L’ipotiroxinemia transitoria della prematurità (transient hypothyroxinemia of prematurity – THOP) è una condizione patologica
che interessa specificamente i bambini nati sotto le 32ª settimane di gestazione, con una prevalenza che supera il 50% nei nati prima della 28ª settimana.
L'ipotiroxinemia è caratterizzata da valori transitoriamente bassi di T4, associati a normali valori di TSH.
Questo quadro, che si rende evidente durante la prima o la seconda settimana di vita, tende alla regressione spontanea entro alcune settimane (Fusako N et al., 2012).
C'è una difficoltà nell’inquadrare questa condizione, poiché non esiste un consenso unanime sul valore di tiroxina da considerare per formulare la diagnosi.
Alcuni autori hanno proposto di considerare diagnostico un valore della T4 ematica inferiore a 2, 2.6, 3 DS rispetto alla media dello screening nella popolazione di riferimento (den Ouden AL et al., 1996; Reuss et al., 1996).
Altri autori suggeriscono di utilizzare un valore di fT4 sierica inferiore a 0,7 ng/dl (Karna P, 1991; Chung HR et al., 2008; Goissen C et al., 2011; Soneda A et al., 2014).
Alcuni ricercatori hanno suggerito, invece, di considerare la concentrazione plasmatica di T3, indicandone il valore cut-off uguale a 0.3 nmol/L (Lucas A, 1996).
Recentemente, per definire l’ipotiroxinemia, Williams e coll. (2004) hanno proposto di utilizzare il valore di T4 corretto per l’età
gestazionale.
Secondo gli autori un livello di T4, valutato al 7°, 14° o 28° giorno e corretto per l'età gestazionale, che fosse inferiore al 10° centile del valore su sangue cordonale, definiva una condizione di ipotiroxinemia. Bisogna considerare che la maturazione strutturale e funzionale del cervello umano segue uno schema definito (Levitt P., 2003).
In assenza di noxae lesive o circostanze particolari, si può ritenere che il cervello del neonato pretermine continui nel percorso di sviluppo predefinito utilizzando lo stesso modello del feto di età gestazionale (E.G.) corrispondente, rimasto in utero.
È molto probabile quindi che al prematuro sia necessaria la medesima quantità di ormone tiroideo del feto di E.G. equivalente (Volpe 2001; Levitt 2003).
È utile precisare, a questo punto, che il sangue cordonale è quello che meglio si approssima ai valori intrauterini.
Pertanto Williams e coll. hanno suggerito che il miglior metodo per definire il range appropriato di valori sierici di T4 e fT4 potesse essere quello di considerare i livelli ormonali del sangue cordonale, correggendoli per l’età gestazionale equivalente di un feto sano rimasto in utero.
La durata di questa disfunzione varia in base all’età gestazionale, ma nella maggior parte dei casi si risolve entro due o tre settimane, con la maturazione funzionale dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene e l’ascesa del TSH.
1.4.1.1 - Eziologia
Sul piano fisiopatologico, alcuni autori hanno avanzato l’ipotesi che l’ipotiroxinemia, similmente alla "Sindrome da Bassa T3" che si realizza nell’adulto, fosse un adattamento metabolico fisiologico del neonato pretermine, affetto da distress respiratorio e da ipossia (Simpson J et al., 2005).
Per altri autori, invece, questa condizione patologica è imputabile all'immaturità dell'asse ipotalamo-ipofisi-tiroide (Goisson C et al., 2010). Come si può osservare dalla tabella sottostante, l'eziologia dell'ipotiroxinemia non è univoca ma multifattoriale.
Di seguito verranno analizzate le diverse condizioni che contribuiscono alla sua genesi.
FATTORI DI RISCHIO per IPOTIROXINEMIA
Interruzione del passaggio trasplacentare degli ormoni materni
Immaturità dell'asse ipotalamo-ipofisi-tiroide
Patologie extratiroidee
Utilizzo di farmaci
Interruzione del passaggio transplacentare degli ormoni materni.
