IPOGAMMAGLOBULINEMIA NELLA SEPS

E’ più volte emerso che la patogenesi della sepsi è associata ad una disregolazione del sistema immune innato e adattativo e i meccanismi che riguardano il sistema immune adattativo comprendono anche gli anticorpi o immunoglobuline.

Viene definito ipogammaglobulinemia il riscontro di livelli di IgG inferiori almeno 2 deviazioni standard al di sotto del limite per età. La riduzione dei livelli totali di IgG negli adolescenti e negli adulti potrebbe essere classificata come moderata (300-600mg/dL), significativa (100-299mg/dL) o profondamente ridotta (<100mg/dL).64

Venet et al. hanno effettuato un studio su una coorte di 62 pazienti con shock settico misurando i livelli di IgG, IgM e IgA circolanti. Gli autori hanno osservato una sistematica variazione dei livelli di tutti e tre i tipi di immunoglobuline: le concentrazioni di IgG e IgM erano significamente diminuite all’innesco dello shock settico ma rapidamente tornavano nel range dei valori di riferimento. E’ stata riscontrata una significativa correlazione tra i

65 livelli plasmatici di Ig e la concentrazione di proteine totali. In ogni caso, in questo studio, gli autori non hanno riscontrato nessuna differenza tra pazienti sopravvissuti e non sopravvissuti e neanche una qualche correlazione con gli score di severità/morbidità.65

Questi dati sono in linea con quelli pubblicati da Taccone et al. in cui si faceva riferimento ad una coorte di 21 pazienti con shock settico nella quale si riscontrava il 76% di ipogammaglobulinemia che persisteva nel tempo (nello specifico 57% di ipogammaglobulinemia da IgG) che non poteva però essere correlata alla gravità del quadro clinico iniziale. Oltre a monitorare le concentrazioni delle immunoglobuline, hanno indagato la possibilità di far risalire l’ipogammaglobulinemia ad una ridotta produzione anticorpale da parte dei linfociti B, misurando anche le concentrazioni delle catene leggere libere (κ e λ) (FLC), come marker di sintesi delle immunoglobuline (le FLC sono prodotte in eccesso durante la sintesi degli anticorpi e secrete come monomeri κ e λ nel circolo ematico e la loro emivita è di circa 2-4 ore rispetto ai 21 giorni delle IgG, riflettendo meglio la sintesi anticorpale). Dallo studio è emerso che l’andamento temporale delle concentrazioni di FLC nei pazienti con riduzione delle IgG e in quelli con valori normali era soprapponibile, appurando che l’ipogammaglobulinemia non sia causata da un deficit di sintesi delle Ig e valutando un possibile ruolo di altri fattori nella riduzione della concentrazione anticorpale nella sepsi come: aumentata permeabilità

66 plasmatica, aumentato catabolismo, consumo delle Ig da rezioni antigene- anticorpo. 66

In risposta a questo lavoro, Myrianthefs et al. hanno osservato in 38 pazienti con shock settico che solo il 31.6% ha presentato bassi livelli di IgG al momento dell’innesco dello shock settico e hanno dimostrato sia che i pazienti settici si presentavano con livelli ridotti di immunoglobuline circolanti all’inizio della sepsi sia che era evidente un’ aumentata mortalità in quelli con i livelli più bassi di Ig.67

Successivamente Kang e colleghi hanno descritto i fattori di rischio per la mortalità in una grande coorte di pazienti con diagnosi di shock settico e sepsi severa, cercando di determinare l’associazione tra ipogammaglobulinemia e mortalità.68 Tra il 2003 e il 2010 sono stati reclutati da diversi ospedali della Repubblica Ceca 708 pazienti divisi in tre gruppi: il primo e il secondo comprendevano pazienti con sepsi severa e shock settico, il terzo comprendeva i casi controllo (pazienti che provenivano dalla chirurgia cardiotoracica o generale, rientrando nei criteri di SIRS senza presenza di infezione). I campioni di siero dei pazienti sono stati analizzati per i livelli di IgG, IgA, IgM.69 In questo studio sono stati divisi i pazienti in due sottogruppi: quelli con livelli di IgG di 400-600 mg/dL e quelli con livelli di IgG <400 mg/dL. Le evidenze hanno mostrato che i pazienti con immunodeficienza comune

67 variabile (CVID), con livelli di IgG <400 mg/dL, presentavano una tendenza allo sviluppo di infezioni gravi.

