La posizione della Società Oftalmologica Italiana (SOI)

Con il Documento Ufficiale di posizione ed indicazione SOI approvato il 25 gennaio 2013 e intitolato "Ruolo della medicina basata sull’evidenza per l’accesso alla terapia intravitreale off label da parte di pazienti affetti da Maculopatia: sostenibilità economica e necessario aggiornamento della normativa", la SOI espone la propria posizione in merito al dibattito sull'equivalenza di Avastin e Lucentis, affrontando la questione dal punto di vista normativo, etico ed economico.

Impostando la valutazione sui quattro principi della bioetica occidentale (beneficenza, non maleficenza, autonomia e giustizia), la SOI afferma che:

• le evidenze scientifiche raccolte, pubblicate su riviste peer-reviewed e poste alla base delle decisioni delle Agenzie Regolatorie (come il NICE inglese), supportano l'affermazione che bevacizumab ha lo stesso livello di efficacia di ranibizumab nel trattamento della AMD; quindi per entrambi il principio della beneficenza appare rispettato.

• il tema della sicurezza sollevato dall'EMA e successivamente dall'AIFA non trova fondamento scientifico nella letteratura internazionale, non essendoci in nessuno studio un chiaro e statisticamente significativo incremento di eventi avversi riconducibili all'impiego di bevacizumab. Le complicanze osservate, sia locali che sistemiche, risultano correlate alle manovre mediche indispensabili per la somministrazione intravitreale e con il meccanismo d'azione anti-VEGF comune ad entrambe i farmaci. Per cui, anche sotto il profilo della non maleficenza, l'impiego delle due opzioni terapeutiche risulta sovrapponibile e rispettoso del principio stesso.

• per garantire l'autonomia del paziente, è irrinunciabile una informazione dettagliata e trasparente sui benefici e sui rischi correlati all'impiego di tutti i farmaci a disposizione per il trattamento della AMD, con una spiegazione sulla differenza legale e scientifica tra uso on- e off-label (insita nel concetto di consenso informato).

• il principio di giustizia viene esercitato nel garantire l'accesso ad un equo trattamento a tutti i pazienti. La sostenibilità economica (privata e pubblica) di due trattamenti equivalenti rappresenta, pertanto, un problema di natura bioetica.

Sulla base di questa analisi bioetica, la SOI afferma che gli oculisti hanno il diritto e il dovere di impiegare un trattamento meno costoso la cui efficacia e sicurezza è

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stata dimostrata da studi di fase II e III sottoposti ad un attento processo di peer- reviewing, soprattutto in considerazione della riduzione delle risorse economiche disponibili.

Fermo restando che la giurisprudenza ha regolamentato l'utilizzo dei farmaci off-

label nella prospettiva di garantire l'appropriatezza e la sicurezza delle cure, la

questione è stata valutata anche dal punto di vista economico, nel momento in cui l'uso sistematico di terapie off-label in presenza di un farmaco on label comporta che il paziente stesso si assuma l'onere della terapia.

Inoltre, dalla lettura combinata delle norme appare evidente che, in base all'art. 32 della Costituzione, vi è la potestà da parte del medico di tutelare la salute del cittadino impiegando tutte le terapie più idonee al raggiungimento di tale scopo, previa capillare informazione su tutte le opzioni terapeutiche e sui loro rischi e benefici, indispensabile al paziente per potersi autodeterminare. Questa biunivoca autonomia ha un avallo regolatorio nel caso in cui sia basata su farmaci on-label, mentre nel caso di farmaci off-label grava maggiormente sulla responsabilità del medico prescrittore. Tuttavia, è sempre lecita ed eticamente adeguata la terapia off-

label se improntata alle migliori conoscenze scientifiche (art. 3 comma 2 della Legge

94/1998, Di Bella).

Alla luce di ciò, la SOI valuta se l'impiego off-label di bevacizumab per il trattamento della AMD, a fronte dell'esistenza di farmaci on-label, possa rappresentare una potenziale fonte di responsabilità professionale, concludendo che, non sussistendo un reato di danno nei confronti delle persone trattate (pur in presenza di una violazione della Legge Di Bella) e in presenza di una legge di copertura scientifica (lavori pubblicati su riviste internazionali) che giustifica dal punto di vista dell'efficacia e della sicurezza l'impiego off-label di bevacizumab, questo rappresenta una condotta professionale etica e oltremodo vantaggiosa in un momento di ristrettezze economiche per il SSN.

La SOI chiede che la Legge Di Bella venga razionalizzata nel senso di consentire al medico, in presenza dei tre requisiti condivisi (provata efficacia e sicurezza del farmaco, consenso informato da parte del paziente e assunzione di responsabilità da parte del curante), di prescrivere un farmaco off-label se meno costoso di quello che possiede l'AIC, considerato che la richiesta di AIC compete (alla data del 25 gennaio 2013) unicamente all'azienda che lo produce49.

