Parte I : Introduzione
1.3 Trattamento chirurgico del cancro del colon
1.3.4 Linfoadenectomia
Tra gli obiettivi della chirurgia del cancro del colon oltre alla rimozione del tumore primario con adeguati margini e il ripristino della continuità gastrointestinale , vi è anche la linfoadenectomia regionale .
L’estensione della resezione dipende dalla localizzazione del tumore, dalla vascolarizzazione del tratto e dal drenaggio linfatico .
Il numero minimo di 12 linfonodi da asportare per avere una corretta valutazione oncologica è stato proposto una prima volta dal Working Party Report nel 1991 al Congresso Mondiale di Gastroenterologia , Endoscopia digestiva e Coloproctologia di Sidney , ridefinito nel 2000 dal College of American Pathologists e poi confermato da altre associazioni : American College of Surgeons , American Association of Clinical Oncology e National Comprehensive Cancer Network . Questo valore soglia di 12 permette di prevenire un inadeguato campione di linfonodi e , di conseguenza , una sottostadiazione della malattia con le conseguenti ricadute sulla prognosi . Un altro parametro di valutazione per la correttezza oncologica è il lymph node ratio ( LNR ) ossia il rapporto tra il numero di linfonodi metastatici e il numero totale di linfonodi asportati . (50)
Le linee guida NCCN raccomandano di :
- identificare e inviare per l’esame istologico i linfonodi fino all’origine dei vasi ;
- biopsiare o asportare , se possibile , i linfonodi al di fuori dal territorio di resezione , ma che sono considerati sospetti ;
- esaminare un minimo di 12 linfonodi per ottenere una valutazione del parametro N.
Linfonodi metastatici non asportati sono indicativi di una resezione incompleta ( R2 ) . La resezione , infatti , deve essere completa ( R0 ) per essere considerata curativa : a questo scopo deve essere rimosso il tumore primitivo e la zona di possibile diffusione senza lasciare residui di malattia in sede , né macroscopici , né microscopici . (34)
Diversi fattori hanno dimostrato di influenzare il numero di linfonodi asportati: l’età , il BMI , la sede del tumore , lo stadio e il grado di differenziazione del tumore , l’esperienza del chirurgo e il tipo di resezione chirurgica .
Vari studi hanno confrontato l’intervento laparoscopico con quello tradizionale allo scopo di individuare eventuali differenze nella correttezza della linfoadenectomia : sia nel numero di linfonodi totali asportati , sia nel numero di linfonodi positivi , ossia interessati da metastasi , asportati . Galal e colleghi in uno studio del 2010 riportano di non avere individuato differenze significative tra i due diversi approcci chirurgici . Gli stessi risultati sono stati ottenuti dallo studio di Yacoub e colleghi del 2013 : in questo caso non è stato preso in considerazione solo il numero totale di linfonodi , ma anche quello dei linfonodi positivi .