Come già detto, dal secondo trimestre in poi, la tiroide fetale acquisisce attività funzionale; cionondimeno, il contributo ormonale materno continua ad essere indispensabile per lo sviluppo del sistema nervoso, soprattutto per quel periodo che va dalla 23ª alla 30ª settimana.
Il parto recidendo quelle connessioni vascolari che, attraverso la placenta, uniscono anatomicamente e funzionalmente la madre e il feto, provoca una brusca interruzione del passaggio e della produzione placentare di ormoni e nutrienti.
Quando tale arresto si manifesta in un’epoca dello sviluppo fetale in cui il sistema ipotalamo-ipofisi-tiroide non è ancora giunto a piena maturazione e la tiroide fetale non è ancora in grado di far fronte alle richieste postnatali, può causare aberrazioni della funzione tiroidea.
L’ipotiroxinemia transitoria può essere allora parzialmente imputabile all'arresto prematuro del rifornimento materno di iodio, ormoni tiroidei e TRH placentare.
Secondo le più recenti teorie, il passaggio degli ormoni materni durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza sarebbe un evento fisiologico volto a soddisfare parte del fabbisogno di ormoni tiroidei del feto.
Questo consentirebbe alla tiroide fetale di svilupparsi totalmente, così da poter accumulare iodio e tireoglobulina iodinata e sintetizzare una quantità di ormoni adeguata per i bisogni futuri, una volta che il contributo materno sarà venuto meno.
feti venivano deprivati del contributo ormonale materno, tentavano di soddisfare le richieste ormonali depauperando le riserve intraghiandolari di ormoni (Ruiz de Oña C et al., 1991).
Il TSH è necessario per la completa maturazione della tiroide.
Nel feto si hanno valori più alti di tireotropina rispetto al neonato a termine e all’adulto; se il parto avviene prematuramente, il TSH cala bruscamente e gli effetti benefici sulla tiroide vengono persi.
La secrezione intrauterina del TSH è sotto il controllo del TRH di origine extra-ipotalamica.
La placenta è fonte importante di TRH (Shambaugh G et al., 1979). L’improvviso calo del TRH, oltre che causare un'ovvia riduzione del TSH, potrebbe avere altri effetti, dal momento che sono state attribuite funzioni neuromodulatorie al TRH extra-ipotalamico (Ares et al., 1997). Berbel (2010), per dimostrare l’importanza del contributo ormonale materno nel secondo e terzo trimestre di gravidanza sul neurosviluppo del feto, ha condotto uno studio su ratti tiroidectomizzati al 16 giorno di gravidanza, con conseguente alterato sviluppo neurologico della prole. Per tutte le condizioni descritte, un parto prematuro può essere uno dei fattori causali della THOP.
La percentuale di neonati pretermine affetti da ipotiroxinemia aumenta con il decremento dell’età gestazionale.
Immaturità dell'asse ipotalamo-ipofisi-tiroide.
La ridotta permanenza in utero non permette un adeguato sviluppo dell’asse di controllo tiroideo, comportando inoltre una scarsa capacità della ghiandola di concentrare lo iodio, di sintetizzare e iodinare la tireoglobulina.
basse concentrazioni di T4, un'alta percentuale di rT3 e di iodotironine sulfatate.
In seguito al parto, come detto in precedenza, si assiste ad un’ascesa marcata dei valori di TSH, che raggiungono circa 70 mU/l nei primi 30 minuti. Questa elevazione della tireotropina stimola la secrezione degli ormoni tiroidei, che raggiungono un picco fra le 24 e le 36 ore.
Nei pretermine l’innalzamento del TSH si assesta su livelli inferiori, che sembrano correlarsi all’età gestazionale.
Nei bambini nati oltre la 28ª settimana gestazionale, la risposta ormonale è assimilabile a quella dei nati a termine, poiché sia la T4, sia la T3 mostrano un incremento e risultano superiori ai valori misurati su sangue cordonale.
