Lipodistrofia Acquisita Parziale (APL)

Tre pazienti di cui due femmine (17,18) ed un maschio (19) sono affetti dalla sindrome di Barraquer-Simons, una forma di lipodistrofia parziale acquisita caratterizzata da una progressiva perdita del tessuto adiposo sottocutaneo in senso cranio-caudale; compare infatti prima al volto e si estende poi al collo, alle spalle, agli arti superiori ed al torace mentre gli arti inferiori e l’addome sono generalmente risparmiati. Si manifesta generalmente nell’infanzia o nell’adolescenza (entro i 15 anni) ed è più frequente nel sesso femminile (F:M=4:1). La maggiorparte dei pazienti con sindrome di Barraquer-Simons presenta bassi livelli del fattore del complemento C3, associato alla presenza di un anticorpo chiamato fattore nefritico C3. Esso stabilizza l'enzima C3 convertasi con conseguente attivazione costitutiva della via alternativa del complemento che porta ad un eccessivo consumo di C3. La sintesi della C3 convertasi coinvolge anche il fattore D detto adipsina che viene prodotto principalmente dagli adipociti. E' stato ipotizzato che il fattore nefritico C3 induca anche la lisi degli adipociti che esprimono il fattore D e che l' espressione eterogenea del fattore D nei differenti siti anatomici possa spiegare la perdita selettiva di tessuto adiposo sottocutaneo con pattern cranio-caudale, tipica di questi pazienti (24). La paziente 17 riferiva perdita di tessuto adiposo sottocutaneo intorno ai 10 anni, inizialmente al volto poi agli arti superiori ed al torace. All’età di 19 anni veniva

posta diagnosi di diabete mellito di tipo 2 e di dislipidemia. E’ stata sottoposta allo screening delle mutazioni dei geni LMNB2 e PPARγ che sono risultati negativi. In letteratura sono state descritte quattro pazienti affette da sindrome di Barraquer– Simons con mutazioni del gene LMNB2 in eterozigosi, ma non ne è stato chiarito il ruolo patogenetico (25). Da segnalare che nel Gennaio 2013, per il rilievo di una cardiomiopatia ipocinetica dilatativa con severa disfunzione ventricolare sinistra, la paziente è stata sottoposta ad impianto di pacemaker con dispositivo biventricolare. All’esame obiettivo, la paziente 17 presentava una lipodistrofia parziale con riduzione del pannicolo adiposo a livello del volto e degli arti superiori, pseudoipertrofia muscolare a livello delle braccia, dei polpacci e dei glutei (fotografia 16). Nel Dicembre 2012, gli esami metabolici evidenziavano la presenza di diabete mellito di tipo 2 scarsamente controllato (glicemia basale 106 mg/dl; insulinemia 25 μU/ml; HbA1c 50 mmol/mol), in terapia con metformina e di

ipertrigliceridemia (291 mg/dl). La valutazione ormonale risultava nella norma, con valori di leptina di 7,8 ng/ml. L’ecografia dell’addome mostrava la presenza di epatomegalia steatosica e la DEXA confermava i ridotti valori di massa grassa soprattutto agli arti superiori. Da segnalare che la paziente ha sempre lamentato una sintomatologia algica di origine muscolo-tendinea soprattutto a livello delle mani. Nel Dicembre 2012 veniva intrapresa terapia con leptina umana ricombinante.

La paziente 18, di 9 anni, giungeva alla nostra osservazione nel Maggio 2017; in tale occasione i genitori riferivano di aver notato, dal Luglio 2016, una progressiva riduzione del tessuto adiposo sottocutaneo soprattutto a livello del volto, associata ad un lieve incremento a livello delle cosce e dell'addome. All'esame obiettivo era