Un fattore che influisce significativamente sull’asportazione dei linfonodi è la localizzazione del tumore . Nei tumori del colon destro il numero di linfonodi è solitamente maggiore rispetto a quelli del colon sinistro , anche se lo studio di Yacoub riporta un numero simile di linfonodi positivi per entrambe le sedi del tumore . In base a questi dati gli autori concludono che può essere condotta un’adeguata linfoadenectomia regionale sia attraverso la tecnica chirurgica tradizionale , sia attraverso l’intervento laparoscopico . (50)
Uno studio svedese di Bernhoff e colleghi del Karolinska Institutet , osserva il miglioramento nel tempo dei risultati della linfoadenectomia in interventi eseguiti sul colon destro dal 1996 al 2009 . Sono stati inclusi in questo studio 3536 pazienti con localizzazioni tumorali al cieco , al colon ascendente e alla flessura epatica . L’intervento è stato eseguito effettuando una CME ( complete mesocolic excision ) descritta come una separazione del peritoneo del mesocolon ( fascia viscerale ) dal piano retroperitoneale con preservazione della fascia , ottenendo una completa mobilizzazione dell’intero mesocolon con uno strato fasciale intatto . Questo comporta una legatura centrale dei vasi che si traduce in un maggior numero di linfonodi asportati . Quello della CME è un concetto derivato dalla TME ( total mesorectal excision ) impiegata nella chirurgia oncologica del retto . Questa tecnica ha dimostrato il vantaggio di avere minori tassi di ricorrenza di malattia e di produrre migliori campioni di tessuto da analizzare . La CME ha avuto un impatto significativo sul lymph node ratio e il numero totale di linfonodi esaminati è andato aumentando durante il periodo dello studio . Diversi studi hanno indagato la relazione tra il numero di linfonodi asportati e l’outcome oncologico dei pazienti , evidenziando una correlazione diretta tra numero di linfonodi esaminati e sopravvivenza nei pazienti sia in stadio II che in stadio III . Alcuni studi , tuttavia , hanno fatto notare come ad un aumento del numero di linfonodi esaminati faccia seguito un corrispondente aumento dello stadio in cui viene classificato il paziente . Questo fenomeno è definito ‘’stage migration’’ , ma non è uniformemente accettato . Lo studio in questione conclude affermando che il LNR sia un importante fattore prognostico e che un suo valore inferiore a 0.33 sia predittivo di una maggior sopravvivenza , rispetto a valori più elevati . Inoltre viene evidenziato come , pur mantenendo fisso il numero di linfonodi
metastatici asportati , la prognosi migliora con l’aumentare del numero di linfonodi non interessati da malattia asportati , anche se le ragioni di ciò non sono note . (51)
I linfonodi in cui drena il colon destro si possono suddividere in quattro gruppi: - epicolici ( linfonodi della parete colica ) ;
- paracolici ( linfonodi tra colon e arcata vascolare marginale ) ;
- intermedi ( comprendono i gruppi ileo-colici , colici di destra e colici medi situati lungo i rami dell’arteria mesenterica superiore ) ;
- principali o preaortici ( a ridosso dell’arteria mesenterica superiore ) . Da quest’ultimo livello linfonodale la linfa si porta ai linfonodi retroaortici o al tronco linfatico intestinale che a sua volta confluisce nel tronco lombare sinistro o direttamente nel dotto toracico .
Per la linfoadenectomia si considera un’estensione trasversale ( dei linfonodi lungo le arterie marginali ) e un’estensione longitudinale ( dei linfonodi lungo il peduncolo arterioso ) .
La classificazione giapponese fa riferimento a tre raggruppamenti linfonodali ( pericolici , intermedi e principali ) e suddivide i pazienti con linfonodi metastatici in tre gruppi :
- LND1 : metastasi nei linfonodi adiacenti al colon o lungo le arcate vascolari delle arterie marginali ;
- LND2 : metastasi nei linfonodi lungo i vasi maggiori ( arterie ileocolica , colica destra e colica media ) ;
- LND3 : metastasi nei linfonodi lungo l’arteria mesenterica superiore . Il significato prognostico della distribuzione topografica dei linfonodi metastatici era stato introdotto nella quarta edizione del TNM ed eliminato a partire dalla quinta e rimane tuttora controverso . (52)
Figura 16 Stazioni linfatiche del colon : per il colon destro i linfonodi paraintestinali ( n°201,211,221 ) sono classificati come gruppo 1 , i linfonodi mesenterici ( n° 202,212,222 ) appartengono al gruppo 2 e i linfonodi lungo i vasi mensenterici superiori ( n° 203,213,223 ) appartengono al gruppo 3 . La dissezione D3 comprende tutti questi gruppi linfonodali .