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1.6 Registri di Monitoraggio AIFA

I Registri di Monitoraggio nascono come strumento operativo dell'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) per monitorare l'appropriatezza d'uso e il profilo di sicurezza post-marketing di alcune tipologie di farmaci. Si tratta di farmaci potenzialmente innovativi che, relativamente all'area ospedaliera, possono avere una bassa predittività di pazienti "responders" e/o costi assistenziali molto elevati54.

Per questi farmaci il Registro, completamente web-based, consente di gestire e monitorare l'intero processo previsto dalla normativa per la prescrizione, dalla diagnosi alla prescrizione e richiesta del farmaco da parte del medico fino alla dispensazione da parte del farmacista.

Il Registro permette di arruolare esclusivamente i pazienti la cui diagnosi corrisponde all'indicazione terapeutica registrata, evitando usi impropri (off-label). Tale Registro permette, inoltre, di integrare le conoscenze emerse dagli studi clinici condotti ai fini registrativi e di stimare i benefici su popolazioni allargate, individuando anche effetti collaterali non noti, rari o inattesi. La raccolta post- marketing dei dati clinici è, infatti, uno dei principali elementi a tutela della salute pubblica, indispensabile per definire il rapporto rischio/beneficio dei nuovi farmaci54.

Inoltre, l'AIFA, come le Agenzie Regolatorie di altri Paesi europei, ha elaborato sistemi di rimborsabilità in grado di garantire l'accesso, per tutti i pazienti, alle cure innovative attraverso la stipula di accordi di condivisione del rischio con le Industrie Farmaceutiche. Questi accordi si basano sul principio di porre a carico dell'Azienda produttrice il costo del farmaco in caso di fallimento terapeutico. In particolare, le modalità di rimborso previste dall’AIFA sono tre:

• Cost sharing: sconto sul prezzo (in genere del 50%) per i primi cicli per tutti i pazienti e/o sul proseguimento delle terapie oltre un determinato numero di cicli;

• Risk Sharing: sconto (in genere del 50%) sul prezzo delle confezioni utilizzate per i pazienti non responders alla prima rivalutazione;

• Payment by Results o for Performace: rimborso totale da parte della Ditta dei primi cicli per pazienti non responders alla prima rivalutazione.

Il Risk Sharing si inserisce nel contesto più ampio del Payment by Results, cioè un pagamento sulla base dei risultati55.

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Il sistema, inizialmente realizzato avvalendosi della collaborazione del Consorzio Interuniversitario Cineca, ha consentito la creazione di un network fra i diversi attori coinvolti, permettendo il monitoraggio del processo e lo scambio di dati tra medico prescrittore e farmacista, sotto il controllo dell'AIFA. Il sistema è stato potenziato fino ad ottenere flussi diversificati in funzione dello schema posologico-terapeutico di ciascun farmaco inserito nel Registro ed una perfetta integrazione delle funzionalità previste per i medici prescrittori, i farmacisti e le aziende farmaceutiche (per le modalità di rimborso, ove previste).

Lucentis e Macugen, a seguito della Determina di classificazione in fascia H e dell’ottenimento della rimborsabilità per la terapia della Degenerazione maculare neovascolare (essudativa) correlata all’età (AMD), sono inseriti nel Registro di Monitoraggio AIFA dal 1° gennaio 2009 per la terapia dell’AMD in pazienti risultati eleggibili al trattamento. Ai fini della rimborsabilità a carico del SSN, risultano eleggibili esclusivamente i pazienti:

•con acuità visiva alla maggiore correzione =>2/10,

•per il trattamento di un singolo occhio per paziente,

•non precedentemente trattati con farmaci anti-VEGF.

Venivano pertanto esclusi dal trattamento i pazienti precedentemente trattati con bevacizumab e un numeroso gruppo di pazienti con maculopatia bilaterale e ridotta acuità visiva (< 2/10)2.

Per questa indicazione sono state concordate modalità di rimborso payment by

result per i pazienti non responder alla prima rivalutazione dopo le prime tre dosi

somministrate ognuna a cadenza mensile, nel caso di Lucentis, e dopo le prime due dosi somministrate ogni 6 settimane, per Macugen.

Le procedure di rimborso per questi due farmaci non sono mai state attivate.

Le richieste compilate dal medico prescrittore sul Registro di Monitoraggio AIFA venivano notificate tramite email all’indirizzo della Farmacia Ospedaliera e stampate. Dopo l’invio del farmaco al Reparto, il Farmacista effettuava la dispensazione sul Registro di Monitoraggio, archiviando le richieste cartacee.

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Il suddetto Registro è stato chiuso alla fine del dicembre 2012 e non è stato più consentito l’accesso ai suoi dati, perché di proprietà di Cineca.

