Come le altre malattie mediate da eosinofilia, una polarizzazione della risposta immunitaria della cellula T mediata verso un profilo Th2, è stata ben consolidata nella CSS (⁹)(¹º). La caratteristica di questa cellula T è
la secrezione di IL-5, IL-4 e IL-13, ciascuno di loro è implicato nel meccanismo che promuove l'eosinofilia periferica e l'infiltrazione del tessuto tramite eosinofilia attivata (⁹)(¹¹ ). L'interleuchine, giocano un ruolo centrale nella stimolazione e maturazione della eosinofilia, la quale contribuisce ai processi patogeni nella EGPA. Esse sono citochine prodotte dal sistema immunitario e costituiscono uno dei sistemi fondamentali di comunicazione tra le cellule coinvolte nei complessi meccanismi di difesa dell'organismo. Vengono chiamate anche linfochine e monochine quelle prodotte, rispettivamente, dai linfociti e dai monociti. In genere il messaggio chimico portato dalle interleuchine rimane circoscritto alle cellule che entrano in contatto diretto con il linfocita che le produce ma, in certi casi, possono svolgere funzioni simili a quelle di certi ormoni e diffondersi tramite il sistema circolatorio, per raggiungere il cervello o il midollo. Ne sono state
individuate più di una decina, ciascuna con la capacità di indurre un'azione specifica, in una particolare famiglia di cellule. IL-1 viene prodotta da cellule di tessuti diversi e produce effetti differenti, inducendo ad esempio la produzione di interleuchina 2(IL-2) da parte dei linfociti T, che è un fattore di crescita dei linfociti stessi, oppure stimola la produzione di immunoglobuline da parte dei linfociti B. IL-2 è stata particolarmente studiata nell'ambito dei deficit immunitari e, visto che è possibile ottenerla anche da linfociti in provetta, può essere utilizzata dal punto di vista farmacologico per aumentare il numero dei linfociti T, dei macrofagi e di altre cellule del nostro sistema difensivo in chi soffre di forme di immunodeficienza. È stato visto che la sintesi di IL-2 dai linfociti T, CD4+ e CD25, è decresciuta significativamente nella CSS attiva. L'Interleuchina 2 è considerata cruciale per l'introduzione di cellule T regolatrici periferiche (Treg). I ricercatori conclusero in
fine che la diminuzione, da parte dei linfociti T, di produrre IL-2 e, pertanto rafforzare la differenziazione della Treg indotta, potrebbe essere uno scalino essenziale nell'evoluzione dall'asma alla CSS. Nell' EGPA è attiva anche IL-5, e sembra che una sua inibizione, porti benefici in pazienti con tale patologia. IL-5 agisce come elevatore potente periferico di eosinofilia; infatti in roditori geneticamente modificati e incapaci di produrre tale proteina, non è stata osservata una reazione eosinofila di fronte ad antigeni allergici. Non solo IL-5 induce un rapido rilascio di eosinofili provenienti dal midollo spinale, ma sostiene anche la loro differenziazione e la loro proliferazione all'interno del midollo spinale e costituisce la più importante citochina coinvolta nella sopravvivenza di questo tipo di cellule nel tessuto periferico (²⁶)(²⁷).
Tuttavia il ruolo della IL-5 nella CSS rimane elusivo, dal momento in cui ci sono risultati controversi, ma in
accordo con i diversi studi, quando vi è la determinazione di questa citochina nella CSS attiva. Comunque, non vi è alcun incremento nella produzione di IL-5 da parte di cellule stimolate in vitro in pazienti affetti da CSS. Inoltre, alcune sequenze hanno precedentemente riportato elevati livelli di IL-5 nel sangue periferico solo nel 30% dei pazienti affetti da CSS. Recentemente, sono emerse prove che dimostrano che nella CSS gli eosinofili potrebbero promuovere e amplificare la differenziazione delle cellule Th2 (¹º). Comunque, il fenotipo clinico della patologia, non può essere spiegato solamente con una risposta Th-2 mediata; infatti, coerentemente con questa ipotesi, è presente un evidente coinvolgimento delle cellule Th1 e Th17, nell'aumento della secrezione di IL- 17A. Inoltre, durante lo stato attivo della malattia, eosinofili e in minore entità neutrofili e mastociti producono e rilasciano grandi quantità di IL-25. Questa interleuchina interagisce con i suoi recettori, trovati nelle
cellule della memoria T CD4+, e induce una risposta Th- 2, mantenendo così un circolo vizioso (²⁸).
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Linfociti T (Th17)Sembra inoltre, che sia presente un altro fattore, che possa essere coinvolto nello sviluppo della CSS.
Il sottoinsieme funzionale Th17, come un distinto tipo cellulare rispetto ai classici linfociti T, CD4 e Th2, è stato coinvolto nella patogenesi di molte malattie considerate autoimmuni, tra cui l'artrite reumatoide, artrite psoriasica ma anche le altre vasculiti ANCA-associate (Granulomatosi Wegener e Poliangioite Microscopica)
(²⁹).