La linfoadenectomia D3 , che include i linfonodi paracolici , intermedi e principali , è stata adottata come procedura standard dalla Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum , tuttavia si tratta di una procedura che viene
messa in dubbio a causa della variabilità nell’anatomia vascolare del colon destro e della morbidità chirurgica. (29)
Secondo alcune evidenze l’ LND ha un valore prognostico più elevato nei tumori del colon sinistro rispetto a quelli del colon destro . In uno studio di Chang e colleghi si vuole verificare se il parametro LND possa essere un buon predittore di prognosi per i pazienti con stadio III di malattia . Tutti i pazienti oggetto di questo studio hanno subito un intervento chirurgico di emicolectomia destra per adenocarcinoma del colon in elezione , per alcuni di essi è stato adottato l’approccio open , per altri quello laparoscopico . Al termine dei lavori gli autori hanno potuto notare che non c’era differenza statisticamente significativa tra i diversi gruppi LND per quello che riguardava la morbidità totale , la sopravvivenza libera da malattia e la sopravvivenza globale . Un risultato analogo era stato ottenuto da Suzuki et al. portando gli autori a dichiarare che fosse più importante ai fini prognostici definire il fattore N secondo l’attuale TNM , piuttosto che suddividere i linfonodi metastatici per localizzazione topografica . Tuttavia gli studi che si sono occupati di verificare l’impatto della LND sulla sopravvivenza dei pazienti spesso includono sia i tumori del colon destro che quelli del colon sinistro , evidenze basate solo sullo studio del colon destro sono molto limitate . Kobayashi et al. sostengono che la localizzazione topografica ( LND ) andrebbe inserita nella valutazione dello staging per le neoplasie del colon destro , piuttosto che considerare il semplice fattore N . L’LND ha comunque alcune limitazioni considerando la notevole variabilità interindividuale nella vascolarizzazione del colon destro , rispetto al colon sinistro in cui l’anatomia vascolare è relativamente costante . Inoltre occorre considerare il fatto che la diffusione metastatica del tumore può non seguire un andamento sequenziale , ma avere un pattern più complesso . Infine,
ulteriori critiche mosse all’LND sono rappresentate dal fatto che la classificazione LND non prenda in considerazione la distanza nella diffusione orizzontale o trasversale delle metastasi linfonodali e che non ci sia ancora una standardizzazione della linfoadenectomia D3 per il colon destro . (52)
Nonostante questo esistono studi a favore dell’utilizzo della classificazione LND , tra questi lo studio di Kanemitsu e colleghi . Gli autori partono dal presupposto che la linfoadenectomia nel trattamento chirurgico del tumore del colon destro rimanga un argomento controverso e si pongono l’obiettivo di determinare quale sia l’estensione ottimale della linfoadenectomia per la prognosi del paziente , effettuando interventi con linfoadenectomia D3 e ‘’no- touch isolation technique’’. I pazienti arruolati nello studio presentavano un tumore del colon destro in stadio I , II o III e per ciascuno stadio è stata valutata la sopravvivenza libera da malattia e quella globale a 5 anni . Gli autori concludono affermando che la linfoadenectomia D3 con ‘’no-touch isolation technique’’ consente una resezione curativa e una sopravvivenza a lungo termine . (53) Questa tecnica può essere applicata sia a procedure open che laparoscopiche , ma esistono solo pochi studi che descrivono l’applicabilità dell’approccio medio-laterale alla chirurgia del colon destro . Applicando tale procedura Seong e colleghi , nel loro studio hanno proceduto prima con l’individuazione e l’isolamento dei vasi ileocolici , colici destri e , dove necessario , colici medi , poi con la legatura all’origine . Dopodiché , una volta mobilizzati il mesocolon e l’omento , hanno effettuato la sezione del colon e la successiva anastomosi ileocolica termino-terminale per ripristinare la continuità digestiva . Questo sia ‘’a cielo aperto’’ che per via laparoscopica inducendo uno pneumoperitoneo con CO2 a 12 mmHg e utilizzando cinque trocars e un’ottica a
sostengono che un vantaggio dell’approccio medio-laterale sia il fatto di poter ottenere una completa linfoadenectomia D3 grazie alla completa esposizione dell’arteria e della vena mesenteriche superiori . Nell’approccio latero-mediale , invece , la legatura dei vasi avviene solitamente sul versante destro della vena mesenterica superiore . (29)
Molti studi hanno proposto di utilizzare il lymph node ratio ( LNR ) come indicatore di prognosi , sostenendo che questo sia il miglior indice predittore di sopravvivenza dopo l’intervento , per diverse neoplasie maligne del tratto gastrointestinale . L’ LNR consentirebbe di stratificare in modo più omogeneo i pazienti per la prognosi a lungo termine , meglio di quanto si possa fare considerando il solo numero di linfonodi totali asportati o il solo numero di linfonodi metastatici . Per questo è stato proposto di incorporare il LNR all’interno del sistema TNM dell’ AJCC .