Vari studi sono stati svolti nel feto, nel neonato a termine e pretermine per valutare la correlazione fra l’età gestazionale e la funzionalità tiroidea.
Ballabio (1989) ha misurato i livelli di TSH e T4 su sangue proveniente da funicolocentesi in feti di 18-31 settimane e ha dimostrato che i livelli di entrambi gli ormoni aumentavano all’avanzare dell’E.G..
In seguito, Kilby (1998) ha studiato 11 feti di età media di 22 settimane e 15 feti di età media di 31 settimane, valutando le concentrazioni di fT4, fT3 e TSH su sangue del funicolo; dal suo studio è emerso un incremento sostanziale dei valori di fT4 e fT3 con l'avanzare dell'età gestazionale, con un incremento più lieve e non altrettanto significativo del TSH.
Van Wassenaer nel 1997 ha valutato in quale modo l’età gestazionale influisse sulla funzione tiroidea dei nati sotto le 30 settimane di E.G., durante le prime otto settimane di vita.
In questo studio i neonati sono stati divisi in due gruppi in base all’E.G.: 25ª - 28ª settimana e 28ª - 30ª settimana.
La T4 si mostrava in decremento dopo il primo giorno, con un nadir al 7° giorno più spiccato nei più prematuri, poi aumentava fino al 28° giorno in maniera simile nei due gruppi, sebbene a livelli maggiori nel secondo.
La FT4 risultava anch’essa più bassa nei nati prima delle 28 settimane, con un nadir più profondo al giorno 7.
Anche il profilo della T3 si correlava con l’E.G.: al 3° e 7° giorno risultava a livelli inferiori nel primo gruppo, poi aumentava costantemente in entrambi i gruppi fino alla fine delle 8 settimane di osservazione.
Rimaneva, tuttavia, al di sopra dei livelli cordonali, e non seguiva il declino della T4; evidentemente i livelli di T3 erano la conseguenza di una maggior disponibilità di desiodasi tipo 1, indipendentemente dalla disponibilità del substrato T4.
I valori di TBG al 7° e 14° giorno risultavano inferiori nei nati sotto le 28 settimane, sebbene al 21° giorno divenissero superiori in questo gruppo.
Il TSH si riduceva in entrambi i gruppi al 3° giorno, per poi aumentare più consistentemente e in modo più duraturo nel primo gruppo, per poi assestarsi sui valori dei nati a termine verso il 28° giorno.
Questo differente comportamento della tireotropina potrebbe indicare una maggior suscettibilità della tiroide all’azione del TSH man a mano
L’azione biologica del TSH potrebbe, altresì, incrementare con l’avanzare della gestazione, in relazione a modificazioni nella glicosilazione dell’ormone.
Quindi il quadro funzionale tiroideo nei nati sotto le 30 settimane può indicare una deplezione delle riserve ormonali tiroidee, dopo l’innalzamento della T4 e la richiesta acuta di ormoni da parte dei tessuti periferici.
Williams e coll. nel 2004 hanno svolto uno studio con l’obbiettivo principale di valutare l’andamento sierico di T4, FT4, TBG, TSH, T3, rT3 e ST4 su campioni prelevati dal cordone, al giorno 1, 7 e 24 in tre gruppi di neonati di 23-27 (gruppo 1), 28-30 (gruppo 2), 31-34 settimane (gruppo 3).
Secondariamente hanno comparato questi trends con quelli dei nati a termine e con i livelli sierici cordonali aggiustati per età gestazionale. Dallo studio emergeva che i valori di TSH erano simili in tutti i gruppi, sia su sangue cordonale che nelle valutazioni postnatali successive; i livelli cordonali risultavano più elevati, presentavano poi una caduta al 7° giorno, per rimanere constanti in seguito.
