In totale 19/41 pazienti hanno ricevuto un solo ciclo di Rituximab. Il ri-trattamento è stato dato a 22/41 pazienti a 6 mesi e 17/22 pazienti furono ri-trattati di nuovo per 12 mesi. Due hanno ricevuto il loro primo ri-trattamento a 12 mesi. Il programma di trattamento iniziale prevedeva la somministrazione di 375 mg/m² a settimana per quattro settimane (N=10) o due dosi da 1000mg date separatamente in due settimane (N=30).
Un paziente ha ricevuto due dosi da 800 mg a un intervallo di due settimane. I cicli di Rituximab seguenti avevano dosi di 375mg/m² a settimana per quattro settimane (3 pazienti), due dosi da 1000mg separatamente in due settimane (2 pazienti), 1000mg di dose singola (16 pazienti) e una dose singola di Rituximab da 600mg (1 paziente). La maggior parte dei pazienti ha ricevuto la pre-medicazione prima di ogni trattamento di Rituximab con idrocortisone da 100mg, clorfeniramina da 10mg o 50mg di difenidramina, tutto, per via venosa e paracetamolo per via orale da 1g. (Tab.1)
Risposta al trattamento con Rituximab
Il trattamento nei pazienti EGPA con Rituximab ha portato ad alti tassi di miglioramento e alla riduzione del Prednisolone, con conseguente riduzione, anche, dei suoi effetti avversi.
Il BVA mediano al basale era di 11 (IQR 6-17.5) ed è diminuito a 2 (0-6.2) a sei mesi (p<0.001) e a 1 (0-2) a dodici mesi (p<0.001 vs basale e p=0.017 vs sei mesi). Il trattamento con Rituximab è stato associato ad un miglioramento in 34 casi su 41 (83%) effettuato per sei mesi e 36 su 41 pazienti (88%) per 12 mesi. La porzione di pazienti che ha raggiunto la remissione da 6 a 12 mesi è stata di 14/41 (34%) e 20/41 (49%), rispettivamente. I tassi corrispondenti per risposta parziale da 6 a 12 mesi è stato di 20/41 (49%) e 16/41 (39%), rispettivamente. Una risposta parziale o la remissione è stata ottenuta a 3 mesi per 31/36 pazienti (86%), la principale risposta parziale (64%). C'è stato un costante aumento della percentuale di pazienti che ha raggiunto la remissione nel corso dell'anno continuando a seguire la terapia con Rituximab. I pazienti che avevano test ANCA-positivo avevano una maggiore possibilità di raggiungere la remissione: 12/15 (80%) dei pazienti con ANCA-positivo
hanno ottenuto la remissione a 12 mesi rispetto agli 8/21 (38%) che erano ANCA-negativi (p=0.013).
Non c'è stata alcuna differenza nella percentuale di remissione e della risposta parziale tra i pazienti che hanno ricevuto Rituximab avendo la malattia di tipo refrattario o recidivante. Tutti i pazienti, con coinvolgimento renale sono migliorati e hanno raggiunto la remissione pari a 7/10 (p=0.008). Non erano previsti fattori clinici o demografici che impedissero il raggiungimento della remissione. Ognuno dei 5 pazienti che hanno ricevuto Rituximab come primo agente sono migliorati in tre mesi e hanno avuto una remissione a 12 mesi dall'assunzione del farmaco (fig.2).
A sei mesi 7 pazienti (17%) non erano migliorati. Sei di questi sette pazienti (tre erano ANCA-positivi) rispondevano lentamente alla cura e raggiunsero un esito parziale e una remissione dopo 12 mesi, quattro sono stati nuovamente trattati a 6 mesi e due hanno ricevuto solo una dose di Rituximab. Un paziente è stato un vero e proprio non-responder mostrando zero segni di riposta in 12 mesi di assunzione di Rituximab (nonostante il
ritrattamento a 6 mesi). Inoltre 4/34 pazienti (12%) che erano migliorati (due remissioni, due risposte) in 6 mesi, ebbero una ricaduta a 12 mesi. Tra i 20 pazienti che erano in remissione dopo 12 mesi, ce ne furono 13 (65%) che assunsero un solo ciclo di Rituximab (⁶⁷).
PREDNISOLONE
La dose mediana di prednisolone/predsinone era di 15 mg/gg al basale (IQR 10–30 mg) e una diminuzione di 8 mg/gg (IQR 6.5–11) a sei mesi (p=<0.001) e 8 mg/gg (IQR 6.9–10) a 12 mesi (p=<0.001 vs l'intera dose) (fig. 3). I risultati sono stati invariati quando le analisi sono state ripetute stratificando i pazienti in due gruppi: quelli che hanno ricevuto una sola dose contro quelli che hanno avuto cicli ripetuti di Rituximab.