Diversi studi hanno anche suggerito che , anche indipendentemente dal coinvolgimento metastatico linfonodale , un maggior numero di linfonodi asportati si associa ad una sopravvivenza superiore ; le ragioni di ciò , tuttavia , non sono note .
Uno studio di Gleisner e colleghi del 2013 si è posto come obiettivo quello di rivalutare il valore prognostico del LNR e di definire l’associazione tra il numero totale di linfonodi asportati e la sopravvivenza in pazienti sottoposti ad intervento chirurgico per adenocarcinoma del colon , che nella maggior parte dei casi ( 42,3%) aveva sede nel colon destro . Gli autori sottolineano che questo indice dipenda dal numero totale di linfonodi asportati ( che va a costituire il suo denominatore) e che talvolta possa essere inadeguato e che venga dato più peso ad un linfonodo metastatico quando vi è un minor numero totale di linfonodi .
Il LNR inoltre presuppone che il rischio di morte sia influenzato , sebbene in maniera inversa , dal numero di linfonodi metastatici così come dal numero totale di linfonodi esaminati . Lo studio procede valutando , attraverso diversi modelli statistici , l’impatto del numero totale di linfonodi asportati , del numero di linfonodi metastatici e del LNR sulla sopravvivenza postintervento . Da ciò è emerso che : siccome il LNR è una funzione diretta sia del numero totale di linfonodi , che del numero di linfonodi metastatici e siccome il numero totale di linfonodi asportati è associato in modo indipendente ad una maggior sopravvivenza , un LNR più alto è spiegato dall’eccesso di rischio di mortalità associato col numero di linfonodi metastatici .
Gli autori , pertanto concludono che pazienti appartenenti alla stessa categoria di LNR hanno un rischio di morte variabile . L’inserimento del LNR nei sistemi di staging è dunque ancora dibattuto . (54)
Un altro studio di Schiffmann e colleghi confrontando il LNR e il parametro N del sistema TNM conclude affermando che l’uso del LNR rispetto al TNM non comporti benefici in termini di predizione di sopravvivenza libera da malattia e di sopravvivenza totale . Il beneficio si potrebbe invece ottenere aumentando il numero di sottocategorie sia all’interno del TNM , sia all’interno del LNR . (55) Un altro parametro che è stato associato ad una miglior sopravvivenza è la presenza di un’elevata instabilità dei microsatelliti , condizione che più frequentemente si associa a localizzazioni destre del tumore o a malattia localmente avanzata . (56)
Parte II :
Risultati ‘’short-term’’ della chirurgia per neoplasia
del colon destro
2.1) Materiali e metodi
2.1.1) Obiettivi dello studio
Scopo del nostro studio è confrontare gli esiti di due diverse tecniche chirurgiche applicate all’intervento di emicolectomia destra : la procedura laparotomica classica ( tecnica open ) e la procedura laparoscopica .
Il confronto viene condotto su due versanti :
1) l’outcome clinico nel breve termine del paziente ; 2) il rispetto dei criteri oncologici .
Per quanto riguarda l’outcome clinico sono stati considerati i seguenti parametri :
- durata dell’intervento chirurgico - durata della degenza postoperatoria
- insorgenza di complicanze nel postoperatorio - tipo di complicanze
- necessità di un reintervento - mortalità
- causa di mortalità
Per la valutazione dei criteri oncologici , invece , sono stati considerati : - numero totale di linfonodi asportati
- numero di linfonodi metastatici - lymph node ratio
Le variabili per le quali sono stati confrontati i pazienti sono : - l’età
- il sesso - il BMI
- la classe ASA
Ulteriori variabili considerate derivano dai dati dei referti istologici : - istotipo della neoplasia
- grading - stage
L’obiettivo che ci siamo posti è stato quindi quello di verificare se si potesse giungere o meno a stabilire un’equivalenza tra le due tipologie di intervento chirurgico , confrontando poi i nostri dati con quelli presenti nella letteratura più recente .
