 e ad aumenti dell'apoptosi in pazienti trattati con XL147. Un altro marker surrogato di risposta agli Inibitori della via metabolica delle PI3K, attualmente oggetto di valutazione in trials clinici, consiste nell'impatto degli inibitori della via delle PI3K sull'omeostasi del glucosio, attraverso la misurazione del glucosio a digiuno, dell'insulina o dei peptidi-C nel plasma. I risultati provenienti da studi in fase I con XL147 e XL765 hanno dimostrato che il trattamento con questi composti produceva incrementi dei livelli dell'insulina nei pazienti, secondo una modalità esposizione- dipendente ma aveva un impatto minimo sui livelli di glucosio. In aggiunta, in sperimentazioni cliniche con impiego di BEZ235 e BKM120 sono stati notati incrementi dose-dipendenti nei livelli dei peptidi-C plasmatici.

La captazione dell'FDG dal PET è stata ampiamente utilizzata come marker farmacodinamico nelle sperimentazioni dei BKM120 e del BEZ235 e il suo impiego è attualmente in via di ulteriore implementazione nelle sperimentazioni dei GDC-0980 e CAL-101. Ad esempio, nella sperimentazione in fase I del BKM120 presentata da Grana et al. al meeting annuale ASCO del 2011, l'inibizione dell'attività metabolica del tumore è stata registrata addirittura a partire dal ciclo 1 e la variazione di percentuale rispetto ai valori della baseline suggeriva una tendenza verso l'indicazione di una risposta. Ad ogni modo, nei casi di tumori al sistema nervoso centrale, né le

biopsie cutanee, né l'omeostasi del glucosio periferico possono essere surrogati affidabili per la misurazione dei livelli di farmaci e dell'inibizione della via metabolica nel cervello e nei tumori dei suoi tessuti, e ciò a causa della presenza della barriera emato-encefalica. Si ricorda inoltre che il campionamento dei tumori cerebrali prima e dopo la terapia mirata rappresenta una sorta di sfida e non è una prassi comunemente attuata. Per i tumori del sistema nervoso centrale, quindi, gli effetti di una terapia mirata nel cervello sono misurati sula base delle più recenti biopsie disponibili prima della terapia comparati con i dati di una biopsia post-terapia (se disponibile). Questa consuetudine dell'utilizzo di una biopsia recente, piuttosto che di una effettuata immediatamente prima della terapia mirata, presuppone che le terapie più ricorrenti dovrebbero produrre un effetto minimo sul tumore per quanto riguarda le specifiche vie metaboliche considerate, a partire dalla valutazione iniziale del tumore e per tutto il corso dei ricorrenti campionamenti del tumore.

CONCLUSIONI

Sebbene ci siano ancora diversi ostacoli nel percorso per un'approfondita conoscenza della complessità della trasduzione del segnale nella via metabolica delle PI3K e nell'implementazione di misure diagnostiche routinarie, validate e standardizzate, il futuro delle cure dei GBM con agenti mirati sulla via della PI3K è promettente. In linea generale, la più recente ricerca ha compiuto passi da gigante verso la comprensione della patogenesi di questa malattia e nell'identificazione delle varie opzioni terapeutiche. Inoltre, alcune prove precliniche e cliniche suggeriscono che gli inibitori della via metabolica della PI3K potranno apportare nuove opzioni praticabili per i pazienti affetti da tumore, compresi quelli colpiti da GBM. Ulteriori sfide possono essere rappresentate dalla determinazione di quali popolazioni di pazienti beneficeranno di questi inibitori (distinguendo da casi di perdita delle PTEN e casi di mutazioni del PIK3CA) e dall'ottimizzazione della combinazione degli inibitori della via delle PI3K con inibitori di altre vie metaboliche, quali la MAP Chinasi, con inibitori di cellule staminali tumorali, con la radioterapie, la chemioterapia e terapie anti-angiogeniche. Un'esplorazione continuativa di potenziali biomarkers è auspicabile per ottenere maggiori successi nelle cure dei pazienti con GBM.

