Malattia di Bowen o carcinoma Bowenoide in situ

In medicina umana il carcinoma Bowenoide in situ viene solitamente chiamato Malattia di Bowen o Morbo di Bowen e viene definito come una forma di SCC in situ di cute, mucose e giunzioni muco-cutanee; è quindi una neoplasia maligna a carico dei cheratinociti. A differenza del carcinoma a cellule basali, della cheratosi attinica, e del carcinoma squamocellulare, nella malattia di Bowen non vi è differenza di incidenza tra le aree cutanee fotoesposte e quelle non foto esposte (Burtica, 2011); non vi è inoltre predilezione di sesso. La malattia di Bowen é più frequente negli anziani, con incidenza maggiore in pazienti oltre i 60 anni d'età; in uno studio statunitense del 1991 viene riportato che l'incidenza è di 14,9 casi su 100.000 bianchi (Chute et al., 1991), mentre in uno studio effettuato nel 1994 la percentuale risultava 10 volte maggiore (142 casi per 100.000 bianchi) (Reiznet et al., 1994). La malattia di Bowen, se non trattata, può evolvere in carcinoma squamocellulare invasivo.

4.3 - SEGNI CLINICI

Clinicamente, la neoplasia ha inizio come un’area piccola di colore rosato-rossastro, desquamante, asintomatica, persistente, a limiti netti rispetto alla cute sana circostante; in seguito, con andamento piuttosto lento, evolve estendendosi ed assumendo una forma rotondeggiante o poligonale irregolare e rilevandosi lievemente (placca) (Burtica, 2011). Il carcinoma Bowenoide in situ si presenta come lesione singola in 2/3 dei casi. Nell'uomo insorge più comunemente su testa e collo mentre nella donna sono più interessate le guance e gli arti inferiori. La lesione può presentarsi frequentemente anche sul tronco e talvolta nella regione perianale (Stein, 2003), digitale e in altre regioni corporee. Queste lesioni misurano solitamente dai 2 ai 5 centimetri di diametro al momento della diagnosi e un errore comune per i poco esperti in dermatologia è confonderle per placche isolate di psoriasi. La psoriasi è rara come placca isolata, e l'assenza di altre lesioni psoriasiformi su ginocchia, gomiti o cuoio capelluto dovrebbe destare sospetti. Una seconda diagnosi differenziale è il carcinoma basocellulare multifocale o extrafacciale, anche se la lesione Bowenoide non ha i margini rialzati caratteristici del carcinoma basocellulare. Il fatto che la lesione Bowenoide si trovi in una sede solitamente non fotoesposta può aiutare a differenziarla da una cheratosi attinica, nonostante clinicamente le lesioni possano essere piuttosto simili.

Occasionalmente si possono osservare lesioni di grandi dimensioni; vi è un'incidenza maggiore di lesioni multiple in pazienti con ingestione di arsenico in anamnesi (McKie, 1996).

4.4 - CAUSE E PATOGENESI

L'eziologia della malattia di Bowen è probabilmente multifattoriale; tra i fattori di rischio identificati troviamo: sostanze chimiche come l’arsenico (Shannon e Strayer, 1989; Hunt et al., 2014), l’infezione da papillomavirus umano (HPV 15 e 16 sono stati dimostrati nei cheratinociti della malattia di Bowen delle estremità distali, genomi 16 e 18 nei cheratinociti dell’eritroplasia di Queyrat e anche altri genomi di HPV sono stati evidenziati in qualche caso di malattia di Bowen) (Burtica 2011), l'esposizione cronica ai raggi UV (Kossard e Rosen, 1992), l'immunosoppressione e altre possibili cause che comprendono fattori genetici, trauma, altre carcinogenesi chimiche e i raggi X.

La letteratura supporta un'associazione tra malattia di Bowen e esposizione all'arsenico, che si verifica spesso in un arco di tempo di 10 anni. Le maggiori fonti di esposizione all'arsenico includono la soluzione di Fowler, un medicinale che veniva utilizzato per la terapia della psoriasi, la soluzione di Gay, utilizzata per trattare l'asma, acqua di pozzo contaminata e alcuni pesticidi (Shannon e Strayer, 1989; Hunt et al., 2014).