L’incremento post-natale della T4 sierica risultava attenuato nel gruppo 3, assente nel gruppo 2 (anche se i livelli rimanevano simili ai livelli cordonali corretti), invertito nel gruppo 1, il quale presentava una ipotiroxinemia spiccata, con valori di tiroxina inferiori sia rispetto agli altri pretermine, sia ai nati a termine, sia ai livelli cordonali.
Il trend della TBG, in tutte le classi, era di incrementare e generalmente seguire, con minori variazioni, i limiti dell’E.G. equivalente.
Nei nati a termine i livelli di T3 aumentano di circa 3 volte rispetto ai valori cordonali fino a 2.5-3.0 nmol/l in circa 2-3 settimnae (Santini F et al., 1999); anche i pretermine di 32-33 settimnae di E.G. mostrano un aumento simile, sebbene partendo da valori cordonali inferiori.
Nei pretermine al di sotto delle 32 settimane gli andamenti ormonali sono più variabili.
Nel gruppo 23-27 settimane, l'incremento postnatale della T3 si sviluppava nel momento in cui i livelli di T4 (ma non di fT4) erano diminuiti al di sotto dei valori cordonali corretti.
I livelli di T3 possono essere aumentati nel pretermine inferiore alle 32 settimane attraverso la somministrazione di tiroxina, ma questo comporta una soppressione dei livelli di fT4, probabilmente per un feedback negativo esercitato a livello ipofisario (Biswas S et al., 2003). Anche una singola dose di T3 somministrata ai nati prima delle 28 settimane comporta una soppressione di fT4, per un'azione di rinforzo sull'attività della deiodasi tipo 1, indotta dalla stessa T3.
Mantenere adeguati livelli di fT4 nei nati sotto le 28 settimane sembra un aspetto fondamentale per consentire uno sviluppo adeguato del cervello e delle funzioni neurologiche.
Infatti, è necessaria una dose adeguata di fT4, piuttosto che di T4, per la conversione a T3 che avviene nelle cellule cerebrali.
La rT3 in tutti i gruppi e in tutti i campionamenti si manteneva sotto i valori cordonali di E.G. equivalente.
Infine in tutti i gruppi i valori di sT4 incrementavano, con un maximum al giorno 7; anche in questo caso il gruppo 23-27 ha mostrato un
giorno 7, ma in contrasto con gli altri gruppi, i livelli rimanevano elevati, al di sopra dei valori cordonali, anche ai giorni 14 e 20.
Nel gruppo dei più prematuri gli autori hanno evidenziato come il calo postnatale della T4 si sviluppasse in un background in cui i valori della TBG venivano mantenuti entro i limiti cordonali corretti per E.G..
In queste circostanze, ci si sarebbe dovuto attendere un calo consensuale dei valori di fT4, come aspetto caratteristico dell'ipotiroxinameia transitoria.
Di fatto i valori di fT4 rimanevano entro i limiti cordonali, quindi apparentemente adeguati a favorire lo sviluppo cerebrale in utero, assumendo che quei valori riflettessero quelli di un feto normale, di età gestazionale equivalente, che stesse progredendo verso il termine della gravidanza.
Questo è stato associato ad uno spiazzamento della T4 dalla TBG conseguente alla somministrazione di farmaci, alla produzione di particolari metaboliti e acidi grassi liberi (free fatty acid – FFA).
Nei pretermine è frequente il riscontro di elevati livelli di FFA, specialmente quando la concentrazione di albumina è bassa, livelli che possono spiazzare la T4 e spiegare quindi l’elevazione della fT4.
In questo studio i neonati venivano alimentati per via parenterale con sostanza ad alto contenuto lipidico.
Inoltre il posizionamento di cateteri arteriosi e venosi richiede l’infusione di eparina che, attivando la lipoproteinlipasi, può portare all’aumento di FFA, con conseguente incremento falsamente positivo del
È noto come l’ultima parte del secondo e la prima metà del terzo trimestre di gestazione siano due periodi critici per il metabolismo ormonale fetale; è evidente pertanto come una gravidanza interrotta troppo precocemente non permetta un corretto sviluppo di queste funzioni e contribuisca allo sviluppo delle disfunzioni tiroidee.