L’ipogammaglobulinemia da immunoglobuline G era stata riscontrata in 114 pazienti con sepsi severa (25.2%), in 11 pazienti con shock settico (24.4%) e in 29 pazienti con SIRS (13.9%).

La mortalità dei pazienti con sepsi severa e livelli normali di IgG era significativamente bassa (111 pazienti: 32.8%) se confrontata con quella dei pazienti con sepsi severa e ipogammaglobulinemia G (49 pazienti: 41.2%). La mortalità dei pazienti con SIRS e ipogammaglobulinemia da IgG era significativamente alta se confrontata con quella dei pazienti

con SIRS senza riduzione delle IgG (30% contro 10.6%).

Fig.14. Mortalità dei pazienti con ipogammaglobulinemia IgG (Prucha M, Zazula R, Herold I et al. Presence of hypogammaglobulinemia in patients with severe sepsis, septic shock and SIRS is associated with increased mortality. Elsevier. 2013; 68(3):297-9).

68 L’ipogammaglobulinemia da IgM era documentata in 55 pazienti con sepsi severa (12.2%), in 6 con shock settico (13.3%) e in 17 con SIRS (8.1%). La mortalità con ipogammaglobulinemia da IgM e sepsi severa non differiva da quella dei pazienti con sepsi severa e livelli normali di IgM (37% contro 41%). La mortalità con ipogammaglobulinemia M e shock settico era significativamente più alta se confrontata con quella dello shock settico con normali valori di IgM (50% contro 38%). La mortalità dei pazienti con SIRS e ipogammaglobulinemia M non differisce da quella dei pazienti con SIRS senza ipogammaglobulinemia M.

Fig.16. Mortalità dei pazienti con ipogammaglobulinemia IgM (Prucha M, Zazula R, Herold I et al. Presence of hypogammaglobulinemia in patients with severe sepsis, septic shock and SIRS is associated with increased mortality. Elsevier. 2013; 68(3):297-9).

L’associazione tra mortalità e ipogammaglobulinemia A non era stata studiata a causa del campione ristretto. 69

69 Un altro studio effettuato da Tamayo et al. ha evidenziato la relazione tra le immunoglobuline prodotte endogenamente e gli outcome dei pazienti con shock settico. Le osservazioni sono state condotte su una coorte di 42 pazienti con diagnosi di shock settico e SIRS, reclutati dal reparto di rianimazione dell’Hospital Clinico Universitario di Valladolid in Spagna. I profili degli isotipi delle immunoglobuline hanno evidenziato che le Immunoglobuline E non sembrano avere un ruolo importante nella SIRS e shock settico. Le più importanti evidenze dello studio erano che sia i pazienti con SIRS che quelli con shock settico si presentavano alla diagnosi con ipogammaglobulinemia e che i pazienti che mostravano i livelli più bassi di immunoglobuline G erano quelli che non erano sopravvissuti. La conta delle sottoclassi di IgG ha rivelato che i più bassi livelli di IgG totali (nei pazienti con shock settico che non sopravvivevano) erano principalmente dovuti ad una riduzione dei livelli di IgG1, i cui valori mediani rientravano nel limite più basso del range di normalità. Le IgG1 componevano la parte più cospicua del totale delle IgG (66%), seguite dalle IgG2 (24%), dalle IgG3 (7%) e IgG4 (3%). Le immunoglobuline G1 e G3 vengono generalmente indotte come risposta all’antigene, mentre le G2 e G4 sono associate all’antigene polisaccaridico. Le immunoglobuline G1 e G3 sono efficienti attivatori della cascata del complemento, che rappresenta un importante meccanismo di clearance dei patogeni opsonizzati. Il deficit di IgG1, infatti, è spesso associato ad

70 un’aumentata suscettibilità alle infezioni batteriche ma non esistono evidenze specifiche del suo ruolo nella sepsi.

