Inibitori multi-chinasic

Nei tumori solidi, è raro che l'anomalia di una singola chinasi sia l'unica causa della malattia ed è improbabile che dipenda da una sola via di segnalazione attivata in modo anormale; più spesso invece molteplici vie di segnalazione sono fuori controllo. Inoltre, anche singole anomalie molecolari possono avere più effetti. Perciò è probabile che le terapie siano più efficaci se inibiscono un numero maggiore di processi biochimici.

Nel cancro, che è una condizione patologica molto complessa come abbiamo visto, la polifarmacologia è sempre più ricercata. Sebbene gli inibitori delle chinasi abbiano rivoluzionato il trattamento per alcuni tipi di neoplasie maligne; alcune importanti esigenze rimangono insoddisfatte con l’uso degli inibitori mono- chinasici[46]_.

L’inibizione contemporanea di più chinasi si può ottenere con la combinazione di diversi agenti altamente selettivi oppure con un singolo agente in grado di inibire più processi biochimici.

Le terapie multi-target possono colpire diversi punti all'interno di un singolo processo, o più processi distinti. Sta diventando sempre più evidente che l’interazione tra differenti vie di segnalazione, incluse PI3K/Akt e RAF-MEK- ERK, ha un impatto significativo sull'efficacia delle terapie per il cancro. Ad esempio, nei tumori con recettori della chinasi mutati o oncogeni, come RAS, che attivano sia la via RAF-MEK-ERK che PI3K, il blocco di PI3K può effettivamente sovraregolare la segnalazione RAF-MAPK perché i due pathway hanno effetti inibitori incrociati.

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Quindi è probabile che, per i farmaci che agiscono a valle dei recettori della tirosin- chinasi, sia più efficace una terapia combinata piuttosto che un singolo agente selettivo.

Il cancro del polmone, sensibile agli inibitori di EGFR, presenta attivazione PI3K e ERK che è sotto il controllo esclusivo dell'EGFR. Tale tumore può sviluppare resistenza all'EGFR. Combinare gli inibitori di PI3K con inibitori di EGFR può rappresentare una strategia sensata per aumentare la proporzione di tumori che traggono beneficio dagli inibitori di EGFR, e ritardare lo sviluppo di resistenza nei tumori che inizialmente rispondono alla terapia. Allo stesso modo, sempre più studi dimostrano che l'inibizione di entrambe le vie di segnalazione PI3K-Akt e RAF- MEK-ERK potrebbe essere sostanzialmente più efficace dell'inibizione dei percorsi in maniera selettiva.

L’associazione farmacologica di inibitori dei due recettori (EGFR e VEGFR-2) sembrerebbe molto vantaggiosa, in quanto questo tipo di terapia consente di colpire il tumore da più fronti nello stesso momento:

1) l’inibizione di EGFR causa l’arresto della crescita della massa tumorale; 2) l’inibizione di VEGFR-2 blocca la vascolarizzazione tumorale, impedendo così l’apporto di nutrienti alla massa neoplastica; l’arresto dell’angiogenesi riduce la probabilità del tumore di metastatizzare, poiché, come abbiamo visto, i vasi sanguigni tumorali costituiscono il veicolo principale per la disseminazione delle cellule metastatiche nell’organismo.

Oggi sempre più agenti "multi-target" vengono sviluppati con lo scopo di inibire più di un percorso simultaneamente. Agenti multi-target che sono stati approvati per l’uso clinico sono: Sorafenib, Sunitinib, Lapatinib, Pazopanib e Vandetanib, un inibitore orale di VEGFR e EGFR che ha anche attività contro Ret TK.

Sorafenib (Figura 11) esercita il suo effetto direttamente sul tumore, attraverso

l’inibizione della via Raf/MEK/ERK, e sull’angiogenesi tumorale tramite l’inibizione di VEGFR e PDGFR. E’ noto che un trattamento di Sorafenib combinato con inibitori EGFR come Erlotinib determina un significativo ritardo della crescita del tumore del colon-retto nei topi e del tumore al polmone in linee cellulari tumorali.[47]

42 Sorafenib Sunitinib Pazopanib Vandetanib Figura 11

Sunitinib (Figura 11) è stato approvato per il trattamento del carcinoma renale e

dei tumori stromali gastrointestinali-Imatinib resistenti, inibisce le famiglie VEGFR, PDGFR, KIT e Flt3 (Fms-like tyrosine Kinase 3). Sembra che Sunitinb reprima l’attivita di HIF-1 (fattore inducibile dell’ipossia) e di conseguenza diminuisca i suoi effetti in modo da frenare la progressione del tumore nelle regioni ipossiche.

Tra gli inibitori di VEGFR-1 troviamo anche Pazopanib (Figura 11), un potente inibitore multi-target di tirosina chinasi che agisce inoltre su PDGFR e c-Kit; inibisce in vitro la proliferazione delle cellule endoteliali indotta da VEGF, mentre in vivo inibisce l’angiogenesi, ed è stato approvato dalla FDA per il trattamento del carcinoma renale.[48]

Vandetanib (Figura 11), inibitore multi target di tirosina chinasi a struttura

anilinochinazolinica, è stato approvato nell’aprile 2011 dalla FDA per il trattamento del carcinoma midollare alla tiroide inoperabile ed in fase metastatica. E’ stato evidenziato che le cellule resistenti esibiscono come tratto distintivo la sovraespressione di VEGFR-1, l’incremento di secrezione sia di VEGF che del fattore di crescita placentare, e l’aumento della capacità di migrazione. Vandetanib è in grado di antagonizzare proprio il proliferare di queste cellule resistenti, dato

F N H O N H O NH _NEt 2 Sunitinib N N N NH N N S O O NH2 N N NH Br F O O N CH3 N O O H N HN H N Cl CF3

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che, oltre ad inibire contemporaneamente EGFR e VEGFR-2, è capace anche di inibire VEGFR-1. L’ipotesi del contributo di VEGFR-1 alla resistenza è stato supportata dalla dimostrazione del fatto che, bloccando VEGFR-1, nelle cellule resistenti viene ristabilita la sensibilità ai farmaci anti-EGFR e ridotta al contempo la capacità di migrazione; al contrario, l’iperespressione di VEGFR-1 conferisce resistenza a questi agenti. Vandetanib, inoltre, esercita un’attività inibitoria anche nei confronti della tirosina chinasi RET (Rearranged during transfection), iperespressa soprattutto nei carcinomi tiroidei. [49,50]

Diversi studi clinici stanno valutando l’uso di questo inibitore in associazione con agenti antitumorali tra cui la Temozolomide (Temodal®) (un agente citotossico alchilante) per il trattamento del gliosarcoma e il Bortezomib (Velcade®) (un inibitore del proteosoma) per vari tipi di tumore.[51]