BIBLIOGRAFIA

- “Central Brain Tuomor Registry of United States”. (2011). Primary Brain and Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2004-2007. Disponibile su:

http://cbtrus.org/2007-2008/2007-20081.html. Accolto il 30 Agosto 2011.

- Bailey HH, Mahoney MR, Ettinger DS, et al. Phase II study of daily oral perifosine in patients with advanced soft tissue sarcoma. Cancer. 2006;107:2462–2467.

- Banerji U, Aghajanian C, Raymond E, et al. First results from a phase I trial of AZD8055, a dual mTORC1 and mTORC2 inhibitor [abstract]. J Clin Oncol. 2011;29:3096.

- Becher OJ, Trippett TM, Kolesar J, et al. Phase I study of single-agent perifosine for recurrent pediatric solid tumors [abstract]. J Clin Oncol. 2010;28:9540.

- Bendell JC, Rodon J, Burris HA, de Jonge M, Verweij J, Birle D, Demanse D, De Buck SS, Ru QC, Peters M, Goldbrunner M, Baselga J. Phase I, dose-escalation study of BKM120, an oral pan-Class I PI3K inhibitor, in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol. 2012;30:282–290.

- Bhende PM, Park SI, Lim MS, Dittmer DP, Damania B. The dual PI3K/ mTOR inhibitor, NVP- BEZ235, is efficacious against follicular lymphoma. Leukemia. 2010;24:1781–1784.

- Blay JY. A decade of tyrosine kinase inhibitor therapy: historical andcurrent perspectives on targeted therapy for GIST. Cancer Treat Rev. 2011;37:373–384.

- Brana I, LoRusso P, Baselga J, et al. A phase I dose-escalation study of the safety, pharmacokinetics (PK), and pharmacodynamics of XL765 (SAR245409), a PI3K/TORC1/TORC2 inhibitor a dministered orally to patients (pts) with advanced malignancies [abstract]. J Clin Oncol. 2010;28:3030.

- Broderick DK, Di C, Parrett TJ, et al. Mutations of PIK3CA in anaplastic oligodendrogliomas, high-grade astrocytomas, and medulloblastomas. Cancer Res. 2004;64:5048–5050.

- Burris H, Rodon J, Sharma S, et al. First-in-human phase I study of the oral PI3K inhibitor BEZ235 in patients (pts) with advanced solid tumors [abstract]. J Clin Oncol. 2010;28:3005.

- Campos LT, Nemunaitis J, Stephenson J, et al. Phase II study of single agent perifosine in patients with hepatocellular carcinoma (HCC) [abstract]. J Clin Oncol. 2009;27:e15505.

- Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive genomic characterization defines human glioblastoma genes and core pathways. Nature. 2008;455:1061–1068.

- Cantley LC. The phosphoinositide 3-kinase pathway. Science. 2002; 296:1655–1657.

- Cao P, Maira SM, Garcia-Echeverria C, Hedley DW. Activity of a novel, dual PI3-kinase/mTor inhibitor NVP-BEZ235 against primary human pancreatic cancers grown as orthotopic xenografts. Br J Cancer. 2009;100:1267–1276.

- Carlo-Stella C, Guidetti A, Viviani S, et al. Clinical activity and safety of the combined therapy with the AKT inhibitor perifosine and the multikinase inhibitor sorafenib in heavily pretreated patients with relapsed/ refractory lymphomas: preliminary results of a Phase II trial [abstract]. Blood. 2010;116:2861.

- Carracedo A, Baselga J, Pandolfi PP. Deconstructing feedback-signaling networks to improve anticancer therapy with mTORC1 inhibitors. Cell Cycle. 2008;7:3805–3809.

- Chakrabarty A, Sanchez V, Kuba MG, Rinehart C, Arteaga CL. Breast Cancer Special Feature: feedback upregulation of HER3 (ErbB3) expression and activity attenuates antitumor effect of PI3K inhibitors. Proc Natl Acad Sci USA. 2012;109:2718–2723.

- Chang SM, Wen P, Cloughesy T, et al. Phase II study of CCI-779 in patients with recurrent glioblastoma multiforme. Invest New Drugs. 2005;23:357–361.

