MATERIALI E METOD

È stato effettuato uno studio retrospettivo monocentrico di pazienti cirrotici con HCC allo stadio T2 del TNM modificato [53] sottoposti a trapianto ortotopico di fegato (TOF) da gennaio 1996 a dicembre 2010.

Sono stati esclusi dallo studio i pazienti persi al follow-up e coloro che avevano eseguito resezioni chirurgiche o trattamenti percutanei prima del trapianto, mentre sono stati inclusi i pazienti sottoposti a TACE pre-trapianto con almeno un controllo TC eseguito nell’intervallo di tempo tra TACE e TOF.

La popolazione finale è risultata rappresentata da 168 pazienti (147 maschi, età media 55,8 anni). Di tali pazienti, 92 (54,8%) presentavano un nodulo singolo mentre i restanti 76 (45,2%) noduli multipli; il diametro tumorale complessivo calcolato secondo i criteri RECIST è risultato ≤30mm in 84 (50%) pazienti.

Diagnosi di HCC e valutazione pre-operatoria

Sono stati raccolti i dati demografici relativi a tutti i pazienti, includendo: età, sesso, causa di cirrosi e punteggio MELD (model for end-stage liver disease) [84]. Quest’ultimo è stato calcolato retrospettivamente per pazienti operati prima del 2002, sulla base dei dati clinico-laboratoristici al trapianto.

La diagnosi di HCC in assenza di trombosi è stata ottenuta mediante studio TC o, più raramente RM, dell’addome con tecnica trifasica.

Lo studio TC (Hi Speed CT/i or Light Speed Plus, GE Medical Systems, Milwaukee, USA) prevedeva un’acquisizione pre-contrastografica seguita dalla somministrazione endovena di un bolo di mezzo di contrasto iodato (120 mL, velocità di flusso di 3-4 mL/sec), con acquisizioni successive in fase arteriosa (ritardo di 30 secondi), portale (ritardo di 70-80 secondi) e tardiva (ritardo di 180 secondi). Il protocollo di acquisizione è stato scelto in base alla apparecchiatura TC disponibile al momento, con spessori di strato variabili da 5 a 7mm e intervallo di ricostruzione variabile da 2,5 a 5mm.

Lo studio RM (Signa HDX; GE Healthcare, Milwaukee, WI) è stato eseguito solo in casi considerati dubbi all’esame TC. Lo studio dinamico prevedeva sequenze T1 pesate 3D-Fast Spoiled Gradient Echo (TR 3,5msec, TE 1,7 msec, flip angle 12°, NEX 0,75 e spessore di strato 4-5mm), dopo iniezione endovenosa di mezzo di contrasto (dose: 0,1-0,2ml/kg peso corporeo; flusso 2ml/sec).

La diagnosi di HCC è stata posta sulla base dei criteri fissati dalle linee guida internazionali [42]. Il diametro assiale complessivo delle lesioni tumorali è stato ottenuto secondo le linee guida RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) [127], sommando il diametro assiale massimo delle lesioni target.

L’assenza di metastasi è stata valutata mediante TC torace-addome e scintigrafia ossea.

Protocollo TACE

Al momento della TACE è stata eseguita un’angiografia a sottrazione digitale (Multistar, Siemens, Erlangen, Germania) delle arterie epatica e mesenterica superiore per valutare l’anatomia vascolare del fegato e la presenza di shunt artero-venosi, e per identificare i rami arteriosi afferenti alle lesioni tumorali. Tutte le procedure sono state eseguite in analgesia locale e con l’utilizzo di profilassi antiemetica e antibiotica, previo ottenimento di consenso informato da parte di tutti i pazienti.

La TACE è stata eseguita con cateterismo selettivo delle arterie epatiche segmentali o sub-segmentali afferenti alle lesioni, utilizzando cateteri 5-F o microcateteri coassiali 3-F (TurboTracker 18; Boston Scientific, Cork, Irlanda). Nei pazienti trattati con Lipiodol-TACE, si è proceduto con l’iniezione di una miscela di olio iodato (Lipiodol UltraFluid; Laboratori Guerbet, Aulnay-sous- Bois, Francia) e doxorubicina cloridrato (Adriblastina®; Pfizer Italia srl, Borgo San Michele, Italia), seguita da embolizzazione arteriosa selettiva con un’emulsione di spugna di gelatina emostatica (Spongostan standard®; Johnson & Johnson Medical Limited, Gargnano, Skipton, UK). La quantità di olio iodato e doxorubicina somministrati è stata decisa sulla base del numero e del diametro delle lesioni. Nei pazienti trattati secondo protocollo Drug Eluting Beads (DEB)-TACE, con particelle a rilascio di farmaco, si è proceduto con l’iniezione superselettiva di 2-4 ml di microsfere DC Bead® 100-300 micron

(Biocompatibles UK, Farnham, Surrey, UK), caricate con doxorubicina (50 mg per flaconcino). Prima della somministrazione le particelle sono state miscelate con un volume di mezzo di contrasto non-ionico, con un rapporto di 1:3.

