a cura di N. Martini – Drugs & Health
Introduzione
A livello italiano, i concetti di farmaco innovativo e di fondo per l’innovatività sono stati inseriti nella Legisla-zione con la Legge 222/2007 che ha disciplinato la Governance Farmaceutica “territoriale”.
Con la Legge 135/2012 (la cosiddetta Spending review), i due concetti sono stati estesi alla Governance della farmaceutica “ospedaliera”. Più recentemente, con l’art.59 della Legge di Bilancio 2016, è stato istituito un fondo vincolato di 1 miliardo di €/anno, suddiviso in due voci, una per i farmaci oncologici innovativi (500 milioni) e l’altra per i farmaci innovativi (500 milioni - antiHCV).
Il 31 marzo 2017, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), sulla base di quanto previsto dalle Legge di Bilancio 2016, ha adottato un provvedimento (Determina AIFA 519/2017) in cui ha definito i criteri per attribuire l’innovazione terapeutica importante e condizionata per gli oncologici innovativi e per i farmaci innovativi non oncologici; Le determinazioni assunte da AIFA possono essere così riassunte:
• il carattere di innovatività, ai fini strettamente regolatori, ha validità di 3 anni (in altri termini l’innovatività da un punto di vista “scientifico” dura per sempre e fino a prova contraria, mentre la innovatività “regola-toria”, con i vantaggi che comporta, dura 3 anni);
• per quanto riguarda il fondo per i farmaci oncologici innovativi, nelle more della adozione del provvedi-mento da parte di AIFA, vengono considerati innovativi gli oncologici già definiti tali da AIFA (si tratta di 11 farmaci oncologici, che nel 2016 hanno fatto registrare un fatturato pari a 342 milioni di € e quindi il fondo 2017 era in pratica già largamente impegnato dalla quota corrispondente al consumo di tali farmaci). La classificazione dei farmaci innovativi in Italia
La Determina AIFA del 31 marzo 2017 ha definito i criteri per la classificazione dei farmaci innovativi e dei farmaci oncologici innovativi ai sensi dell’articolo 1, comma 402 della Legge 11 dicembre 2016, n. 232. Il modello definito da AIFA prevede un approccio multidimensionale, che tiene conto di tre elementi fonda-mentali:
1. il bisogno terapeutico; 2. il valore terapeutico aggiunto;
3. la qualità delle prove, ovvero la robustezza degli studi clinici, sulla base del Metodo GRADE Il bisogno terapeutico è graduato in cinque livelli:
• Massimo: assenza di opzioni terapeutiche per la specifica indicazione;
• Importante: presenza di alternative terapeutiche per la specifica indicazione, ma che non producono impat-to su esiti clinicamente rilevanti e validati per la paimpat-tologia in oggetimpat-to;
• Moderato: presenza di alternative terapeutiche per la specifica indicazione, con impatto valutabile come limitato su esiti riconosciuti come clinicamente rilevanti e/o con un profilo di sicurezza incerto o non del tutto soddisfacente;
• Scarso: presenza di una o più alternative terapeutiche per la specifica indicazione, con impatto valutabile come elevato su esiti riconosciuti come clinicamente rilevanti e con un profilo di sicurezza favorevole;
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• Assente: presenza di alternative terapeutiche per la specifica indicazione in grado di modificare la storia naturale della malattia e con un profilo di sicurezza favorevole.
Il valore terapeutico aggiunto è determinato dall’entità del beneficio clinico apportato dal nuovo farmaco rispetto alle alternative disponibili, se esistenti, su esiti riconosciuti come clinicamente rilevanti e validati per la patologia in oggetto.