Per quanto riguarda l'esposizione cronica ai raggi UV, l'età d'insorgenza e la distribuzione per le forme che insorgono sulle aree fotoesposte suggerisce l'importanza di un danno solare cronico come fattore carcinogenetico della malattia di Bowen (Kossard e Rosen, 1992). Il carcinoma squamocellulare in situ di tipo Bowenoide deriva spesso dalla cheratosi attinica, che se ne differenzia per la mancanza di atipia cheratinocitaria a tutto spessore, considerata invece tratto distintivo della malattia di Bowen (Anderson, 2012). Il papillomavirus umano tipo 16 è di gran lunga il sottotipo più comunemente isolato dalle lesioni di tipo Bowenoide, nonostante siano stati identificati anche altri sottotipi quali HPV 2, 18, 31, 33, 54, 56, 61, 62 e 73 (Derancourt et al., 2001; McKee et al., 2005; Shim et

al., 2011; Euvrard et al., 1993). In un articolo di Mitsuishi del 2003,

furono esaminate 13 lesioni da cheratosi attinica e 62 malattie di Bowen in 69 pazienti giapponesi; in tale studio è stata rilevata tramite PCR la presenza di HPV nel 77% delle cheratosi attiniche e nel 65% dei carcinomi Bowenoidi in situ. In totale erano stati identificati 27 tipi di HPV. Inoltre, 24 campioni di lesioni precarcinomatose HPV positive o HPV negative sono state analizzate con l'immunoistochimica per determinare eventuali differenze biologiche tra lesioni HPV positive e HPV negative. È stata utilizzata l'immunoostochimica per p21, p53, PCNA (Proliferating Cell Nuclear Antigen) e altri fattori, e i risultati non hanno rilevato una differenza significativa nell'attività di proliferazione cellulare tra lesioni HPV

positive e HPV negative, suggerendo che la sola infezione da HPV non possa indurre proliferazione cellulare in tali lesioni (Mitsuishi et

al., 2003). Pazienti immunosoppressi con malattia di Bowen hanno

più possibilità di avere lesioni multiple e più aggressive (Drake e Walling, 2008).

4.5 - DIAGNOSI DIFFERENZIALI

Tra le diagnosi differenziali per la malattia di Bowen devono essere prese in considerazione la cheratosi attinica, il carcinoma a cellule basali, il lichen semplice cronico, la malattia di Paget mammaria, la psoriasi, il carcinoma squamo cellulare e infine la Tinea Corporis.

4.6 - ISTOPATOLOGIA

Per confermare il sospetto clinico di carcinoma Bowenoide in situ è essenziale una biopsia comprendente la porzione più indurita della lesione. È importante includere nella biopsia le strutture follicolari, così come effettuare campionature multiple in lesioni di grandi dimensioni per escludere la presenza di invasione della membrana basale. La malattia di Bowen presenta istologicamente un'anaplasia a tutto spessore dell'epidermide, con perdita della normale maturazione dei suoi componenti. I cheratinociti sono atipici e scombinati, spesso vengono descritti come "battuti dal vento", con perdita di polarità. Nonostante le cellule dello strato basale appaiano

relativamente normali, vi é un'estensione dell'atipia dei cheratinociti nell'epitelio follicolare.

Nell'epidermide sono presenti vacuolizazzione, mitosi atipiche, cheratinizzazione delle singole cellule e cellule multinucleate. Grandi cheratinociti pallidi con abbondante citoplasma con aspetto a vetro smerigliato, detti cellule pagetoidi, sono spesso distribuiti in modo casuale nell'epidermide. Lo strato corneo sovrastante mostra frequentemente ipercheratosi e paracheratosi. Il derma superficiale presenta un infiltrato linfocitario moderato e le cellule neoplastiche tendono ad affollare le strutture annessiali. Le cellule neoplastiche nella malattia di Bowen si colorano positivamente per p53, HPV, e citocheratina ad alto peso molecolare (Gupta et al., 2009); geneticamente, è stata osservato un aumento di espressione e mutazione di TP53 ed inoltre è stato riportato che le lesioni hanno una o più delezioni nei marker 9q. La malattia di Bowen è una condizione dove il quadro citologico è più allarmante che il comportamento biologico della lesione stessa (McKie, 1996).

4.7 - TERAPIA

Nel 2014 la British Association of Dermatologists ha determinato delle linee guida specifiche per la gestione della malattia di Bowen ("British Association of Dermatologists' guidelines for the management of squamous cell carcinoma in situ (Bowen's disease) 2014") (Morton et al., 2014). Ogni modalità di trattamento offre dei

vantaggi e degli svantaggi. La scelta della migliore opzione terapeutica comprende un'analisi di vari fattori quali le dimensioni della lesione, il loro numero, sede, grado di invalidità funzionale, disponibilità di mezzi terapeutici e i loro costi. Poiché con la maggior parte delle terapie le recidive costituiscono un rischio, è raccomandato un follow-up a 6 e a 12 mesi. Fattori che impongono un follow-up a distanza più ravvicinata comprendono una anamnesi clinica di lesione recidivante, presenza di lesioni multiple, lesioni in zone più delicate e immunosoppressione.