La procedura di TACE è stata considerata tecnicamente soddisfacente quando le lesioni target sono risultate completamente embolizzate all’angiografia selettiva eseguita a completamento della procedura.

Protocollo TC e valutazione della risposta dopo TACE

Tutti i pazienti sono stati sottoposti a esami clinico-laboratoristici e studio TC o RM dell'addome un mese dopo la TACE e ogni 3 mesi successivi sino al trapianto.

Il protocollo TC (Light Speed Plus; GE Medical System, Milwaukee, WI) includeva un’acquisizione in condizioni basali, seguita da somministrazione endovenosa di mezzo di contrasto iodato (120 mL) ad un flusso di 3-4ml/sec, ottenendo scansioni in fase arteriosa, portale e tardiva. Il protocollo di acquisizione è variato in base alla apparecchiatura TC disponibile al momento, con spessori di strato variabili da 5mm a 7mm e intervallo di ricostruzione variabile da 2,5 a 5mm.

Lo studio RM (Signa HDX; GE Healthcare, Milwaukee, WI) è stato eseguito solo in casi considerati dubbi all’esame TC. Lo studio dinamico prevedeva sequenze T1 pesate 3D-Fast Spoiled Gradient Echo (TR 3,5msec, TE 1,7

msec, flip angle 12°, NEX 0,75 e spessore di strato 4-5mm), dopo iniezione endovenosa di mezzo di contrasto (dose: 0,1-0,2ml/kg peso corporeo; flusso 2ml/sec).

Sono stati raccolti gli esami TC effettuati dopo TACE; se i pazienti erano stati sottoposti a molteplici esami TC nell’intervallo tra TACE e TOF, è stato preso in considerazione l’ultimo esame prima del trapianto. Due radiologi esperti in consenso hanno revisionato le immagini TC pre e post-TACE in ceco rispetto ai dati anatomo-patologici, per definire la risposta tumorale alla TACE secondo i criteri RECIST modificati [129]:

- Risposta completa (CR, complete response): scomparsa di qualsiasi enhancement arterioso intratumorale in tutte le lesioni target;

- Risposta parziale (PR, partial response): riduzione di almeno il 30% della somma del diametro delle lesioni target vitali (corrispondenti alle aree di captazione contrastografica in fase arteriosa), con riferimento alla somma dei diametri pre-TACE;

- Progressione di malattia (PD, progressive disease): aumento di almeno il 20% nella somma dei diametri delle lesioni target vitali (corrispondenti alle aree di captazione contrastografica in fase arteriosa), con riferimento al minimo valore della somma dei diametri di tessuto vitale delle lesioni target ottenuta dall’inizio del trattamento. Anche la comparsa di nuove lesioni di almeno 1 cm di diametro con il tipico comportamento contrastografico dell’epatocarcinoma è da considerarsi progressione di malattia;

- Stabilità di malattia (SD, stable disease): ogni condizione che non corrisponde a CR, PR o PD.

Il tumore è stato considerato vitale in presenza di captazione contrastografica in fase arteriosa e dismissione in fase portale o tardiva. Il confronto tra le immagini basali e le immagini in fase arteriosa è stato necessario per distinguere la captazione contrastografica dalla ritenzione di olio iodato. In casi dubbi, sono state ottenute misurazioni quantitative posizionando una regione di interesse (ROI) in aree specifiche in tutte le fasi post- contrastografiche, seguendo le indicazioni proposte da Kim e colleghi [154]: una differenza del valore di attenuazione di almeno 20 HU tra l’acquisizione basale ed almeno una delle acquisizioni post-contrastografiche è stata considerata indicativa per tumore vitale.