Tra i pazienti che hanno ricevuto una singola dose di Rituximab (N=19), l'ingresso della dose mediana di prednisolone è stata di 20mg al giorno (IQR 10–40), 8mg
al giorno (IQR 5.5–10.7) a sei mesi (p=0.006) e 7mg al giorno (IQR 6–13) a 12 mesi (p=0.024, vs dose di entrata). Le cifre corrispondenti tra i pazienti trattati con cicli ripetuti sono state di 15mg al giorno (IQR 10-30) al momento dell'ingresso, 8mg al giorno (IQR 6,5-11,5) a 6 mesi (p= 0.013) e 8mg al giorno (IQR 6,8-10) a 12 mesi (p= 0.027, vs dose di ingresso).
All'inizio del ciclo, tra i 39 pazienti che assumevano prednisolone, solo 2 (5%) hanno assunto una dose giornaliera <10mg.
Il numero di pazienti che assumevano una dose <10mg al giorno di prednisolone è stata aumentata a 16/31 (52%) a 6 mesi (p <0,001) e 17/32 (53%) a 12 mesi dopo il trattamento iniziale con Rituximab (p <0.001 vs ingresso).
A 6 e a 12 mesi dopo il trattamento iniziale, solo due (6%) non assumevano più prednisolone.
prima terapia di induzione, la dose di prednisolone mediana all'ingresso era di 25mg (IQR 17,5-70) e fu diminuita di 6mg a 12 mesi (IQR 1,25-9,25).
CONCLUSIONI
Durante questo studio, sono stati presentati dati su 41 pazienti con EGPA che sono stati trattati con Rituximab in quattro centri di vasculite.
Miglioramenti nello sviluppo della malattia, come remissione e risposta parziale sono stati raggiunti nell'83% dei pazienti a 6 mesi dopo il primo ciclo di Rituximab. A 12 mesi, il tasso di miglioramento è stato di quasi il 90%. Però, nonostante la natura refrattaria e recidiva dell' EGPA, molti pazienti in questo studio, hanno manifestato un tasso di efficacia alto, con un accettabile profilo degli effetti indesiderati.
Nonostante la riduzione della dose di prednisolone a 6 e 12 mesi rispetto ai dosaggi basali, solo il 6% dei pazienti ha concluso il ciclo con prednisolone alla fine del periodo di osservazione, indicando che Rituximab in questo gruppo non era un agente risparmiatore di glucorticoidi.
Questo è in contrasto con i pazienti con GPA e MPA che hanno ricevuto Rituximab in programma di trattamento per la malattia recidivante e nei quali il trattamento con prednisolone è stato concluso con successo a 24 mesi
(⁶⁸). L'incapacità di togliere il prednisolone in EGPA è stato segnalato in precedenti studi che utilizzano terapie citotossiche convenzionali. In uno studio attuato dal gruppo francese (⁶⁹), sui gruppi vasculitici, 52/66 pazienti che erano in remissione ricevevano una dose media di prednisolone 9mg al giorno. A 60 mesi dal proseguimento, il prednisolone fu prescritto in primo luogo per il controllo dell'asma.
Non abbiamo trovato differenze nel tasso di riposta e nel tipo di risposta, e il numero di effetti indesiderati non sono stati riscontrati tra i pazienti con malattia refrattaria o recidivante.
Non ci sono state differenze nel tasso di risposta tra pazienti che hanno ricevuto Rituximab 375 mg/m² una
volta a settimana per 4 settimane e coloro che hanno ricevuto Rituximab due dosi da 1g ad intervalli di 2 settimane. Rituximab ha portato a miglioramenti la maggior parte dei pazienti con EGPA che erano ANCA- negativi in questo studio, ma è apparso più efficace nei pazienti ANCA-positivi, come giudicato dai responsi di remissione. Tra i casi segnalati di EGPA trattati con Rituximab, 15/21 (71%) erano ANCA-positivi e 6/21 (29%) erano ANCA-negativi (⁷º)(⁷¹). Sebbene gli studi clinici randomizzati di Rituximab per GPA/MPA si sono limitati a pazienti ANCA-positivi (⁷²)(⁷³), studi di gruppo hanno riportato tassi elevati simili di risposta a GPA/MPA ANCA-negativo(⁷⁴)(⁷⁵). Pertanto, l'assenza di ANCA non dovrebbe essere un ostacolo per l'uso di Rituximab per il trattamento dell' EGPA.