2.1.2) I pazienti
Sono stati esaminati retrospettivamente i dati di una serie consecutiva di 68 pazienti che hanno ricevuto l’intervento di emicolectomia destra da una stessa equipe chirurgica .
Tutti gli interventi sono stati eseguiti in regime di elezione , per patologia neoplastica del colon destro . Sono stati esclusi dallo studio i pazienti che presentavano lesioni senza carattere di malignità e i pazienti sottoposti ad intervento di emicolectomia destra in urgenza.
I pazienti sono stati suddivisi in due gruppi :
Per la raccolta delle informazioni relative ai pazienti sono state esaminate le cartelle cliniche , dalle quali sono stati ricavati i dati relativi a : età dei pazienti , sesso , peso e altezza , tipologia di intervento effettuato e sua durata , notizie riguardanti il decorso postoperatorio : durata della degenza , insorgenza di eventuali complicanze , necessità di un reintervento e mortalità .
Per le caratteristiche del pezzo operatorio , invece , sono stati consultati i referti istologici informatizzati della Anatomia Patologica 2°, AOUP . Da questi è stato possibile ottenere informazioni relative a : istotipo del tumore , grading , stage , numero di linfonodi totali e numero di linfonodi metastatici asportati , dimensioni del tratto resecato e della massa neoplastica , eventuale invasione vascolare e perineurale .
Il gruppo “open” comprende 32 pazienti (47%) , di cui 22 maschi e 10 femmine con età media di 74,3 anni ( range 41-90 ) .
Il gruppo “laparo” invece comprende 36 pazienti (53%) , di cui 23 maschi e 13 femmine con età media di 70,3 anni (range 47-89) .
Nel gruppo “open” il valore medio del BMI è risultato essere 24,7 , nel gruppo “laparo” 26,1 .
Relativamente alla classe ASA la distribuzione dei pazienti è risultata la seguente : nel gruppo “open” 2 pazienti (6%) appartenevano alla classe I , 8 alla classe II , 15 pazienti (47%) alla classe III e 7 (22%) alla IV. Nel gruppo “laparo” 2 (6%) alla classe I , 11 (31%) alla classe II , 17 (47%) alla III e 6 (17%) alla IV . Più della metà dei pazienti risulta appartenere alle classi III e IV in entrambi i gruppi , ma non ci sono tra questi dati differenze statisticamente significative . Per quanto riguarda la localizzazione della neoplasia , nel gruppo “open” in 6 casi (19%) questa interessava il cieco , in 24 casi (75%) il colon ascendente e in 2 casi (6%) la flessura epatica . Nel gruppo “laparo” , invece , le localizzazioni
erano così distribuite : 5 casi (14%) al cieco , 24 casi (67%) al colon ascendente e 7 casi (19%) alla flessura epatica . Considerando il valore di p per questi dati , l’andamento delle distribuzioni non risulta essere statisticamente significativo .
Distribuzione delle localizzazioni tumorali nei due gruppi di pazienti :
6 (19%) 24 (75%) 2 (6%)
Gruppo "open"
cieco colon destro Nlessura 5 (14%) 24 (67%) 7 (19%)Gruppo "laparo"
cieco colon destro NlessuraTabella 5 : caratteristiche epidemiologiche dei pazienti
( NS = differenza non statisticamente significativa )
I confronti statistici sono stati condotti utilizzando il test t di Student per le variabili continue e il test del 𝜒 2 e il test esatto di Fisher per le variabili nominali .
Sono stati considerati statisticamente significativi i risultati con valori di p inferiori a 0,05 .