Confrontando i dati dei pazienti con SIRS e shock settico, Tamayo et al. non hanno evidenziato differenze particolari nei livelli delle altre sottoclassi di IgG e neanche nei livelli delle altre IgA e IgM. Pertanto hanno concluso lo studio sottolineando il potenziale effetto protettivo delle immunoglobuline nello shock settico, così come indicato anche dalla relazione inversa tra livelli di immunoglobuline e lo score di severità APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II). La precoce valutazione dei livelli di immunoglobuline endogene potrebbe rappresentare un’opportunità per mettere a punto dei precoci interventi medici in questi pazienti con shock settico ad alto rischio di morte.70

Recentemente è stato ipotizzato un potenziale ruolo del trattamento intravenoso con immunoglobuline polivalenti (IVIG) nel ridurre la mortalità da sepsi severa e shock settico. Queste ultime sono un preparato di prodotti ematici, provenienti da donatori, frequentemente utilizzati per il trattamento di patologie ematologiche, neurologiche, immunologiche, reumatologiche e nefrologiche.71 In studi sperimentali è stato mostrato che le immunoglobuline polivalenti possono migliorare l’opsonizzazione, possono pevenire l’attivazione non specifica del complemento, possono proteggere contro la liberazione di endotossina e neutralizzarla.72

71 Sebbene non considerate nelle linee guida della Surviving Sepsis Campaign, numerosi studi sperimentali e meta-analisi hanno osservato che le immunoglobuline sono associate ad un miglioramento della sopravvivenza del paziente con sepsi severa. Oltre alla diretta attività anticorpale di neutralizzazione dell’antigene, molti altri meccanismi d’azione sono stati descritti nel contribuire all’effetto benefico delle immunoglobuline in una condizione di SIRS:

1. Inattivazione delle tossine batteriche (neutralizzazione delle endotossine e delle esotossine batteriche), soprattutto nelle preparazioni di immunoglobuline contenenti IgM

2. aumento della clearance del lipopolisaccaride (LPS), aumentandone l’uptake da parte della milza e del fegato

3. stimolazione dei leucociti e dell’attività battericida, anche attraverso l’ottimizzazione dell’opsonizzazione

4. riduzione dell’attività della via classica del complemento

5. modulazione della produzione delle citochine da parte delle cellule mononucleate del sangue dopo stimolazione dell’antigene: favoriscono la produzione di citochine anti-infiammatorie e una riduzione di quelle pro- infiammatorie, favorendo l’equilibrio SIRS e CARS

72 Le preparazioni di immunoglobuline in commercio sono di tipo monoclonale e policlonale. Quelle monoclonali contengono un’unica classe di immunoglobuline dirette nei confronti di un singolo epitopo batterico, che attualmente hanno un ruolo nel trattamento delle malattie autoimmuni mentre studi sperimentali che utilizzavano questo tipo di immunoglobuline nel paziente settico non hanno ottenuto risultati soddisfacenti. Quelle policlonali sono, invece, dirette contro diversi epitopi batterici, sia verso Gram-positivi che Gram-negativi. La maggior parte delle preparazioni in commercio contiene una prevalenza di immunoglobuline G, con un contenuto maggiore al 96%.

Nel trattamento del paziente settico sempre maggiori evidenze propongono invece l’utilizzo di formulazioni di immunoglobuline che comprendano sia IgG, IgA e IgM (IgGAM), poiché sembrano essere più fisiologiche nell’azione di sostegno immunitario in quanto il plasma umano contiene tutte e tre le classi. Inoltre le IgM sono le prime e le principali immunoglobuline coinvolte nella risposta primaria anticorpale.

La loro forma pentamerica contribuisce ad una maggiore efficacia nella neutralizzazione delle tossine e nell’agglutinazione batterica rispetto all’azione dell’IgG. Meno si conosce sulle proprietà delle IgA, che comunque svolgono un’azione antinfiammatoria.

73 Molti studi hanno confermato la miglior capacità delle IgGAM nel neutralizzare il superantigene streptococcico SpeA rispetto alle IgG e quindi sono da ritenere più efficaci nel trattamento della sepsi da Gram-positivi. Le evidenze scientifiche attualmente a disposizione hanno portato la comunità scientifica tedesca ad includere, nelle loro linee guida per il trattamento del paziente con sepsi severa e shock settico, l’utilizzo dell’ IgGAM, con una raccomandazione di livello C Ia.

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