4.7.1 – Terapia medica

Il 5-Fluoracile è un agente antineoplastico topico che interferisce con la sintesi del DNA attraverso l'inibizione della timidilato sintetasi e di conseguenza della proliferazione cellulare. Viene utilizzato clinicamente come crema al 5% da applicare 1 o 2 volte al giorno per un periodo che varia da 1 settimana a 3 mesi. Il 5-Fluoracile viene preferibilmente applicato sotto bendaggio occlusivo, con dinitroclorobenzene come veicolo, in seguito all'utilizzo di cheratolitici o della crioterapia, oppure attraverso iontoforesi (un sistema di distribuzione chimico guidato dall'elettrogradiente) o pretrattamento con un laser Er:YAG. Il maggior vantaggio è una facile applicazione del prodotto da parte dei pazienti, mentre il maggior effetto collaterale è l'irritazione con erosioni e ulcerazioni che possono persistere anche per alcune settimane (Bargman e Hochman, 2003;

Fulton et al., 1968; Sturm, 1979; Welch et al., 1997). Uno svantaggio di questa modalità terapeutica consiste nel fatto che il prodotto potrebbe non essere in grado di penetrare abbastanza a fondo per trattare ogni estensione follicolare profonda delle cellule tumorali. La crema a base di Imiquimod al 5% (Mackenzie-Wood et al., 2001; van Egmond et al., 2007; Alessi et al., 2009; Drug Ther Bull, 2009), un modificatore topico della risposta immunitaria, sembra essere una buona opzione terapeutica per la malattia di Bowen. L’utilizzo di imiquimod crema al 5% (Aldara ®) è registrato in medicina umana per il trattamento della cheratosi attinica, delle verruche genitali esterne e del carcinoma superficiale basaloide. Il prodotto viene spesso utilizzato per lesioni di grandi dimensioni, lesioni sugli arti inferiori e per l'eritroplasia di Queryat (questo termine viene utilizzato per descrivere la malattia di Bowen che insorge sul glande).

È da riportare che in un report è stato descritto un caso di malattia di Bowen del cuoio capelluto trattata con imiquimod poi evoluta in SCC invasivo (Fernandez-Vozmediano e Armario-Hita, 2005).

La radioterapia con raggi-X (raggi-X molli) o con raggi di Grenz (raggi-X ultra-molli) è indicata per pazienti poco idonei alla terapia chirurgica o per pazienti con lesioni multiple (Dupree et al., 2001; Zygogianni et al., 2011), mentre è sconsigliato per lesioni situate sulle estremità inferiori a causa del ridotto tasso di guarigione.

La terapia fotodinamica (PDT) è stata utilizzata, con risultati variabili, per il trattamento della malattia di Bowen (Braathen et al., 2005;

Jones et al., 1992). La PDT richiede l'introduzione nell'organismo di un agente fotosensibilizzante, il quale viene trattenuto in modo preferenziale dalle cellule tumorali. In seguito, una fonte di luce viene utilizzata per stimolare l'agente fotosensibilizzante, provocando il rilascio di tossine e portando alla distruzione del tumore. L'acido-5- aminolevulinico (ALA) o il metilaminolevulinato (MAL) sono i due fotosensibilizzatori più utilizzati. Vengono utilizzate diverse fonti luminose, di lunghezze d'onda variabile e diversi protocolli di dosaggio. La PDT si adatta bene alle lesioni di grandi dimensioni, lesioni multiple e sedi a ridotta capacità di guarigione. Gli effetti collaterali comprendono effetti di fototossicitá locale quali bruciature e dolore pungente e, raramente, erosioni, ulcerazioni e iper o ipo- pigmentazione (Christensen et al., 2010).

4.7.2 – Terapia chirurgica

Escissione semplice con margini convenzionali: la chirurgia è il

trattamento d'elezione per le lesioni più piccole e per quelle situate in zone non problematiche, quali il viso e le dita (Ferrandiz et al., 2012). L'escissione ad ampi margini è raccomandata per la malattia di Bowen perianale (Cleary et al., 2000), mentre l'escissione chirurgica delle lesioni localizzate a livello degli arti inferiori è spesso limitata dalla mancanza di mobilità cutanea a questo livello.

Nonostante le lesioni siano tipicamente ben demarcate, la reale estensione della malattia potrebbe andare ben oltre i margini clinici.

Per questa ragione, l'escissione dovrebbe essere eseguita con almeno 4 mm di margine.