Queste disfunzioni saranno tanto più peculiari quanto più anticipatamente avverrà il parto; in questo senso lo studio di Williams offre ulteriori prove di come i pretermine di alto grado siano un gruppo distintivo nell’ambito di tutti i neonati pretermine.
In un ampio studio del 2005 lo stesso autore ha indagato come il contributo di fattori prenatali e intrapartum modificasse i livelli cordonali di iodotironine, TSH e TBG, analizzando 620 neonati di età gestazionale compresa fra la 23ª e la 42ª settimana.
Tre fattori sono risultati contribuire in maniera significativa alla variazione dei valori di fT4 nel sangue cordonale: il Ph arterioso, l’analgesia epidurale e il peso alla nascita; tuttavia il contributo di queste modificazioni sul piano clinico risultava insignificante.
Da questo studio non è emerso un aumento dei livelli di fT4 nei nati da madri fumatrici, come invece riportato da Meberg (Megerg et al., 1986). In più, in tutti i gruppi di pretermine i livelli di fT4 risultavano al di sopra o entro i limiti cordonali corretti per E.G., indipendentemente dalla gravità della malattia.
Questo ha portato Williams a ritenere, in contrasto con gli studi precedenti, che livelli diminuiti di fT4 non fossero una caratteristica patognomonica della THOP.
Anche in questo studio, come nel precedente, la T4 mostrava un nadir al giorno 7, correlato all’E.G.; gli autori hanno concluso quindi che il
al 7° giorno postnatale.
La T3 nel siero cordonale variava in relazione alla gestazione e alla positività della madre allo Streptococcus gr. B; i livelli postnatali, in tutti i gruppi, erano entro o al di sopra dei limiti cordonali, indipendentemente dalla presenza della malattia o dopo la correzione per la positività materna allo Strepotcoccus.
Alcuni pretermine sono quindi esposti a livelli postnatali di T3 superiori a quelli cui sarebbero stati sottoposti se fossero rimasti in utero fino a termine.
È probabile che il cervello venga protetto da questo eccesso di ormone, dal momento che il contributo della T3 sistemica allo sviluppo cerebrale è insignificante.
Per quanto riguarda il TSH, studi precedenti avevano dimostrato l’associazione tra la concentrazione della tireotropina e diversi fattori, fra cui il parto per via vaginale, la presenza di giri del cordone intorno al collo del feto, un feto SGA, la presenza di meconio nel liquido amniotico, l’utilizzazione di forcipe e ventosa, un APGAR basso, il sesso maschile e l’abitudine al fumo della madre.
Williams e coll. (2005) invece hanno trovato un’associazione, per altro debole, esclusivamente con il tipo di parto.
Il TSH risultava più basso rispetto ai valori dell’E.G. equivalente, indipendentemente dal grado di prematurità, dall’epoca della valutazione, dalla severità di malattia e anche rispetto alle correzioni adottate per la modalità del parto.
la TBG rimaneva, in tutte le classi, entro i limiti dei valori corodnali, indipendentemente dalla presenza e dalla severità della malattia.
Per questo motivo le concentrazioni di TBG non sono nè specificamente caratterizzanti ne’indicative di ipotiroxinemia.
Anche se non utili per fini diagnostici, Williams suggerisce comunque di monitorare le variazioni di TSH e T3, per scongiurare un’inavvertita soppressione dell’asse ipotalmo-ipofisi-tiroide in seguito alla terapia sostitutiva con tiroxina.
Bagnoli et al. hanno valutato un gruppo di pretermine AGA (adeguate for gestational age), dimostrando livelli di T4 significativamente inferiori rispetto ai nati a termine.