particolarmente evidente la scomparsa della bolla di Bichat (fotografia 17). La valutazione plicometrica non evidenziava alterazioni significative dello spessore delle pliche cutanee (tabella 6). Gli esami ematochimici presentavano bassi livelli di colesterolo HDL, anemia normocromica normocitica (GR 4,12 x 10⁶/μL; Ht 33,9%; MCV 82,3 fL; MCHC 34,8 g/dl) e bassi valori del fattore del complemento C3 (8,4 mg/dl; v.n. 90-180 mg/dl). Lo screening dell'autoimmunità organo e non organo specifica evidenziava positività degli anticorpi anti antigeni nucleari estraibili, in particolare anti Ro52 e test di Coombs positivo. Gli esami ormonali basali risultavano nella norma ed i livelli sierici di leptina erano di 5,8 ng/ml. L'ecografia dell' addome mostrava fegato di normali dimensioni (VLES 136 ml). I bassi valori del fattore del complemento C3 e la positività degli anticorpi anti Ro52, unitamente alla storia clinica ed alla presentazione, permettevano di porre diagnosi di sindrome di Barraquer-Simons.

Il paziente 19, di 9 anni, presentava una riduzione del tessuto adiposo a livello del volto dall'età di 7 anni. Nell'ottobre 2014, nel corso di accertamenti per mononucleosi presso l'U.O. di Pediatria dell'Ospedale Santa Chiara di Pisa, si evidenziava all'ecografia dell'addome la presenza di epatomegalia steatosica. Il paziente presentava inoltre ittiosi diffusa dalla nascita. All'esame obiettivo si rilevava la scomparsa della bolla di Bichat, ittiosi diffusa, fegato particolmente prominente e debordante dall'arcata costale (fotografia 18). La plicometria non mostrava alterazioni di rilievo (tabella 6). L'ecografia addominale mostrava fegato nettamente aumentato di volume (VLES 598 ml) con parte inferiore del lobo destro che raggiungeva la linea ombelicale ed impegno steatosico di grado medio-avanzato. Gli

esami ematochimici mostravano anemia normocromica normocitica (GR 4,42 x 10⁶/μL; Hb 12,4 g/dl; Ht 35,4%; MCV 80,1 fL; MCHC 35 g/dl) e bassi livelli di colesterolo HDL (38 mg/dl). Da sottolineare il rilievo di bassi valori del fattore del complemento C3 (48,9 mg/dl; v.n. 90-180 mg/dl). Gli esami ormonali risultavano nella norma con livelli di leptina di 15,5 ng/ml. Lo screening per l'autoimmunità organo e non organo specifica mostrava positività degli anticorpi anti nucleo (ANA 1:80).

La paziente 20 riferiva l'insorgenza della patologia all’età di 7 anni, con la comparsa di macchie scure cutanee e, all’età di 12 anni, la scomparsa del tessuto adiposo a livello degli arti inferiori ed un'eccessiva deposizione a livello delle spalle e della parte prossimale degli arti superiori, contestualmente al rilievo di ipertrigliceridemia. All’età di 20 anni riferiva diagnosi di diabete mellito di tipo 2, inizialmente in terapia con antidiabetici orali poi, dal 2001, in terapia insulinica. La paziente presentava già nel 2006 retinopatia e polineuropatia sensitivo-motoria diabetica. Nel 2008 presso il National Institute of Health (NIH) di Bethesda veniva inserita nel protocollo di studio sperimentale per l’utilizzo della leptina umana ricombinante nei pazienti lipodistrofici. Per motivi personali, legati alle difficoltà di eseguire in modo regolare i controlli semestrali previsti dal trial, la paziente ha dovuto interrompere la terapia nel 2010. Nel Novembre 2013 la paziente giungeva alla nostra osservazione. Al momento della visita, la paziente presentava una lipoatrofia diffusa a livello degli arti, con uno sviluppo delle masse muscolari apparentemente atletico. Erano riscontrabili caratteristiche acromegaloidi (prognatismo ed ingrossamento delle estremità). L’assenza del tessuto adiposo non coinvolgeva le zone ad azione

prettamente meccanica, come il palmo delle mani e la pianta dei piedi. Era presente un accumulo di tessuto adiposo a livello delle spalle bilateralmente. Inoltre la paziente presentava un’importante acantosi a livello ascellare e retronucale (fotografia 19).