Gli indicatori di infiammazione in questo studio sono rimasti invariati durante i 12 mesi dopo il trattamento con Rituximab, anche quando le analisi sono state limitate a
pazienti che hanno raggiunto la remissione (dato non mostrato).
Non c'è stata alcuna differenza nel conteggio degli eosinofili totali a 12 mesi rispetto all'inizio.
La maggioranza dei casi in questo studio è stata trattata con terapie di immunosoppressione, che potrebbe portare ad una modulazione del sistema immunitario e avere la risposta limitata o minimizzare eventuali modifiche di laboratorio per valutare l'attività della malattia. Questi risultati evidenziano la necessità di altri indici biologici per valutare l'attività della malattia.
I livelli di IgG sono diminuiti al dodicesimo mese rispetto al basale ma sono comunque rimasti nel range di normalità. Nessun paziente ha sviluppato una grave ipogammaglobulinemia. La percentuale di pazienti in via di sviluppo di ipogammaglobulinemia in questo studio era paragonabile alla precedente esperienza con Rituximab come terapia di mantenimento nelle vasculiti ANCA-
associata (⁶⁸) ed EGPA (⁷⁶).
L'ipogammaglobulinemia non ha influenzato l'esito della terapia in termini di tasso di risposta o nella frequenza degli effetti indesiderati.
Rituximab è stato ben tollerato nei pazienti, e la frequenza di effetti indesiderati gravi è stato paragonabile ad altre esperienza con Rituximab in AAV (⁶⁸). Tuttavia, abbiamo osservato un relativo alto tasso di reazioni, anche se la maggior parte era mite. I nostri risultati supportano l'uso di premedicazione per via endovenosa con glucocorticoidi e antistaminici per ridurre al minimo la reazione allergica in pazienti con EGPA. Questi risultati sono in accordo con il profilo di sicurezza di Rituximab in EGPA riportato in 22 casi (⁷º)(⁷¹). Il trattamento antibiotico profilattico non era prescritto di routine, ma non si sono comunque verificate infezioni.
Il nostro studio ha diversi limiti; in primo luogo, la retrospettiva della natura è stata associata con alcuni dati
mancanti e poi le difficoltà a valutare l'attività della malattia. In secondo luogo, essendo uno studio multicentrico diversi protocolli di trattamento sono stati attivati quando veniva utilizzato Rituximab contemporaneamente ad immunodepressivi.
Inoltre, non possiamo escludere una deviazione di selezione come i casi trattati dai centri di vasculite altamente specializzati.
Tuttavia, la forza di questo studio è di essere il più grande studio sull'uso di Rituximab in pazienti affetti da EGPA e presenta le esperienze dei centri specializzati nella cura di tale patologia in diversi Paesi.
In conclusione, abbiamo dimostrato che Rituximab è una sicura ed importante alternativa alla terapia standard in EGPA, sia per malattie refrattarie che recidivanti, soprattutto per pazienti ANCA-positivi, ma anche per i pazienti di nuova diagnosi nei quali i tradizionali farmaci citotossici sono controindicati o indesiderati.
Nonostante il buon tasso di risposta in questo studio, una cessazione completa dei glucocorticoidi non era generalmente possibile, mettendo in evidenza, dunque, il bisogno insoddisfatto degli agenti risparmiatori di glucocorticoidi in EGPA.
L'esito dell'uso a lungo termine di Rituximab in EGPA e il suo ruolo nella terapia di mantenimento devono essere affrontati in altri studi futuri.
RIASSUNTO
La CSS è una rara vasculite dei piccoli vasi ad interessamento multisistemico che si caratterizza dal punto di vista clinico per la presenza di asma, ipereosinofilia e granulomatosi. Il trattamento standard prevede l'uso prolungato e ad alte dosi di corticosteroidi e ciclofosfamide, in particolare nei pazienti con prognosi sfavorevole. Rituximab è un anticorpo monoclonale anti- CD20 che ha dimostrato di essere efficace in pazienti con malattie infiammatorie dei piccoli vasi con caratteristiche simili alla sindrome di Churg-Strauss. Inoltre, alcuni studi clinici sono stati effettuati in Europa e negli Stati Uniti per valutare i benefici clinici di rituximab nella malattia specifica. Lo scopo di questa tesi è stato quello di valutare, attraverso una disamina della letteratura scientifica, il ruolo di questa nuova prospettiva terapeutica nei pazienti con CSS.
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