Gruppo open ( n=32) Gruppo laparo (n=36) p Età media (range) 74,3 (41-‐90) 70,3 (47-‐89) NS
Sesso
maschi 22 (69%) 23 (64%) NS femmine 10 (31%) 13 (36%) NS BMI medio (range) 24,7 (17-‐32,8) 26,1 (20-‐32,5) NS Classe ASA => III 21 (69%) 23 (64%) NS
Localizzazione
cieco 6 (19%) 5 (14%) NS colon destro 24 (75%) 24 (67%) NS flessura 2 (6%) 7 (19%) NS
2.2) Risultati
Le differenze tra i parametri di età , sesso e BMI dei pazienti nei due gruppi non risultano essere statisticamente significative . Allo stesso modo non c’è correlazione tra la classe ASA e il gruppo di appartenenza del paziente .
Per quanto riguarda la durata dell’intervento chirurgico , nel gruppo “open” questa ha avuto una media di 152,6 minuti , con un range tra 100 e 295 minuti . Nel gruppo “laparo” , invece , la durata media è stata di 220,8 minuti , con range tra 130 e 360 minuti . Confrontando i dati tramite il test t di Student , si può verificare come questa sia una differenza statisticamente significativa ( p = 0,0001) . Bisogna considerare che diversi pazienti sono stati sottoposti anche ad un’altra procedura chirurgica ( colecistectomia , resezione del retto , riparazione di ernia inguinale e riparazione di ernia incisionale ) oltre all’emicolectomia durante la stessa seduta operatoria, e ciò è stato causa di notevole “time consuming”. Tuttavia questo non inficia il valore di p , perché gli interventi aggiuntivi sono uniformemente distribuiti tra i due gruppi . Negli interventi eseguiti in laparoscopia non c’è mai stato bisogno di conversione ad intervento “open” .
La durata della degenza postoperatoria ha avuto una media di 9 giorni (range 4-31) nel gruppo “open” e di 7,5 giorni (range 3-14) nel gruppo “laparo” . La differenza tra le due serie di dati non appare statisticamente significativa . Le complicanze nel postoperatorio hanno coinvolto 9 pazienti (29%) nel gruppo “open” e 11 pazienti (31%) nel gruppo “laparo”. Complessivamente si è trattato sia di complicanze di tipo medico ( TPSV , IRA , insufficienza respiratoria , broncopolmonite ) , che , in misura minore , di tipo chirurgico
(infezione della ferita chirurgica , ileo dinamico protratto , emoperitoneo , ascesso addominale ) .
La differenza tra la frequenza osservata per le complicanze nei due gruppi non risulta essere statisticamente significativa .
Di questi pazienti due del gruppo “open” e uno del gruppo “laparo” sono stati sottoposti ad un reintervento per la risoluzione delle complicanze : rispettivamente si è trattato di un ascesso addominale per il gruppo “open” e di un emoperitoneo per il gruppo “laparo”. Un altro ascesso addominale occorso nel gruppo “open” è stato invece trattato con posizionamento di drenaggio ECO-guidato .
La mortalità ha interessato un solo paziente del gruppo “open” , ed è stata causata dalle complicanze di un ascesso addominale .
Tabella 6 . Dati relativi all’intervento e all’outcome clinico dei pazienti
Gruppo “open” Gruppo “laparo” p
Durata intervento in minuti (range) 152,6 (100-295) 220,8 (130-360) <0,0001 Durata degenza postoperatoria (range) 9 (4-31) 7,5 (3-14) NS Complicanze 9 (29%) 11 (31%) NS Mortalità 1 (3%) 0 (0%) NS
Dai referti degli esami istologici è emerso che nella maggior parte dei casi si trattava di adenocarcinoma , seguito dal carcinoma di tipo mucinoso e infine da altre tipologie di neoplasie maligne . La distribuzione degli istotipi per tipo di intervento è stata la seguente : nel gruppo “open” 23 casi (72%) di adenocarcinoma , 6 (19%) di carcinoma mucinoso e 3 (9%) di altri tipi di neoplasie .
Nel gruppo “laparo” in 32 casi (89%) si è trattato di adenocarcinoma e in 4 casi (11%) di carcinoma mucinoso . Le differenze non sono risultate statisticamente significative .
In entrambi i tipi di intervento il grado G2 è risultato essere il riscontro più frequente , seguito da G3 , G1 e G2/3 , con la seguente distribuzione : nel