Analisi anatomo-patologica

I fegati espiantati sono stati valutati dalla stessa equipe dell’Anatomia Patologica. La valutazione macroscopica è stata effettuata previo sezionamento del fegato in fette di spessore di 0,5-1 cm secondo un asse parallelo al piano del legamento rotondo. Sono stati quindi allestiti i vetrini con colorazione ematossilina-eosina ed è stata eseguita la valutazione microscopica di ogni nodulo epatico, registrando sede e dimensioni di ciascuno. Le lesioni trattate sono state esaminate per valutare la presenza di tessuto vitale e la percentuale di necrosi tumorale.

La percentuale di necrosi è stata classificata come: 100% (assenza di qualsiasi residuo vitale); >50% (necrosi significativa); <50% (necrosi minima). In presenza di noduli multipli, gli anatomo-patologi hanno fornito una stima (100%, >50% o <50%) della percentuale di necrosi in rapporto al tessuto tumorale complessivo.

Ai fini di questa analisi retrospettiva è stata registrata per ciascun paziente anche la presenza di invasione microvascolare e il grading del tumore residuo.

Follow-up dopo TOF

Tutti i pazienti sono stati sottoposti a controlli clinici, dosaggio di alfafetoproteina ed ecografia dell’addome ogni 3 mesi ed a esami radiografici del torace ogni 6 mesi; nel sospetto di recidiva tumorale sono stati eseguiti esami TC o RM con il protocollo sopra descritto. Nessuno dei pazienti inclusi nello studio è stato sottoposto a chemioterapia adiuvante dopo TOF.

Per ogni paziente sono stati raccolti i dati relativi alla mortalità (data e causa) e alla recidiva tumorale (data e sede) se presenti, e la raccolta dei dati è stata conclusa al 31 Dicembre 2011.

Analisi statistica

L’analisi statistica è stata effettuata con il software SAS (SAS Institute, Cary, NC), considerando statisticamente significativo un valore di P inferiore a 0,05.

I dati sono stati analizzati mediante statistiche descrittive (media e deviazione standard, SD) e confrontati con i test del Chi-quadro o di Fisher per dati categorici e il t-test di Student per i dati appaiati.

La sopravvivenza cumulativa (OS; overall survival) è stata calcolata dalla data del trapianto alla data della morte o dell’ultimo follow-up; la sopravvivenza libera da recidiva (RFS, recurrence-free survival) dalla data del trapianto alla data della diagnosi di recidiva tumorale e i pazienti morti per cause non correlate alla recidiva tumorale sono stati censurati al momento della morte; la sopravvivenza libera da malattia (DFS; disease free survival) è stata calcolata dalla data del trapianto alla data della diagnosi di recidiva tumorale o di morte in caso di mancata recidiva.

Le curve di sopravvivenza sono state ottenute mediante il metodo di Kaplan- Meyer e le differenze tra i gruppi sono state valutate mediante il log-rank test. Le variabili che sono risultate statisticamente correlate ai dati di sopravvivenza all’analisi univariata sono state testate con analisi multivariata mediante il modello Cox.

3.3 RISULTATI

Dei 168 pazienti inclusi nello studio, 56 (33,3%) non erano stati sottoposti ad alcun trattamento loco-regionale prima del trapianto, mentre i restanti 112 (66,7%) pazienti erano stati sottoposti a TACE ad una media di 138±100 giorni prima del trapianto (mediana 127, intervallo 23±515 giorni). Novantacinque pazienti (84,8%) sono stati sottoposti a trattamento Lipiodol TACE, mentre i restanti diciassette (15,2%) a DEB-TACE. La durata del follow-up dopo TOF è stata di 53±42 mesi (intervallo 0-178, mediana 38 mesi).

All’ultimo follow-up, 10 (6%) pazienti avevano sviluppano recidiva di HCC, in sede intraepatica (n=3), extraepatica (n=1) o intra ed extraepatica (n=6). Sono stati registrati 49 decessi (29,2%), di cui 7 periprocedurali (entro 30 giorni dall’intervento). Le restanti cause di decesso sono state: recidiva di epatite (n=18), recidiva tumorale (n=6), infezioni (n=4), insufficienza multiorgano (n=5), altri tumori (n=5), altre cause (n=4).

Risposta tumorale alla TACE

Nei pazienti sottoposti a TACE, all’ultimo esame TC prima del trapianto è stata osservata CR in 60 pazienti (53,6%), PR in 30 pazienti (26,8%), SD in 17 pazienti (15,2%) e PD nei restanti 5 pazienti (4,4%).