- Chee KG, Longmate J, Quinn DI, et al. The AKT inhibitor perifosine in biochemically recurrent prostate cancer: a phase II California/ Pittsburgh cancer consortium trial. Clin Genitourin Cancer. 2007;5: 433–437.

- Cheng CK, Fan QW, Weiss WA. PI3K signaling in glioma–animal models and therapeutic challenges. Brain Pathol. 2009;19:112–120.

- Cherrin C, Haskell K, Howell B, et al. An allosteric Akt inhibitor effectively blocks Akt signaling and tumor growth with only transient effects on glucose and insulin levels in vivo. Cancer Biol Ther. 2010;9: 493–503.

- Cloughesy TF, Yoshimoto K, Nghiemphu P, et al. Antitumor activity of rapamycin in a Phase I trial for patients with recurrent PTEN-deficient glioblastoma. PLoS Med. 2008;5:e8.

- Cohen MH, Shen YL, Keegan P, Pazdur R. FDA drug approval summary: bevacizumab (Avastin) as treatment of recurrent glioblastoma multiforme.Oncologist. 2009;14:1131–1138.

- Cohen RB, Janne PA, Engelman JA, et al. A phase I safety and pharmacokinetic (PK) study of PI3K/TORC1/TORC2 inhibitor XL765 (SAR245409) in combination with erlotinib (E) in patients (pts) with advanced solid tumors[abstract]. J Clin Oncol. 2010;28:3015.

- Courtney KD, Corcoran RB, Engelman JA. The PI3K pathway as drug target in human cancer. J Clin Oncol. 2010;28:1075–1083.

- De PKR, De N, Leyland-Jones B. In vitro evaluation of dual pan-PI3-kinase/mTOR inhibitor in HER2 overexpressing breast cancer cells [abstract]. In: Proceedings of the 101st Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; Apr 17–21 2010; Washington, DC. Philadelphia (PA): AACR; 2010. Abstract nr 337.

- Di Nicolantonio F, Arena S, Tabernero J, et al. Deregulation of the PI3K and KRAS signaling pathways in human cancer cells determines their response to everolimus. J Clin Invest. 2010;120: 2858–2866.

- Dibble CC, Asara JM, Manning BD. Characterization of Rictor phosphorylation sites reveals direct regulation of mTOR complex 2 by S6K1. Mol Cell Biol. 2009;29:5657–5670.

- Dolly S, Wagner AJ, Bendell JC, et al. A first-in-human, phase l study to evaluate the dual PI3K/mTOR inhibitor GDC-0980 administered QD in patients with advanced solid tumors or non- Hodgkin’s lymphoma [abstract].J Clin Oncol. 2010;28:3079.

- Ducray F, De Reynies A, Chinot O, et al. An ANOCEF genomic and transcriptomic microarray study of the response to radiotherapy or toalkylating first-line chemotherapy in glioblastoma patients. Mol Cancer. 2010;9:234.

- Dugani CB, Klip A. Glucose transporter 4: cycling, compartments and controversies. EMBO Rep. 2005;6:1137–1142.

- Edelman G, Bedell C, Shapiro G, et al. A phase I dose-escalation study of XL147 (SAR245408), a PI3K inhibitor administered orally to patients (pts) with advanced malignancies [abstract]. J Clin Oncol. 2010;28:3004.

- Elizalde VS, Russillo M, Scaltriti M, et al. Dual-targeting of AMPK and PI3K/mTOR in a panel of breast cancer cell lines [abstract]. In: Proceedings of the 101st Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; Apr 17–21 2010; Washington, DC. Philadelphia (PA): AACR; 2010. Abstract nr 4477. Wen et al.: PI3K pathway inhibitors in glioblastoma

- Engelman JA. Targeting PI3K signalling in cancer: opportunities, challenges and limitations. Nat Rev Cancer. 2009;9:550–562.

- Fan QW, Cheng C, Hackett C, et al. Akt and autophagy cooperate to promote survival of drug- resistant glioma. Sci Signal. 2010;3:ra81.

- Friedman DR, Davis PH, Lanasa MC, et al. Pre-clinical and interim results of a Phase II trial of perifosine in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia (CLL) [abstract]. Blood. 2010;116:1842.