Gli esami ematochimici mostravano uno scarso controllo del diabete mellito (glicemia basale 213 mg/dl; HbA1c 95 mmol/mol), ipercolesterolemia (colesterolo

totale 258 mg/dl) ed ipertrigliceridemia (420 mg/dl), nonostante assumesse la terapia farmacologica in modo regolare. Gli esami ormonali risultavano nella norma (tabella 8). La DEXA confermava valori di massa grassa ridotti, soprattutto agli arti inferiori ed al tronco (tabella 9). In considerazione del quadro clinico della paziente e dei notevoli miglioramenti che aveva presentato in corso della terapia con leptina, veniva deciso di riprendere il trattamento.

La paziente 21 riferiva una normale distribuzione del tessuto adiposo fino al 2003 (all’età di 32 anni) quando aveva presentato una gravidanza complicata da preeclampsia e da diabete mellito gestazionale. In tale occasione si riscontrava anche ipercolesterolemia ed ipertrigliceridemia. A partire dalla gravidanza, riferiva di aver notato una progressiva modificazione della morfologia corporea caratterizzata da una riduzione della circonferenza degli arti inferiori e da un incremento della circonferenza della vita. Per il diabete mellito persistente dopo la gravidanza, iniziava terapia con antidiabetici orali e, nel 2012, terapia insulinica con scarso controllo dei profili glicemici. Per l’ipertrigliceridemia, dal 2003 eseguiva terapia con fibrati e con omega 3. Da segnalare che la proteinuria dopo la gravidanza era persistente ed era presente anche un’insufficienza renale cronica di III stadio. La

paziente giungeva alla nostra osservazione nel Maggio 2015.

Per la lipodistrofia veniva effettuato lo screening dei geni più frequentemente associati a forme di lipodistrofia congenita parziale (PPARγ e lamina A/C) che è risultato negativo. All’esame obiettivo, la paziente presentava tessuto adiposo normo/iper-rappresentato a livello addominale e del volto e scarsamente rappresentato a livello degli arti superiori ed inferiori bilateralmente, con glutei escavati (fotografia 20). La plicometria confermava valori di spessore del tessuto adiposo inferiori alla norma agli arti superiori ed inferiori, normali a livello addominale, iliaco e sottoscapolare (tabella 6). Gli esami ematochimici confermavano la presenza di diabete mellito e di ipertrigliceridemia, scarsamente controllati con terapia insulinica e con omega 3 (tabella 7). Gli esami ormonali non mostravano alterazioni ed i valori di leptina sierica erano di 7,5 ng/ml. Lo screening dell’autoimmunità organo e non organo specifica evidenziava esclusivamente una debole positività degli anticorpi anti parete gastrica (APCA) (tabella 8). La DEXA confermava valori ridotti di massa grassa agli arti inferiori e superiori (tabella 9). L’ecografia dell’addome evidenziava la presenza di epatomegalia steatosica di grado lieve (tabella 10).

La paziente 22 riferiva l'insorgenza della patologia intorno ai 10 anni di età con la riduzione del tessuto adiposo agli arti inferiori ed un accumulo a livello del volto e dell’addome. All’età di 12 anni riferiva inoltre la comparsa di marcato irsutismo e la diagnosi di diabete mellito di tipo 2, per i quali eseguiva accertamenti. Veniva escluso un ipercortisolismo ed intrapresa terapia con antidiabetici orali, modificata nel corso degli anni con scarso controllo glucidico (HbA1c 91 mmol/mol). Nel 2007

riferiva il rilievo di ipertrigliceridemia per cui iniziava terapia con fibrati. Nel 2013, presso l' Ospedale Maggiore di Bologna, veniva posta diagnosi di lipodistrofia parziale acquisita. Le indagini genetiche effettuate a Chicago (University of Chicago, Genetic Services Laboratory) escludevano alterazioni a carico dei geni LMNA, LMNB2, AKT2, CAV1, CIDEC, LIPE, PIK3R1, PLIN1, POLD1, PPARγ, ZMPSTE24, PSMB8, TBC1D4. Nel Novembre 2016 giungeva alla nostra attenzione. All’esame obiettivo, si evidenziava un habitus lipodistrofico con pannicolo adiposo iporappresentato soprattutto agli arti inferiori ed ai glutei, maggiormente rappresentato a livello dell'addome, del collo e del volto, normorappresentato a livello del palmo delle mani e della pianta dei piedi. La paziente presentava inoltre una facies a luna piena e rubizza. Erano presenti segni di irsutismo all'addome, alle gambe, al volto ed al torace ed acantosi retronucale (fotografia 21). La plicometria confermava ridotti valori di tessuto adiposo sottocutaneo a livello degli arti inferiori, aumentati invece a livello dell’addome ed in sede sottoscapolare (tabella 6).