È stata osservata una correlazione statisticamente significativa (p<0,0001) tra la risposta tumorale secondo mRECIST e la percentuale di necrosi valutata sul fegato espiantato (Tabella 1).

La risposta tumorale non è risultata significativamente influenzata da alcuna variabile clinico-laboratoristica inclusa nell’analisi né dall’estensione tumorale (in termini di numero e dimensioni delle lesioni).

Nel presente studio, i pazienti sono stati quindi suddivisi in tre gruppi: 1) gruppo A: pazienti non sottoposti ad alcun trattamento pre-TOF (n=56); 2) gruppo B: pazienti con CR dopo TACE (n=60); 3) gruppo C: pazienti con PR, SD o PD dopo TACE (n=52). Le variabili clinico-demografiche di tali gruppi sono risultate sovrapponibili (Tabella 2), mentre i dati anatomopatologici differivano in termini di grading tumorale e presenza di microangioinvasione, per la presenza di 100% necrosi post-TACE in 41 pazienti del gruppo B e 5 pazienti del gruppo C (Tabelle 1 e 2).

Sopravvivenza cumulativa

La OS a 3 e 5 anni è stata del 78,3% e 75,2%, con mediana di sopravvivenza di 142 mesi. All’analisi univariata, gli unici fattori correlati alla mortalità sono stati la risposta tumorale secondo i criteri mRECIST (p=0,03) e i valori di AFP pre-TOF (p=0,02) (Tabella 3). Entrambi i valori sono stati confermati all’analisi multivariata come fattori indipendenti di OS (Tabella 4). In

particolare, la OS è risultata significativamente superiore (p=0.01) nel gruppo A e B rispetto al gruppo C (Figura 1).

Sopravvivenza libera da recidiva

La RFS a 3 e 5 anni è stata del 95,5% e 92,7%, rispettivamente. Dei dieci casi di recidiva tumorale, 3 si sono verificati nel gruppo A e 7 nel gruppo C. All’analisi univariata, la RFS è risultata statisticamente correlata al grading tumorale (p = 0,02), ai valori di AFP al trapianto (p=0,05) e alla presenza di risposta tumorale completa secondo i criteri mRECIST (p=0,006) (Tabella 3). All’analisi multivariata, la risposta tumorale completa al trattamento (p=0,006) è risultata l’unica variabile indipendente di RFS (Tabella 4).

In particolare, la RFS è risultata superiore nel gruppo B rispetto al gruppo A (p=0,07) e C (p=0,006) (Figura 2).

Sopravvivenza libera da malattia

La DFS a 3 e 5 anni è stata del 77,3% e 73,2%, rispettivamente, con mediana di sopravvivenza libera da malattia di 140 mesi. Come per OS, la DFS è risultata statisticamente correlata ai valori di AFP pre-TOF (p=0,04) e alla CR (p=0,01) (Tabella 3), entrambi i fattori confermati all’analisi multivariata (Tabella 4).

La DFS è risultata significativamente superiore nel gruppo A e B rispetto al gruppo C, con risultati sovrapponibili fra gruppo A e B (Figura 3).

Censurando le morti periprocedurali, la DFS è risultata sovrapponibile nei gruppi A e B in presenza di diametro tumorale totale ≤ 30mm (p=0,23) (Figura 4); di contro, nei pazienti con diametro tumorale >30mm, la DFS è risultata statisticamente maggiore nel gruppo B rispetto al gruppo A (p=0,05) (Figura 5).

3.4 DISCUSSIONE

Il trapianto di fegato rappresenta l’opzione terapeutica preferibile in pazienti selezionati con HCC, con sopravvivenze stimate a 5 anni maggiori del 70% [62, 65, 69]. Attualmente i criteri maggiormente utilizzati e convalidati a livello internazionale per inclusione al trapianto sono i così detti criteri di Milano, ossia la presenza di un singolo nodulo ≤ 5 cm o di meno di 3 noduli ciascuno inferiore o uguale ai 3 cm [69], ma è in atto un ampio dibattito internazionale circa la possibilità di ampliare tali criteri. Ulteriori sistemi di selezione adottati sono i criteri UCSF e i criteri “up-to-seven” [68, 70, 155, 156].