Chirurgia micrografica di Mohs (Leibovitch et al., 2005): è un metodo

eccellente per lesioni grandi, lesioni poco demarcate, lesioni ricorrenti su testa e collo, o aree dove il risparmio di tessuto è di vitale importanza, come nel caso delle lesioni digitali o genitali. La tecnica di Mohs utilizza la rimozione chirurgica seguita dall'esame a sezioni congelate di quasi il 100% dei margini. Questo trattamento offre il più alto tasso di guarigione rispetto a tutte le altre opzioni terapeutiche e, poiché vengono prelevati solamente sottili strati di cute, permette il risparmio di tessuto.

Curettage e elettrodissecazione, crioterapia e ablazione con laser

(Tantikun, 2000; Neubert e Lehmann, 2008; Moreno et al., 2007): questi metodi sono tecniche chirurgiche "alla cieca", ovvero non vi è conferma istopatologica della rimozione, e sono procedure comprovate per la malattia di Bowen. Il curettage con elettrodissecazione è una tecnica sicura e comunemente utilizzata; nonostante ciò l'efficacia del trattamento è in gran parte determinata dall'abilità del clinico ed inoltre è una delle opzioni terapeutiche più dispendiose. La crioterapia è un'altra opzione terapeutica molto utilizzata, specialmente per lesioni singole e di piccole dimensioni. I protocolli suggeriti in letteratura comprendono un singolo ciclo della durata di 30 secondi di congelamento -scongelamento, due cicli di 20 secondi di congelamento-scongelamento con un periodo di

scongelamento oppure fino a 3 trattamenti singoli di 20 secondi a intervalli di diverse settimane. Il rischio di scarsa guarigione della ferita (es. cicatrici ipopigmentate) aumenta con la durata del tempo di congelamento. Questa tecnica viene poco utilizzata per il trattamento di lesioni ampie a causa del disagio per il paziente.

Laser a ioni di argon, laser a diossido di carbonio e laser a Nd:YAG:

serie di casi hanno dimostrato benefici nell'uso di questi laser nella terapia di alcune lesioni Bowenoidi.

4.8 - FOLLOW-UP

I pazienti che hanno in anamnesi qualsiasi tipo di neoplasia cutanea e quindi anche il carcinoma di Bowen devono essere rivalutati ogni 6- 12 mesi con un esame cutaneo completo di tutta la superficie corporea.

Uno studio ha dimostrato che l'uso della dermatoscopia nel follow-up può essere di grande utilità: la visualizzazione di strutture vascolari corrispondeva ad un trattamento incompleto della patologia o a recidive, mentre l'assenza di strutture vascolari corrispondeva a una remissione completa (Mun et al., 2012).

4.9 - PROGNOSI

La prognosi per la malattia di Bowen è eccellente, la maggior parte degli studi riporta un rischio di progressione a SCC invasivo del 3-

5%. Il rischio di SCC invasivo sembra più elevato (10%) per l'eritroplasia di Queryat (Morton et al., 2014).

Una questione aperta è il fatto che la malattia di Bowen possa o meno essere considerata un marker cutaneo di malignità in altre sedi (Arbesman e Ransohoff, 1987; Graham e Helwig, 1959; Jaeger et

al., 1999; Poole e Fenske, 1993). Molti report datati riportavano

questa associazione nel 15-70% dei casi, una review che ha analizzato i dati emergenti da sette studi però suggerisce che in sei di questi vi siano importanti bias, compresa l'assenza di un adeguato gruppo di controllo (Abersman e Ransohoff, 1987). Uno studio di popolazione più recente, effettuato in Danimarca su 1147 pazienti con malattia di Bowen, ha dimostrato che non vi è un aumento statisticamente significativo di incidenza di neoplasie maligne interne. La malattia di Bowen non è quindi oggi ritenuta una condizione paraneoplastica (Jaeger et al., 1999).

4.10 - PREVENZIONE

La prevenzione è il miglior trattamento, perciò per gli individui a rischio è consigliabile l'uso di protezioni solari, abiti fotoprotettivi e altre misure per minimizzare i danni attinici. Tali pazienti devono inoltre essere incentivati ad effettuare screening di routine frequenti. Il vaccino quadrivalente ricombinante contro l'HPV, un mix di particelle simil-virali derivate dalle proteine del capside L1 dei

sottotipi virali HPV 6, 11, 16 e 18, è indicato per prevenire il cancro cervicale, il precancro e il cancro vulvare e vaginale, le lesioni precarcinomatose e le verruche genitali associate all'infezione da sottotipi virali HPV 6, 11, 16 o 18 negli adolescenti e nelle giovani donne.

CAPITOLO 5 - USO DI IMIQUIMOD CREMA 5%