- Friedman HS, Prados MD, Wen PY, et al. Bevacizumab alone and in combination with irinotecan in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol.2009;27:4733–4740.

- Galanis E, Buckner JC, Maurer MJ, et al. Phase II trial of temsirolimus (CCI-779) in recurrent glioblastoma multiforme: a North Central Cancer Treatment Group Study. J Clin Oncol. 2005;23: 5294–5304.

- Gallia GL, Rand V, Siu IM, et al. PIK3CA gene mutations in pediatric and adult glioblastoma multiforme. Mol Cancer Res. 2006;4: 709–714.

- Ghobrial IM, Roccaro A, Hong F, et al. Clinical and translational studies of a phase II trial of the novel oral Akt inhibitor perifosine in relapsed or relapsed/refractory Waldenstrom’s macroglobulinemia. Clin Cancer Res. 2010;16:1033–1041.

- Grana B, Burris HA, Rodon Ahnert J, et al. Oral PI3 kinase inhibitor BKM120 monotherapy in patients (pts) with advanced solid tumors: an update on safety and efficacy [abstract]. J Clin Oncol. 2011;29:3043

- Greco FA, Infante JR, Burris HA, et al. Safety and pharmacokinetic (PK) study of perifosine plus capecitabine (P-CAP) in patients (pts) with refractory metastatic colorectal cancer (mCRC) [abstract]. J Clin Oncol. 2010;28:e14086.

- Harrington LS, Findlay GM, Gray A, et al. The TSC1-2 tumor suppressor controls insulin-PI3K signaling via regulation of IRS proteins. J Cell Biol. 2004;166:213–223.

- Holland EC, Celestino J, Dai C, Schaefer L, Sawaya RE, Fuller GN. Combined activation of Ras and Akt in neural progenitors induces glioblastoma formation in mice. Nat Genet. 2000;25:55–57. - Holland EC, Hively WP, DePinho RA, Varmus HE. A constitutively active epidermal growth factor

receptor cooperates with disruption of G1 cellcycle arrest pathways to induce glioma-like lesions in mice. Genes Dev. 1998;12:3675–3685.

- Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al. Temsirolimus, interferon alpha, or both for advanced renal- cell carcinoma. N Engl J Med. 2007;356: 2271–2281.

- Hurtt MR, Moossy J, Donovan-Peluso M, Locker J. Amplification of epidermal growth factor receptor gene in gliomas: histopathology and prognosis. J Neuropathol Exp Neurol. 1992;51:84–90. - Ihle NT, Lemos R, Schwartz D, et al. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist

pioglitazone prevents the hyperglycemia caused by phosphatidylinositol 3-kinase pathway inhibition by PX-866 without affecting antitumor activity. Mol Cancer Ther. 2009;8:94–100.

- Ihle NT, Lemos R, Wipf P, et al. Mutations in the phosphatidylinositol- 3-kinase pathway predict for antitumor activity of the inhibitor PX-866 whereas oncogenic Ras is a dominant predictor for resistance. Cancer Res. 2009;69:143–150.

- Janku F, Garrido-Laguna I, Wheler JJ, et al. Screening for PIK3CA mutations, PTEN loss, and RAS/RAF mutations in early-phase protocols with PI3K/mTORpathway inhibitors [abstract]. J Clin Oncol. 2011;29:10507.

- Jimeno A, Herbst RS, Falchook GS, et al. Final results from a phase I, dose-escalation study of PX- 866, an irreversible, pan-isoform inhibitor of PI3 kinase [abstract]. J Clin Oncol. 2010;28:3089.

- Kantarjian HM, Baccarani M, Jabbour E, Saglio G, Cortes JE. Second-generation tyrosine kinase inhibitors: the future of frontline CML therapy. Clin Cancer Res. 2011;17:1674–1683.

- Kanu OO, Hughes B, Di C, et al. Glioblastoma Multiforme. Oncogenomics and Signaling Pathways. Clin Med Oncol. 2009;3: 39–52.

- Kita D, Yonekawa Y,Weller M, Ohgaki H. PIK3CA alterations in primary (de novo) and secondary glioblastomas. Acta Neuropathol. 2007;113: 295–302.

