dei bambini nati SGA siano destinati ad avere una statura in età adulta <-2DS.
Tra coloro che non hanno catch-up growth nei primi 2 anni di vita, il rischio relativo di bassa statura a 18 anni è 5.2 per gli SGAW e 7.1 per gli SGAL (7).
L’uso del GH nei bambini con bassa statura nati SGA è stato studiato negli ultimi 50 anni (150-152), con lo scopo di consentire in questi soggetti un adeguato catch-up growth, con un mantenimento del recupero staturale in età pediatrica e il raggiungimento di una statura in età adulta più vicina possibile al target genetico staturale (153-155). La statura dei genitori e la lunghezza alla nascita sono le sole variabili che sembrano essere predittive della statura in età adulta dei bambini SGA che non vengono trattati (54).
Gli importanti effetti di tale terapia in questi soggetti (156) hanno portato all’approvazione nel 2001 da parte della Food and Drug Administration (FDA) e nel 2003 da parte dell’European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) della terapia con GH nei bambini con bassa statura nati SGA.
La tabella 1 mostra le indicazioni e le modalità di trattamento con GH in bambini SGA approvate dall’FDA e dall’EMEA.
Tabella 1: indicazioni e modalità di trattamento con GH nei bambini nati SGA approvate dall’FDA e dall’EMEA
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In Italia la nota AIFA (Agenzia Italiana del FArmaco) 39 prevede che bambini nati SGA che all’età di 4 anni hanno una statura <-2.5 DS, con una velocità di crescita <50° percentile e un’altezza almeno 1DS al di sotto dell’SDS (Standard Deviation Score) del target genetico possano essere sottoposti a trattamento con GH (tabella 2).
Tabella 2: indicazioni al trattamento con GH nei bambini nati SGA (nota AIFA 39).
Peso alla nascita nei nati singoli uguale o inferiore a -2DS (<3°percentile) per l’età gestazionale e comunque inferiore ai 2500 grammi
Età al momento della proposta di somministrazione del GH uguale o superiore a 4 anni
Statura inferiore o uguale a -2,5 DS e velocità di crescita inferiore al 50° percentile
Peso alla nascita nei nati singoli uguale o inferiore a -2DS (<3°percentile) per l’età gestazionale e comunque inferiore ai 2500 grammi
Età al momento della proposta di somministrazione del GH uguale o superiore a 4 anni
Statura inferiore o uguale a -2,5 DS e velocità di crescita inferiore al 50° percentile
Chiaramente il trattamento con GH è consentito solo dopo l’esclusione di altre cause di bassa statura (terapie farmacologiche che inibiscono la crescita, alcune malattie croniche, disordini endocrini come l’ipotiroidismo, deprivazione affettiva o altre sindromi associate a bassa statura) che non rientrino di per sé tra le patologie in cui è approvato il trattamento con ormone della crescita (8). I bambini SGA con una sindrome associata rispondono peggio alla terapia di quelli che non hanno una sindrome (152) anche se nei bambini con sindrome di Silver Russel la terapia con GH sembra migliorare non solo la crescita staturale ma anche il BMI e il profilo lipidico (157).
Il dosaggio dei livelli di IGF-1 prima di iniziare il trattamento può avere un ruolo non solo nell’individuare i pazienti con vero deficit di GH (6), ma anche nella previsione della risposta alla terapia (158); il suo monitoraggio in corso di terapia è utile per ottimizzare la dose di GH (10).
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Gli studi presenti in letteratura mostrano come la risposta al GH nei primi 2-3 anni di trattamento dipenda da diversi fattori, quali l’età e l’altezza all’inizio della terapia, l’altezza media dei genitori e la dose di ormone utilizzata. Il recupero staturale correla positivamente con la precocità di inizio del trattamento e con la dose utilizzata (159). E’ consigliato un dosaggio iniziale compreso tra 35 e 70 μg/kg/die, con l’utilizzo della dose più alta nei bambini con compromissione staturale maggiore (10). In media dopo 3 anni di trattamento si verifica un recupero staturale pari a 1,2-2 DS con dosi di GH comprese tra 35 e 70 μg/kg/die. Dopo l’iniziale catch-up growth la maggior parte del recupero staturale si mantiene fino all’età adulta. La fase di mantenimento sembra essere meno dose-dipendente. In presenza di alcune sindromi (come la S.me di Bloom o quella di Fanconi) il trattamento con GH è controindicato per il rischio elevato di importanti effetti collaterali (10).
In coloro che rispondono alla terapia con GH la sospensione improvvisa del trattamento in età preadolescenziale non è raccomandata perché determina, dopo 2-3 anni, un catch-down growth (152).