Ai fini del riconoscimento dell’innovatività, il valore terapeutico aggiunto viene graduato in cinque livelli: • Massimo: maggiore efficacia dimostrata su esiti clinicamente rilevanti rispetto alle alternative terapeutiche
(qualora disponibili). Il farmaco è in grado di guarire la malattia o comunque di modificarne significativa-mente la storia naturale;
• Importante: maggiore efficacia dimostrata su esiti clinicamente rilevanti, o capacità di ridurre il rischio di complicazioni invalidanti o potenzialmente fatali, o migliore rapporto rischio/beneficio rispetto alle alterna-tive, o capacità di evitare il ricorso a procedure cliniche ad alto rischio. Il farmaco modifica la storia naturale della malattia in una sottopopolazione di pazienti, o rappresenta comunque un vantaggio clinicamente rile-vante, ad esempio in termini di qualità della vita e di intervallo libero dalla malattia, rispetto alle alternative terapeutiche disponibili;
• Moderato: maggiore efficacia di entità moderata o dimostrata in alcune sottopopolazioni di pazienti o su esiti surrogati, e con effetti limitati sulla qualità della vita. Per condizioni nelle quali sia ammissibile l’assenza di un comparatore, disponibilità di evidenze suggestive di migliore efficacia clinica e profilo rischio / bene-ficio più favorevole rispetto alle alternative terapeutiche disponibili;
• Scarso: maggiore efficacia che, tuttavia, è stata dimostrata su esiti non clinicamente rilevanti oppure risulta di scarsa entità. Vantaggi minori (ad esempio via di somministrazione più favorevole) rispetto alle alternati-ve terapeutiche disponibili;
• Assente: assenza di un beneficio clinico aggiuntivo rispetto alle alternative terapeutiche disponibili.
La qualità delle prove si basa sulla adozione del Metodo GRADE (Grading of Recommendations Assessment,
Development and Evaluation).
Per la qualità delle prove ovvero la robustezza degli studi clinici sono riconosciuti 4 livelli: • Alta
• Moderata • Bassa • Molto bassa
Nella tabella 1 viene riassunto il modello di valutazione della innovatività definito da AIFA basato su 3 criteri (bisogno terapeutico - valore terapeutico aggiunto - qualità delle prove) e sono previsti 5 livelli di grading per il bisogno terapeutico e il valore terapeutico aggiuntivo e 4 livelli di grading per la qualità delle prove:
Tabella 1. I crITerI e I lIvellI per defInIre Il grado dI InnovaTIvITà
Criteri Livelli
Bisogno Terapeutico Massimo Importante Moderato Scarso Assente Valore Terapeutico Aggiunto Massimo Importante Moderato Scarso Assente
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Il confronto con gli altri Paesi Europei
Il modello proposto da AIFA, di fatto, è simile a quello in uso in Francia e Germania (Tabella 2).
Al di là di alcune differenze metodologiche e procedurali, infatti, i tre sistemi sono sostanzialmente sovrappo-nibili e questo costituisce un fattore importante e decisivo ai fini dell’omogeneità in Europa del riconoscimen-to dell’innovatività e dell’accesso al mercariconoscimen-to.
Dopo la Brexit, quindi, l’Europa compie un passo avanti verso una maggiore uniformità dei criteri e della me-todologia per la valutazione dell’innovatività; questo favorisce una maggiore equità di accesso per i cittadini europei e rappresenta un riferimento essenziale per i processi di Ricerca e Sviluppo da parte delle aziende farmaceutiche e uno strumento cardine per assicurare il binomio innovazione e sostenibilità economica.
Tabella 2. confronTo deI lIvellI del valore TerapeuTIco aggIunTo per la valuTazIone della InnovaTIvITà deI farmacI In francIa - germanIa - ITalIa FranCia ASMR Comitè de Trasparence Germania Additional Benefit IQWIG itaLia CTS - AIFA
I. Majour 1. Major • Massima
II. Important 2. Considerable • Elevata
III. Modéré 3. Minor • Moderata
IV. Mineur 4. Non quantificable • Scarsa
V. Absence de progrès 5. None • Assente
Procedure per la richiesta da parte delle aziende della innovatività
La richiesta di riconoscimento del requisito di innovatività dovrà essere sottomessa utilizzando l’apposito mo-dulo predisposto da AIFA, contenente una guida sulla tipologia di informazioni e la modalità di presentazione delle stesse.
Per ciascuna richiesta, come descritto nei paragrafi precedenti, saranno valutati il bisogno terapeutico, il va-lore terapeutico aggiunto e la qualità delle prove. Il giudizio di innovatività sarà formulato in base al profilo derivante dall’insieme delle valutazioni dei suddetti parametri.