- Knobbe CB, Merlo A, Reifenberger G. PTEN signaling in gliomas. Neuro Oncol. 2002;4:196–211. - Kondapaka SB, Singh SS, Dasmahapatra GP, Sausville EA, Roy KK. Perifosine, a novel

alkylphospholipid, inhibits protein kinase B activation. Mol Cancer Ther. 2003;2:1093–1103.

- Konstantinidou G, Bey EA, Rabellino A, et al. Dual phosphoinositide 3-kinase/mammalian target of rapamycin blockade is an effective radiosensitizing strategy for the treatment of non-small cell lung cancer harboring K-RAS mutations. Cancer Res. 2009;69: 7644–7652.

- Koul D, Fu J, Shen R, LaFortune TA, Wang S, Tiao N, Kim YW, Liu JL, Ramnarian D, Yuan Y, Garcia-Echevrria C, MairaSM, Yung WK. Antitumor activity of NVP-BKM120–a selective pan class I PI3 kinase inhibitor showed differential forms of cell death based on p53 status of glioma cells. Clin Cancer Res. 2012;18:184–195.

- Koul D, Shen R, Kim YW, et al. Cellular and in vivo activity of a novel PI3K inhibitor, PX-866, against human glioblastoma. Neuro Oncol. 2010;12:559–569.

- Koul D. PTEN signaling pathways in glioblastoma. Cancer Biol Ther. 2008;7:1321–1325.

- Kreisl TN, Kim L, Moore K, et al. Phase II trial of single-agent bevacizumab followed by bevacizumab plus irinotecan at tumor progression in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol. 2009;27: 740–745.

- Krueger DA, Care MM, Holland K, et al. Everolimus for subependymal giant-cell astrocytomas in tuberous sclerosis. N Engl J Med. 2010;363:1801–1811.

- Leung E, Kim JE, Rewcastle GW, Finlay GJ, Baguley BC. Comparison of the effects of the PI3K/mTOR inhibitors NVP-BEZ235 and GSK2126458 on tamoxifen-resistant breast cancer cells. Cancer Biol Ther. 2011;11:938–946.

- Lin JS, Webber EM, Senger CA, Holmes RS, Whitlock EP. Systematic review of pharmacogenetic testing for predicting clinical benefit to anti-EGFR therapy in metastatic colorectal cancer. Am J Cancer Res. 2011;1:650–662.

- Liu TJ, Koul D, LaFortune T, et al. NVP-BEZ235, a novel dual phosphatidylinositol 3- kinase/mammalian target of rapamycin inhibitor, elicits multifaceted antitumor activities in human gliomas. Mol Cancer Ther. 2009;8:2204–2210.

- LoRusso P, Markman B, Tabernero J, et al. A phase I dose-escalation study of the safety, pharmacokinetics (PK), and pharmacodynamics of XL765, a PI3K/TORC1/TORC2 inhibitor

administered orally to patients (pts) with advanced solid tumors [abstract]. J Clin Oncol. 2009;27:3502.

- Louis DN. “Molecular Pathology of malignant gliomas”, Annu Rev. Pathol.2006; 1; 97-117.

- MacConaill LE, Campbell CD, Kehoe SM, et al. Profiling critical cancer gene mutations in clinical tumor samples. PLoS One. 2009;4:e7887.

- Maira M, Menezes D, Pecchi S, et al. NVP-BKM120, a novel inhibitor of phosphoinosotide 3- kinase in Phase I/II clinical trials, shows significant antitumor activity in xenograft and primary tumor models [abstract]. In: Proceedings of the 101st Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; Apr 17–21; 2010; Washington, DC Philadelphia (PA): AACR; 2010. Abstract nr 4497.

- Maira SM, Stauffer F, Brueggen J, et al. Identification and characterization of NVP-BEZ235, a new orally available dual phosphatidylinositol 3-kinase/mammalian target of rapamycin inhibitor with potent in vivo antitumor activity. Mol Cancer Ther. 2008;7: 1851–1863.

Nel documento Sviluppo clinico di inibitori del "Pathway PI3K": stato dell'arte e prospettive (pagine 38-55)