Gli esami ematochimici confermavano la presenza di complicanze metaboliche associate alla sindrome lipodistrofica (tabella 7). In particolare la paziente presentava un diabete mellito di tipo 2 complicato da retinopatia diabetica, scarsamente controllato con antidiabetici orali (metformina 850 mg x 3/die; pioglitazone 30 mg/die; dapagliflozin 10 mg/die) ed un’ipertrigliceridemia persistente nonostante la terapia ipolipemizzante (fenofibrato 145 mg/die). Gli esami ormonali non evidenziavano alterazioni ed i livelli di leptina erano di 7,7 ng/ml (tabella 8). L’ecografia dell’addome confermava la presenza di un’epatomegalia steatosica (tabella 10). La DEXA confermava valori di massa grassa ridotti agli arti inferiori

mentre superiori alla norma a livello del tronco, con un FMR > 1 (tabella 9). In considerazione del desiderio della paziente di una gravidanza, al fine di raggiungere valori glicemici ottimali e di sospendere farmaci potenzialmente teratogeni, è stata introdotta terapia insulinica ed è stata modificata progressivamente la terapia antidiabetica orale. Per l’ipertrigliceridemia, è stata introdotta terapia con omega 3. La gravidanza rappresenta comunque una condizione rischiosa sia per la madre che per il feto nei pazienti affetti da lipodistrofia (26).

I pazienti 23 e 24 sono affetti entrambi da una forma di lipodistrofia parziale acquisita su verosimile base autoimmune.

Il paziente 23, un bimbo nato a termine da genitori non consanguinei, è affetto da cromosomopatia (duplicazione di circa 23,8 Mb sul cromosoma 10 nella regione 10p15.3p15.2 e delezione di circa 17.5 Mb sul cromosoma 18 nella regione 18q21.33q.23) con ritardo psicomotorio, ipoacusia bilaterale, cardiopatia congenita non cianogena, ipoplasia del corpo calloso, ipospadia, piede torto e dismorfismi cranio-facciali. Nel Marzo 2012 ha presentato un episodio di panniculite (confermata dall' esame bioptico) seguita da lipoatrofia agli arti inferiori, alle mani ed ai polsi. Anche la paziente 24 ha presentato all’età di 4 anni una panniculite delle mani, risoltasi spontaneamente, ma seguita da perdita del tessuto adiposo agli arti inferiori, ai glutei ed a livello della regione sacrale.

Entrambi i pazienti presentano altre patologie autoimmuni. Il paziente 23 è affetto da tiroidite cronica autoimmune e presenta anche una debole positività degli anticorpi anti parete gastrica (10,3 U/ml), anti surrene (1,1 U/ml) ed anti nucleo (ANA 1:80). La paziente 24 è affetta da tiroidite cronica autoimmune, celiachia e vitiligine

(sindrome poliendocrina autoimmune di tipo 3). Inoltre presenta positività degli anticorpi anti nucleo (ANA 1:80).

All’esame obiettivo, il paziente 23 presentava un dismorfismo facciale (bozze frontali evidenti, lineamenti grossolani, accentuazione della sellatura nasale, filtro nasale breve, impianto basso dei padiglioni auricolari, diastasi dentarie) ed una lipoatrofia soprattutto agli arti inferiori ed al dorso in sede sottoscapolare, al palmo delle mani ed alla pianta dei piedi, di grado lieve agli arti superiori (fotografia 22). Non è stato possibile eseguire la plicometria per mancata collaborazione del paziente. La paziente 24 presentava un habitus lipodistrofico con tessuto adiposo poco rappresentato a livello degli arti inferiori; la cute presentava aree di vitiligine a livello delle gambe, dei gomiti, della zona sacrale e del gluteo sinistro (fotografia 23). La plicometria evidenziava valori ridotti generali, soprattutto agli arti inferiori (tabella 6).

