E’ un disordine mieloproliferativo neoplastico a carico della cellula staminale ematopoietica che controlla la produzione delle linee eritroidi, granulocitiche, monocitiche e megacariocitiche. Si tratta di una patologia maligna caratterizzata dalla presenza di un numero di blasti mieloidi maggiori del 30% delle cellule nucleate totali midollari, dette CNT. Le leucemie mieloidi sono classificate con la classificazione FAB e, nel complesso, sono stati distinti sette tipi di leucemie alle quali, tuttavia, devono esserne aggiunte altre due che sono la leucemia acuta mieloide senza maturazione, detta LAM 0 o MO e la leucemia acuta indifferenziata detta LAI. Per quanto riguarda la leucemia mieloide senza maturazione nel midollo sono rinvenuti solo mieloblasti e quelli perossidasi positivi risultano inferiori al 3%. L’origine granulocitica però può essere dimostrata solo tramite microscopia elettronica, reazioni citochimiche in cui risultano positivi alla mieloperossidasi ed infine tramite l’immunofenotipizzazione. La leucemia acuta indifferenziata o LAI è caratterizzata dalla presenza di blasti indifferenziati che hanno sostituito le cellule del midollo osseo e che risultano negativi a tutte le colorazioni citochimiche ed a tutti i marker immunologici. I blasti della LAI sono caratterizzati dalla presenza di un piccolo citoplasma con pseudopodi e/o granulazioni color magenta.
Attualmente, con l’avvento di nuovi marker immunologici in ambito veterinario, sta sempre più diminuendo la difficoltà classificativa. [26, 38] Le restanti leucemie mieloidi acute, classificate mediante FAB sono:
• LAM 1: “leucemia acuta mieloblastica con minima maturazione”. Il mielogramma è caratterizzato dalla presenza soprattutto di blasti di tipo I (cellule medio-grandi con elevato rapporto nucleo/citoplasma, superiore a 1,5, contorno nucleare regolare e liscio, cromatina fine, nucleoli singoli o multipli ma sempre evidenti, citoplasma esteso moderatamente basofilo e senza granulazioni) e da alcuni blasti di II tipo (simili ai precedenti ma contenenti nel citoplasma piccole e fini granulazioni color magenta in numero inferiore a 15). Tali blasti rappresentano più del 90% delle cellule nucleate non eritroidi
determinate dalla sottrazione delle cellule eritroidi dal
compartimento delle CNT. Affinchè possano essere classificati come appartenenti alla linea granulocitica almeno il 3% di tali cellule deve risultare positiva alla perossidasi o al Sudan black B. Le cellule granulocitiche restanti e comprendenti tutti gli stadi dal promielocita al granulocita maturo non superano il 10%, le cellule eritroidi sono rare e spesso sono presenti megaloblasti. [26, 38]
• LAM 2: ”leucemia acuta mieloide con maturazione”. I blasti di tipo I e II rappresentano più del 30% delle CNT e dal 30 al 90% delle cellule nucleate non eritroidi. Le cellule granulocitiche restanti
comprendono una maggioranza di promielociti rispetto ai metamielociti o ai granulociti maturi. Il compartimento monocitico risulta < del 20% delle cellule non eritroidi. La maggior parte delle cellule risulta fortemente positiva alla mieloperossidasi (MPO) e negativa all’esterasi non specifica (NSE). [26, 38]
• LAM 3: “leucemia acuta mieloide promielocitica”. E’ stata descritta nell’uomo ma non ancora nei carnivori domestici, è caratterizzata dalla presenza di promielociti anormali con nucleo indentato, reniforme o bilobato, contenente grosse granulazioni porpora e forme bastoncellari dette di Auer. [26, 38]
• LAM 4: “leucemia acuta mielo-monocitica”. E’ la più frequente nel cane, è caratterizzata dalla presenza, nel mielogramma, di una doppia popolazione di blasti superiore sempre al 30% delle CNT e di quelle eritroidi e di aspetto sia mieloblastico che monoblastico. La componente granulocitica e monocitica ben differenziata rappresenta ciascuna più del 20% delle cellule nucleate non eritroidi. I monoblasti appaiono simili ai mieloblasti dai quali si differenziano solo per la forma del nucleo che può essere rotondo o convoluto, per il citoplasma che presenta spesso un’area chiara perinucleare e per il rapporto nucleo/citoplasma che pur essendo elevato risulta sempre inferiore a quello dei mieloblasti. L’emogramma è caratterizzato dalla presenza di una doppia popolazione granulocitica e monocitica
ugualmente importante. Per l’identificazione di alcune forme poco differenziate è necessario l’uso di colorazioni citochimiche e si deve avere almeno il 20% di precursori midollari positivi all’esterasi non specifica. [26, 38]
• LAM 5: “leucemia acuta monocitica”, rara nel cane. E’ caratterizzata dalla proliferazione nel midollo osseo di una popolazione cellulare di aspetto monocitico, più o meno differenziata, comprendente monoblasti e monociti. Tali cellule rappresentano più dell’80% delle cellule non eritroidi ed i monoblasti superano il 30% delle cellule totali nucleate. A sua volta la LAM 5 può essere differenziata in due sottotipi:
• LAM5a: i monoblasti ed i promonociti superano l’80% delle cellule non eritroidi. [26, 38]
• LAM 5b: monoblasti e promonociti sono superiori al 30% ma inferiori all’80% delle cellule non eritroidi. I granulociti rappresentano meno del 20% delle cellule non eritroidi. I monociti, anche se apparentemente possono sembrare ben differenziati, presentano spesso numerose anomalie morfologiche: taglia grande, atipie nucleari, citoplasma iperbasofilo contenente a volte granulazioni azzurrofile. Se per l’identificazione delle cellule neoplastiche si utilizzano colorazioni citochimiche queste risultano positive all’esterasi non specifica inibita dal fluoruro di sodio, la
mieloperossidasi può essere negativa o debolmente positiva. L’emogramma può essere caratterizzato da una monocitosi significativa. [26, 38]
• LAM 6: “eritroleucemia”: è caratterizzata dalla presenza di una popolazione eritroide superiore al 50% delle CNT, mentre i blasti non eritroidi (mieloblasti, monoblasti, megacarioblasti) risultano superiori al 30% delle cellule non eritroidi. Il rapporto M/E è minore di 1. Esiste una variante, la LAM6 Er, in cui il rapporto M/E è minore di 1, le cellule eritroidi superano il 50% delle CNT mentre i blasti non eritroidi associati ai rubriblasti superano il 30% delle CNT. I rubriblasti presentano un citoplasma intensamente basofilo senza granulazioni ed un nucleo rotondo con cromatina finemente addensata ed uno o più nucleoli distinti. Nei casi in cui il contingente non eritroide rappresenta meno del 30% dei blasti non si può parlare di leucemia bensì di sindrome mielodisplastica. Attualmente non si conoscono marker citochimici specifici per i precusori eritroidi.