Si raccomanda la sospensione della terapia in età adolescenziale solo quando la velocità di crescita risulti inferiore a 2 cm/anno (10).
Recentemente è stato osservato come varianti geniche, come la delezione dell’esone 3 del recettore per il GH, possano essere coinvolte in una migliore risposta alla terapia con ormone della crescita nei bambini SGA (160). In futuro potranno essere molto utili test genetici per individualizzare e rendere più efficace la terapia con ormone della crescita (6).
Nella maggior parte dei bambini in trattamento lo sviluppo puberale segue un decorso regolare (161). Ad oggi non vi sono dunque indicazioni che l’associazione della
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terapia con analoghi agonisti del Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH), volto a ritardare lo sviluppo puberale, determini un ulteriore guadagno staturale (162).
La terapia con GH sembra migliorare anche la composizione corporea dei soggetti SGA portando ad un incremento della massa muscolare (163,164).
I bambini SGA che non hanno avuto catch-up growth hanno un basso intake calorico, soprattutto di lipidi e di glucidi, rispetto ai valori raccomandati per l’età ed il sesso e questo è associato a ridotti livelli circolanti di leptina, ormone implicato nella regolazione dell’appetito e del peso corporeo (165,166). Durante la terapia con GH si assiste ad un incremento dell’appetito, con un conseguente aumentato apporto nutrizionale, e ad un aumento dei livelli di leptina (167).
Per quanto riguarda gli effetti neurologici della terapia con GH nei bambini SGA la letteratura mostra ad oggi dati contrastanti. In alcuni studi infatti il GH sembra migliorare il quoziente intellettivo (168-170) mentre in altri tali risultati non sono stati osservati (171).
Se non c’è risposta alla terapia con GH è necessaria una valutazione della compliance al trattamento, della dose di ormone, una rivalutazione della diagnosi e deve essere presa in considerazione la possibilità di interrompere la terapia (10).
L’incidenza degli effetti collaterali nei bambini SGA è simile a quella riscontrata in pazienti affetti da altre patologie che richiedono trattamento con GH (172). In particolare non è stata osservata né una differenza significativa nella maturazione ossea (173, 153) né un significativo aumento di intolleranza glucidica (172) rispetto agli SGA non trattati o ai bambini con deficit di GH sottoposti a terapia. Livelli più elevati di insulina basale, con una relativa insulino resistenza, sono stati osservati in bambini SGA in terapia con GH (174) ma sono risultati completamente reversibili dopo la
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per la parziale resistenza insulinica degli SGA trattati con GH e contribuisce a mantenere nella norma il metabolismo glucidico (172,177). Allo stesso modo giovani adulti nati SGA e trattati durante l’infanzia con GH non hanno mostrato un aumentato rischio di sindrome metabolica o diabete mellito tipo 2 rispetto a coetanei SGA che non avevano ricevuto il trattamento con GH (178). In letteratura è ben noto che gli SGA, anche se non vengono trattati con GH, possono avere un aumentato rischio di sviluppare insulino resistenza e diabete mellito tipo 2 in età giovane adulta (33,96). Il rischio di sviluppare queste patologie, tuttavia, appare maggiore negli SGA con spontaneo catch- up growth rispetto a quelli che non lo hanno avuto e sono stati dunque sottoposti a terapia con GH (70,179-181).
La terapia con ormone della crescita non aumenta il rischio di ipertensione (163) né di dislipidemia (182).
Non vi è evidenza di aumentato rischio di insorgenza di patologia tumorale dopo terapia con GH (172).
Come in ogni bambino trattato con ormone della crescita, anche negli SGA può insorgere ipertensione endocranica benigna con una incidenza di 1/1000 (6): in tal caso è indicata la sospensione, almeno per un breve periodo di tempo, della cura ormonale.
Tuttavia, dato che ad oggi non esistono ancora dati assoluti in grado di chiarire se la terapia con GH nei bambini SGA sia associata a benefici a lungo termine oppure se i rischi metabolici in età adulta possano essere aumentati dal trattamento (10,3), è consigliata una attenta valutazione, prima di iniziare terapia con GH, in soggetti che presentino altri fattori di rischio (tra i quali non va mai dimenticata la familiarità) per lo sviluppo di complicanze metaboliche o malattie cardiovascolari (8). Allo stesso modo è consigliato un adeguato e periodico monitoraggio dello stato metabolico dei bambini in
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terapia con ormone della crescita al fine di poter garantire loro una diagnosi precoce delle possibili complicanze (8,10).
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