Dal punto di vista metabolico, entrambi i pazienti non risultavano complicati, anche se la paziente 24 aveva presentato nell’Agosto 2016 un episodio di pancreatite acuta per l’ipetrigliceridemia (1027 mg/dl), al momento ben controllata con la sola terapia dietetica.

I valori di leptina dei pazienti 23 e 24 risultavano rispettivamente di 3,1 e 1,7 ng/ml. Nella paziente 24 i restanti esami ormonali risultavano nella norma. Il paziente 23 invece presentava valori di TSH ai limiti superiori della norma; si consigliava pertanto di incrementare la posologia della levotiroxina (tabella 8).

In entrambi i pazienti l’ecografia dell’addome, ed in particolare lo studio morfologico del fegato, non ha mostrato alterazioni. La DEXA della paziente 24 ha

mostrato ridotti valori di massa grassa totale soprattutto agli arti inferiori con un FMR di 3,1 ed un rapporto MGT/MGG (Kg) di 6,01, in linea quindi con le forme parziali di lipodistrofia (tabella 9).

Anche la paziente 25 è affetta da lipodistrofia parziale acquisita. La sua storia inizia all'età di 2 anni quando, per l’insorgenza di leucemia mieloide acuta M1, veniva trattata con chemioterapia e trapianto di midollo autologo. Dopo questo trattamento, la leucemia è andata in remissione clinica. All’età di 6 anni, veniva documentato un deficit di GH associato ad ipotiroidismo centrale; veniva iniziata pertanto terapia con levotiroxina e con GH-analogo, quest’ultimo sospeso all'età di 9 anni, quando veniva riscontrata una recidiva di malattia. Per la recidiva, la paziente veniva quindi sottoposta a trapianto di midollo allogenico, previa polichemioterapia ed irradiazione corporea totale (10 Gy). Dopo il trapianto, il quadro clinico si complicava per il manifestarsi di malattia cronica contro l’ospite a sede gastrointestinale (GVHD). Per la GVHD, veniva trattata con immunosoppressori e con successivo ciclo di fotoferesi. La paziente da allora è in remissione di malattia.

All’età 12 anni, per un quadro di amenorrea da ipogonadismo ipergonadotropo, veniva iniziata terapia ormonale sostitutiva, successivamente interrotta per il rilievo di ipertrigliceridemia. A 18 anni, la densitometria ossea mostrava un quadro di osteoporosi in sede femorale (collo del femore: Z-score -2,2, BMD 0,668 g/cm2_;

vertebre: Z-score -3,2, BMD 0,734 g/cm2_{;totale: Z-score -3,8, BMD 0,589 g/cm}2_).

Per l'osteoporosi, la paziente effettuava terapia con etinilestradiolo, poi sospeso per l'incremento dei trigliceridi, e con bisfosfonati.

dagli 11 anni circa, una progressiva perdita di tessuto adiposo agli arti superiori ed inferiori ed ai glutei ed un accumulo a livello dell'addome e del volto, soprattutto nelle guance. Inoltre, all'età di 13 anni, in occasione di un episodio di pancreatite acuta, riferiva il riscontro di ipertrigliceridemia grave (1200 mg/dl), in trattamento con dieta ipolipidica ed acidi grassi omega 3.