Dal 1° gennaio 2013 AIFA ha avviato la fase attuativa di un nuovo Sistema Informatico all'avanguardia pensato per rendere possibile la totale integrazione di tutti i sistemi presenti in AIFA e per integrare tutti i flussi amministrativo-contabili e tecnico-sanitari.

Nel periodo fino all'apertura della nuova piattaforma, le prescrizioni e le dispensazioni dei farmaci sono state effettuate al di fuori del Registro di Monitoraggio. Le richieste venivano eseguite su un modulo cartaceo predisposto da AIFA e inoltrate alla Farmacia Ospedaliera tramite fax. Il modulo predisposto per Lucentis e Macugen prevedeva l’indicazione del numero progressivo della richiesta per paziente, della data di somministrazione e dell’occhio trattato. Informazioni relative alla patologia e all’identità del paziente dovevano essere annotate manualmente dal medico prescrittore.

Macugen e Lucentis sono stati inseriti nella nuova piattaforma rispettivamente il 25 febbraio 2013 e il 7 marzo 2013.

A seguito della Determina AIFA del 26 novembre 2012, che ha autorizzato Lucentis alla rimborsabilità per due nuove patologie (terapia della DME e della RVO), sono state sottoposte a monitoraggio AIFA anche le prescrizioni relative alle due nuove indicazioni. Inoltre, sulla base di quanto riportato nel RCP del prodotto, sono stati aboliti i precedenti limiti per l'eleggibilità al trattamento della AMD, ampliando così le indicazioni e la rimborsabilità anche al trattamento del secondo occhio, ai pazienti con acuità visiva < 2/10 e ai pazienti precedentemente trattati con altri farmaci anti-VEGF48.

Le richieste di Lucentis e Macugen compilate sul Registro di monitoraggio, inizialmente, dovevano essere stampate dal medico e completate manualmente indicando la data di somministrazione, l’occhio trattato e la patologia. In una fase successiva, le schede predisposte sul Registro per la stampa e l’inoltro alla U.O. Farmaceutica, sono state completate con l’aggiunta della patologia e dell’occhio trattato. Pertanto, attualmente, il medico deve indicare manualmente solo la data di somministrazione.

Oltre alle problematiche correlate alla difficoltà di monitorare l’appropriatezza prescrittiva durante il periodo di transizione tra i due Registri, AIFA fu chiesto ai

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medici di inserire nel nuovo Registro tutte le prescrizioni effettuate nel periodo di transizione, ma questa procedura, nella maggior parte dei casi, è stata impedita da problemi informatici. Per questa ragione, molti pazienti inseriti nel nuovo Registro risultano erroneamente al primo trattamento anche se già trattati in precedenza, sul vecchio Registro e/o nel periodo di transizione.

Inoltre, nei mesi successivi all’apertura del nuovo Registro, è stata riscontrata l’emissione di un alert in fase di dispensazione del Lucentis, indicante che “Per la

data di dispensazione inserita la terapia viola l’appropriatezza del trattamento”.

Questo alert, in assenza di chiarimenti da parte di AIFA e della Regione, è stato attribuito ad una dispensazione di Lucentis effettuata a più di un mese dalla precedente. Attualmente, l’unico vincolo posto alla prescrizione è l’impossibilità da parte del prescrittore di effettuare una nuova richiesta prima di 30 giorni dall’ultima. Pertanto, la nuova piattaforma di Monitoraggio non consente la prescrizione di Lucentis a distanza inferiore ad un mese dalla precedente richiesta, ma non pone vincoli alla prescrizione oltre un mese dalla precedente, se non attraverso un alert in fase di dispensazione.

In aggiunta a ciò, non essendo stati inseriti sul nuovo Registro i trattamenti effettuati durante il periodo di transizione, non è possibile distinguere tra i pazienti in fase di attacco e quelli in proseguimento di terapia, con una adeguata valutazione dell’appropriatezza dello schema posologico applicato.

Infatti, relativamente alla posologia indicata nell'autorizzazione all'immissione in commercio (AIC), si raccomanda la somministrazione di:

• Lucentis: 1 volta al mese per i primi tre mesi, poi al bisogno, fino ad ottenere un’acuità visiva stabile per almeno tre controlli mensili successivi (quindi almeno due somministrazioni a distanza non inferiore ad 1 mese dalla precedente somministrazione)56.

• Macugen: 1 volta ogni 6 settimane per i primi 3 mesi, con successiva rivalutazione28.

La valutazione dell’appropriatezza prescrittiva è attualmente resa impossibile anche dal fatto che non sono disponibili report relativi ai trattamenti e alle prescrizioni dei farmaci effettuati sul Registro di Monitoraggio.

L’unico riscontro disponibile è il report che la Regione Toscana ha fornito alla data del 13 marzo 2014 sulle dispensazioni dei farmaci sottoposti a Monitoraggio AIFA

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con l’indicazione dei trattamenti dispensati per paziente, indicazione e farmaco sul nuovo Registro web based.

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