Le cellule Th17 sono caratterizzate dalla produzione di elevate quantità di IL-17 (A e F), IL-21 e IL-22, tra le altre citochine. In particolar modo sia IL-17A e IL-17F inducono la presenza di citochine pro-infiammatorie come IL-6 , IL-1 e TNF (Fattore di necrosi tumorale), e
chemiochine pro-infiammatorie come CXCL1 e IL-8, nell'area dell'infiammazione (³º). Poco si sa circa lo sviluppo delle cellule Th17, ma sono considerate derivazioni di un contesto immunologico con forte presenza di IL-1β, IL-6 e TGF-β (fattore di crescita trasformante beta, è una proteina presente nello spazio extracellulare, che fa parte del gruppo delle citochine), essendo IL-23 principale per la stabilizzazione e la sopravvivenza. Si pensa che le Th17 siano cellule con vita di tipo breve, ed il passaggio a fenotipi più stabili segue la convergenza della risposta immunitaria, anche se questo aspetto rimane controverso (³¹). Tuttavia vi è una crescente evidenza che suggerisce una elevata plasticità funzionale tra le cellule Th17 e Th1, essendo possibile sia individuare i linfociti effettori T che definiscono le citochine ed i fattori di trascrizione della cellula Th17 e le altre cellule Th1 o Th2 (³²). E' stato dimostrato che la presenza di IL-17, producente cellule Th2 nel polmone dei
modelli animali, insatura malattie di tipo polmonare durante le prime fasi dell'infiammazione allergica (³³). Nello stesso modello animale cellule Th2 e IL-17- produttive abilitano la produzione, tramite cellule bronchiali dell'epitelio, di molteplici chemiochine (tra le quali IL-8 ed eotaxina-3), con un conseguente e forte afflusso di una eterogenea popolazione leucocitaria, inclusi neutrofili ed eosinofili.
In particolare nella CSS, è stato osservato un aumento di produzione di IL-17 durante la fase attiva della malattia e un aumento della popolazione di cellule Th17 nel sangue periferico rispetto alle fasi inattive o alle bronchiti asmatiche (³⁴).
L'equilibrio tra Th17 e Treg (cellule T regolatrici periferiche) ha mostrato di essere fondamentale per definire lo stato clinico della CSS. Sembra che attraverso lo sviluppo della malattia (CSS) possa esserci una diminuzione nel numero o nelle funzioni di una Treg
particolare, chiamata Tr1 (³⁴). Tr1 è caratterizzata dalla produzione di grandi quantità di IL-10, con o senza TGF-β e IFN–γ, tutte citochine con profilo immunitario soppressore. Si pensa che questo tipo di cellula sia derivata da linfociti T CD4+ e CD25+, sotto l'influenza di cellule paracrine e di alcune citochine, e tramite lo stimolo di alcuni tipi di cellule dendritiche (³⁵). Nella CSS vi è una diminuzione delle cellule Tr1 durante lo stato attivo della malattia, e presenta un parallelismo con un aumento, invece, della quantità di linfociti effettori Th17.
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Cellule BParticolare attenzione è stata posta su un altro tipo di cellule: le cellule B. Non molto è stato stabilito sul ruolo del linfocita B nella patogenesi della CSS, anche se vi è una crescente evidenza che suggerisce un coinvolgimento dell'immunità umorale. Le IgE sono state riconosciute come biomarker della malattia attiva, essendo
particolarmente elevato nel 70-90% dei pazienti (⁴).
Diversamente dalle altre malattie sistemiche e autoimmuni (³⁶)(³⁷), non è stato dimostrato un particolare aumento del linfocita stimolatore B (B-LyS) durante la malattia (CSS). B-lyS, è un legame espresso dai monociti, macrofagi, neutrofili e cellule dendritiche, che innescano un percorso di attivazione delle cellule B e una loro sopravvivenza, e per ultimo aumentano il numero di anticorpi producenti cellule B (³⁸)(³⁹).
E' interessante notare che, Schneeweis, ha dimostrato un aumento significativo, rispetto ai controlli sani, dei livelli di B-lyS nei pazienti con GPA (Granulomatosi di Wegener), ma non un aumento nei pazienti con CSS o MPA.
- Livelli di IgG
È stato inoltre osservato che nei casi attivi di EGPA si sviluppa un drastico aumento del livelli di IgG (IgG4), che
rientrano nei normali valori dopo trattamento con immunosoppresori (⁴⁰). E' stata trovata anche una correlazione positiva e significativa tra IgG4 nei livelli del sangue periferico, il numero di manifestazioni dei sintomi negli organi e il punteggio della BVAS (Scala di attività vasculitica di Birmingham) (⁴¹).