All’età di 17 anni veniva posta diagnosi di diabete mellito di tipo 2, trattato con metformina. All’esame obiettivo appariva sottopeso, con aspetto vagamente cushingoide per la presenza di facies lunare ed estremità sottili, con lipoatrofia a livello dei glutei e masse muscolari poco sviluppate (fotografia 24). La plicometria confermava la presenza di spessori ridotti agli arti inferiori e superiori, normali a livello addominale, iliaco e sottoscapolare (tabella 6). Dopo 10 giorni di sospensione della levotiroxina, veniva confermato un quadro di ipotiroidismo centrale (TSH 3,810 mcU/ml; FT4 0,49 ng/dl; FT3 2,99 pg/ml; AbTG e AbTPO negativi). Si confermava inoltre il quadro di ipogonadismo ipergonadotropo (FSH 67,9 mUI/ml; LH 32,6 mUI/ml; estradiolo inferiore al limite di sensibilità). L’asse ipotalamo- ipofisi-surrene mostrava normali valori di ACTH (30 pg/ml) e di cortisolo alle ore 8.00 del mattino (12,6 mcg/dl) con normale risposta al test di stimolo con Synachten (cortisolo tempo 0: 18,7 mcg/dl; tempo 30 minuti: 28,6 mcg/dl; tempo 60 minuti: 29,8 mcg/dl), effettuato per escludere un eventuale iposurrenalismo. Il dosaggio dell’IGF-1 appariva ai limiti bassi della norma per l'età (194,2 ng/dl); veniva inoltre evidenziata l’assenza di risposta al test di stimolo con GHRH-arginina (GH tempo 0: 0,28 ng/ml; tempo 15 minuti: 1,42 ng/ml; tempo 30 minuti: 1,74 ng/ml; tempo 45 minuti: 2,59 ng/ml; tempo 60 minuti: 2,89 ng/ml; tempo 90 minuti: 1,8 ng/ml).

Gli altri accertamenti biochimici confermavano la diagnosi di diabete mellito di tipo 2 e di dislipidemia mista (tabella 7). Il profilo epatico mostrava un aumento delle transaminasi (AST 62 U/L; ALT 141 U/L; GGT 140 U/L).

L’ecografia epatica evidenziava un quadro di epatomegalia steatosica e di iperplasia nodulare focale. La leptina sierica risultava 2,4 ng/ml, da considerare ai limiti bassi della norma per i soggetti normopeso di controllo. La DEXA evidenziava un FMR di 1,67 (v.n. < 1,282) ed un rapporto MGT/MGG (Kg) di 5,26 (v.n. < 2,153), in linea con i valori riportati per le forme parziali (tabella 9).

Nel 2006 Rooney et al. e nel 2013 Adachi et al. hanno descritto i casi di sei bambini (4 femmine e 2 maschi), affetti da leucemia o neuroblastoma, sottoposti a trapianto di midollo autologo ed, in seguito a recidiva di malattia, a trapianto allogenico. Da segnalare che il trapianto da donatore veniva preceduto in tutti i casi da polichemioterapia intensiva, irradiazione corporea totale (10-12 Gy) ed era complicato in 4 casi da GVHD cronica, trattata con immunosoppressori. Dopo circa 10 anni dal trattamento, i pazienti notavano la comparsa di lipoatrofia della regione dei glutei e delle estremità con accumulo di tessuto adiposo a livello di guance, collo ed addome. In tutti i casi il profilo metabolico era caratterizzato dalla presenza di dislipidemia mista con grave ipertrigliceridemia, riduzione dei livelli di HDL ed aumento di LDL e da diabete mellito di tipo 2 (27,28). La nostra paziente, in analogia con gli altri casi descritti in letteratura, è stata sottoposta in età infantile a trapianto di midollo allogenico, preceduto da chemioterapia ad alte dosi e da irradiazione corporea totale ed ha mostrato nel tempo una modificazione della distribuzione del tessuto adiposo ed alterazioni del profilo lipidico e glucidico. Potremmo pertanto

supporre che il trapianto di cellule ematopoietiche, preceduto da irradiazione corporea totale, specialmente in associazione ad una chemioterapia intensiva, costituisca la causa responsabile dello sviluppo della lipodistrofia parziale, verosimilmente per danneggiamento delle cellule staminali adipocitarie, limitando la capacità di neoformazione di tessuto adiposo differenziato, oltre che l’accumulo degli acidi grassi in tali sedi.

E’ stato riportato in letteratura che i bambini esposti a trapianto di midollo, in particolar modo se associato ad irradiazione corporea totale, sono maggiormente predisposti a sviluppare, nelle decadi successive, steatosi epatica (indipendentemente dall’indice di massa corporea raggiunto), insulino-resistenza o diabete mellito e dislipidemia (29). Inoltre è documentato che i bambini sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche dopo alcuni anni dal trattamento possono sviluppare disfunzioni endocrinologiche con particolare interessamento dell'asse gonadico e somatotropo, con conseguenze sulla crescita, sulla fertilità e sul raggiungimento del picco di massa ossea (30).