Potranno essere considerati innovativi i farmaci ai quali siano stati riconosciuti un bisogno terapeutico e un valore terapeutico aggiunto entrambi di livello “Massimo” o “Importante”, ed una qualità delle prove “Alta”. L’innovatività non potrà, invece, essere riconosciuta in presenza di un bisogno terapeutico e/o di un valore te-rapeutico aggiunto giudicati come “Scarso” o “Assente”, oppure di una qualità delle prove giudicata “Bassa” o “Molto bassa”. Situazioni intermedie saranno valutate caso per caso, tenendo conto del peso relativo dei singoli elementi considerati.
Per i farmaci con indicazione per malattie rare, o comunque con tassi di prevalenza ad esse assimilabili, nella valutazione delle qualità delle prove si terrà conto della oggettiva difficoltà di condurre studi clinici coerenti con il gold standard della sperimentazione clinica e di adeguata potenza.
In tali casi, pertanto, in presenza di un elevato bisogno terapeutico e di forti indicazioni di un beneficio tera-peutico aggiunto, sarà possibile attribuire l’innovatività anche sulla base di prove di qualità “Bassa”.
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Al termine del processo, la CTS predisporrà una breve relazione, nella quale saranno descritte le valutazioni relative a ciascuno dei tre ambiti considerati, e sarà espresso il relativo giudizio finale.
Farmaci “first in class” e “followers”
La Determina AIFA stabilisce che i benefici associati al riconoscimento dell’innovatività abbiano la durata massima di 36 mesi per il farmaco first-in-class, mentre eventuali followers che venissero riconosciuti come innovativi potranno beneficiarne per il periodo residuo.
La necessità di un cambiamento culturale
La definizione da parte dell’AIFA dei criteri per la valutazione della innovatività e le procedure che le Aziende devono seguire per il riconoscimento di un nuovo farmaco innovativo, determinano e implicano un profondo cambiamento culturale e, ancora più importante, lo sviluppo di una massa critica estesa sulla innovazione e valutazione degli studi.
Per cogliere l’importanza e la portata di ciò è necessario considerare che:
– in un anno pervengono all’AIFA circa 100 Dossier di nuovi farmaci e altrettanti Dossier per la estensione di indicazioni;
– in entrambi i casi l’AIFA dovrà attivare le procedure interne e le strutture tecnico-scientifiche (Ufficio Health Technologies Assessment - HTA e Segretariato) per valutare criticamente le circa 200 domande annuali; – le Aziende dovranno orientare a tale attività le proprie direzioni mediche e si avvarranno di esperti clinici,
di Advisory Board, di opinion leader nazionali ed internazionali.
In questa ottica, le Società Scientifiche, la farmacia ospedaliera e i servizi farmaceutici regionali probabilmente incrementeranno le proprie competenze e conoscenze sul bisogno terapeutico dei nuovi farmaci, sulla quan-tificazione del valore terapeutico aggiuntivo e sulla analisi critica della qualità delle prove secondo il metodo GRADE.
Infine, l’AIFA dovrà pubblicare nel proprio sito una breve relazione nella quale saranno descritte le valutazioni rispetto ai tre criteri sopra definiti e sarà espresso il giudizio finale sul grado di innovatività.
Visti i recenti documenti proposti dalla Commissione UE, discussi nei paragrafi precedenti, l’attenzione si spo-sterà a breve su una corretta valutazione centralizzata e non c’è dubbio che tale valutazione dovrà passare inevitabilmente attraverso una chiara e univoca definizione e riconoscimento del grado di innovatività dei nuovi farmaci.
Bibliografia
– Legge 29 novembre 2007, n. 222, "Conversione in legge, con modificazioni, del decreto-legge 1° ottobre 2007, n. 159, recante interventi urgenti in materia economico-finanziaria, per lo sviluppo e l'equità socia-le" pubblicata nella Gazzetta Ufficiale n. 279 del 30 novembre 2007 - Suppl. Ordinario n. 249/L
– Legge n.135/2012,Conversione in legge, con modificazioni, del decreto-legge 6 luglio 2012, n. 95 (spen-ding review).
– Determina AIFA 519/2017, Criteri per la classificazione dei farmaci innovativi e dei farmaci oncologici inno-vativi ai sensi dell’articolo 1, comma 402 della legge 11 dicembre 2016, n. 232.