L’emogramma è caratterizzato da un’anemia refrattaria,
paradossalmente associata ad una eritroblastosi sanguigna molto imponente in cui gli eritroblasti possono apparire atipici. [26, 38]
• LAM 7: “leucemia megacarioblastica”. E’ caratterizzata dalla proliferazione nel midollo osseo di megacarioblasti che superano il 30% delle cellule non eritroidi e di megacariociti immaturi. Tale
proliferazione può verificarsi anche in organi ematopoietici quali la milza. Sembra rara nel cane ed il segno clinico più importante è la tendenza al sanguinamento, può essere associata a mielofibrosi. L’esame del midollo osseo mette in evidenza blasti di taglia variabile, indifferenziati, simili a blasti linfoidi dai quali si distinguono per la presenza di un nucleo denso, di vacuoli e protrusioni citoplasmatiche. Associati a questi si possono trovare anche megacariociti atipici multinucleati e micromegacariociti. La messa in evidenza di protrusioni citoplasmatiche e la formazione di piastrine aiutano nel riconoscimento della linea cellulare. Per distinguere le forme indifferenziate si possono utilizzare colorazioni immunocitochimiche per il fattore VII e l’acetilcolinesterasi o per la glicoproteina specifica delle piastrine GP IIb IIIa. L’emogramma è caratterizzato spesso dal riscontro di una trombocitopenia grave con presenza in circolo di piastrine anormali, di taglia gigante (macropiastrine) ipo od ipergranulose, malfunzionanti e responsabili della diatesi emorragica. I micromegacariociti possono passare anche nel circolo periferico sanguigno. Spesso si riscontra una anemia non rigenerativa e una leucopenia associate alla presenza di blasti indifferenziati circolanti, simili a quelli midollari ma di piccola taglia. Sono state descritte sindromi di eritrofagocitosi e trombocitiche associate a questo tipo di leucemia. [26, 38]
Nella leucemia mieloide acuta non vi è alcuna predilezione per sesso, razza ed età, i segni clinici sono aspecifici e possono comparire
• Anoressia, letargia, dimagrimento e febbre
• Pallore
• Splenomegalia, epatomegalia, talvolta linfoadenomegalia
• Anemia marcata mieloftisica (sostitutiva) da parte della
proliferazione mieloide che interferisce con la produzione eritrocitaria
• Trombocitosi presente negli stadi terminali
• Ematopoiesi extramidollare nei linfonodi, milza e fegato
• Rapide alterazioni degenerative nei WBC dei campioni di sangue prelevati, con allargamento e vacuolizzazione del citoplasma e coartazione e picnosi nucleare. [26, 38]
La terapia dà risultati normalmente insoddisfacenti. La risposta alla terapia non è buona e la remissione prolungata è rara. L’insuccesso del trattamento normalmente deriva dall’incapacità di indurre la remissione o di mantenerla, dalla presenza o dallo sviluppo di insufficienze di organi derivata dall’infiltrazione di cellule leucemiche (questo non permette di
usare combinazioni chemioterapiche aggressive perché aumenta la tossicità) ed infine dallo sviluppo di sepsi e/o sanguinamenti fatali causati sia dal trattamento, che induce gravi citopenie, o già preesistenti legati alla neoplasia. Una remissione prolungata nei cani affetti da LMA trattati con la chemioterapia è estremamente rara. La terapia prevede l’uso di citosina arabinoside (5-10 mg/mq SC per due tre settimane poi a settimane alterne) oppure di una combinazione con citosina arabinoside 100 mg/mq SC o IV al dì per 2-6 giorni, 6-tioguanina 50 mg/mq PO sid o a giorni alterni e doxorubicina 10 mg/mq una volta alla settimana. Infine è possibile questa ulteriore combinazione con citosina arabinoside 100-200 mg/mq IV lenta per 4 ore una volta ogni 3 settimane e mitoxantrone 4-6 mg/mq IV lenta per 4 ore, da ripetere ogni tre settimane. Nella maggior parte dei cani la remissione è osservata raramente in risposta a qualcuno dei protocolli descritti. Se l’animale risponde la remissione è di breve durata e raramente la sopravvivenza supera i tre mesi, inoltre più della metà dei cani muore per una grave sepsi o emorragie. Il trattamento di supporto in questi animali richiede agenti chemioterapici, terapie con componenti ematiche, terapia intensiva e monitoraggio. I cani non trattati vivono meno di due settimane. [26, 38]