I valori di T4 aumentavano consensualmente all’E.G. e questo incremento era significativo anche per aumenti di età gestazionale di due settimane.
Secondo gli autori anche un incremento minimo della E.G. si accompagna ad aumenti significativi dei valori della T4, in qualsiasi classe di età, inclusi i neonati ELBW.
Questa è un’ulteriore conferma di come un’interruzione precoce dello sviluppo intrauterino della tiroide e del suo asse di controllo contribuisca allo sviluppo della THOP.
Patologie extratiroidee.
Frequentemente i nati pretermine sono affetti da patologie complesse che possono modificare la funzionalità tiroidea agendo sia a livello centrale, alterando la funzionalità ipotalmo-ipofisaria, sia a livello periferico, compromettendo il metabolismo tissutale degli ormoni (Wiersinga, 2000).
sviluppare la cosiddetta ‘Sindrome da bassa T3’, caratterizzata da livelli bassi di T3 ed elevati di rT3.
Nelle forme gravi si assiste anche ad un calo dei valori di T4.
Da circa un trentennio si studia la relazione che intercorre fra le patologie critiche del pretermine e lo status tiroideo.
In particolar modo si è posta l’attenzione sulla Sindrome da Distress Respiratorio (respiratory distress syndrome – RSD) e sull’emorragia intraventricolare.
Uhrmann e coll. (1981) hanno dimostrato che il 35% di una popolazione di pretermine con RSD aveva livelli sierici di T4 inferiori a 3 μg/l.
Studi su modelli animali hanno portato a supporre che gli ormoni tiroidei potessero agire in maniera sinergica ai corticosteroidi nell’accelerare la produzione del surfrattante, riducendo la gravità della RSD (Liggings et al., 1998).
Bisogna però considerare che, frequentemente, questi neonati sono affetti da patologie che interessano simultaneamente diversi organi e apparati.
Nei neonati VLBW, bassi livelli sierici di T4 durante la prima settimana di vita (ma non in seguito) sono associati con lo sviluppo di emorragia intraventricolare (Paul, 1998).
Simpson e coll. (2005) hanno condotto uno studio per valutare in quale misura gli indici di gravità delle patologie intercorrenti si riverberassero sull’assetto ormonale tiroideo del pretermine.
neonatale, in relazione alla gravità di malattia.
Il vantaggio nell’utilizzo di questo metodo di scoring è stato quello di classificare in maniera sistematica un ampio campione di neonati, utilizzando un insieme uniforme di parametri caratterizzanti la gravità di malattia.
Il loro campione era costituito da un gruppo di pretermine nati fra la 23ª e la 34ª settimana E.G., suddivisi in tre classi di gravità.
La misurazione dei livelli ormonali sierici veniva effettuata su sangue cordonale e poi al 7°, 14° e 28° giorno di vita.
Da questa modalità di approccio risultava che il TSH rimaneva invariato in ciascuna classe, indipendentemente dalla gravità del quadro patologico; quindi l’effetto della malattia sull’andamento della tireotropina è neutrale, come già dimostrato da studi precedenti (Franklin RC et al., 1985).
I livelli sierici di T4 nella maggior parte dei neonati affetti da patologie più lievi risultavano entro o al di sopra dei livelli cordonali corretti per E.G..
Diversamente i livelli di T4 in tutti i neonati gravemente malati si mostravano ben al di sotto dei valori per E.G. equivalente.
Quindi la gravità della patologia risultava essere uno dei fattori determinanti i bassi valori di T4 del pretermine.
Posto questo risultato, la questione principale sollevata dagli autori era capire se i bassi valori di T4 fossero un fattore di rischio indipendentemente per lo sviluppo di deficit neurologici tardivi o se fossero semplicemente un epifenomeno della malattia.
Studi precedenti avevano dimostrato che la supplementazione con tiroxina, sebbene risolvesse l’ipotiroxinaemia, non avesse alcun effetto
Conseguentemente gli autori hanno concluso che ci dovessero essere