Oltre ai criteri di selezione, un fattore chiave da tenere in considerazione è rappresentato dalle lunghe liste di attesa con conseguente possibile progressione tumorale ed esclusione dal trapianto allorché vengano superati i criteri di inclusione sopra descritti (il così detto “drop-out”). Per ridurre l’incidenza di questo fenomeno è stato proposto l’utilizzo della terapia loco- regionale, sia essa percutanea o trans-arteriosa, in pazienti in lista d’attesa per trapianto.

Le terapie loco-regionali neoadiuvanti possono inoltre porsi come obiettivo quello di ridurre l’estensione tumorale in pazienti fuori dai criteri di Milano per consentire l’entrata in lista e quindi il trapianto (il così detto “downstaging”). Studi più recenti hanno inoltre dimostrato che la risposta alle terapie loco-regionali può rappresentare un fattore prognostico favorevole nel

follow-up dopo TOF e come tale rappresentare un ulteriore criterio di inclusione. Millonig et al. [157] hanno dimostrato che pazienti entro i criteri di Milano con CR o PR dopo TACE hanno una miglior sopravvivenza a 1, 2 e 5 anni (100%, 93,2%, 85,7% e 93,8%, 83,6%, 66,2% rispettivamente) rispetto ai pazienti con PD o SD (82,4%, 50,7% e 19,3% rispettivamente).

Per quanto le terapie loco regionali pre-trapianto siano entrate nella pratica clinica quotidiana in molti centri, non vi è ad oggi dimostrazione che esse possano portare alcun effettivo beneficio in termini di riduzione del drop-out nonché di sopravvivenza post-trapianto ed un ampio dibattito è ancora in corso.

Secondo un recente consenso internazionale (International Consensus Conference on Liver Transplantation for Hepatocellular Carcinoma, Zurigo 2010), i trattamenti ponte non sono indicati nei pazienti con HCC entro i criteri di Milano allo stadio T1; studi su ampie coorti hanno dimostrato infatti che in tali pazienti non si osserva significativa progressione di malattia nell’arco di dodici mesi e l’eventuale decisione di intraprendere un trattamento deve essere valutata in base al rischio di complicanze periprocedurali e in base al tempo di attesa in lista [158-162]. Di contro, in pazienti con tumori allo stadio T2 (1 nodulo ≤ 5cm; 2 o 3 noduli ≤ 3cm) la stessa Consensus consiglia una terapia loco regionale neoadiuvante se il tempo di attesa in lista è maggiore di 6 mesi, soprattutto per tumori con dimensioni prossime al limite superiore di 5 cm e/o in presenza di alti livelli

di AFP. Per tempi di attesa inferiori a 4 mesi o superiori a 9 mesi non si rileva differenza in termini di probabilità di progressione della malattia nei due gruppi di pazienti, trattati e non [153, 163].

Scopo di questo studio retrospettivo monocentrico è stato di valutare i risultati clinici a lungo termine di pazienti sottoposti a TOF per HCC allo stadio T2 e di identificare fattori prognostici significativi di sopravvivenza e recidiva tumorale, con particolare riferimento alla esecuzione di TACE pre-operatoria ed alla risposta alla TACE.

I tassi di sopravvivenza cumulativa e libera da recidiva a 5 anni sono risultati favorevoli e sostanzialmente in linea con quanto riportato in letteratura in analoghe popolazioni di pazienti [152].

In questa serie relativamente limitata di pazienti sia la sopravvivenza cumulativa che l’insorgenza di recidive tumorali non sono risultate significativamente influenzate da fattori clinici, quali l’età o la causa di cirrosi, né da fattori strettamente correlati all’estensione tumorale, in particolare la presenza di microangioinvasione. Di contro, un fattore strettamente correlato alla mortalità ed alla recidiva tumorale è risultato essere la risposta alla TACE identificata all’esame TC preoperatorio sulla base dei criteri mRECIST.

Alcuni recenti studi hanno dimostrato che la risposta al trattamento loco- regionale in pazienti non chirurgici correla con la sopravvivenza [157]. Un nostro studio precedente [164], effettuato su un ristretto numero di pazienti

fuori dai criteri di Milano, ha sottolineato che la risposta tumorale completa valutata alla TC dopo TACE può rappresentare un criterio di selezione al trapianto in pazienti originariamente fuori dai criteri di Milano e che può essere considerata come indicatore indipendente di sopravvivenza e di recidiva. La risposta completa dopo TACE può essere quindi interpretata come espressione di un comportamento biologico tumorale favorevole e come marker di assente invasione vascolare e basso rischio di recidiva dopo trapianto. Viceversa, altri autori [133] hanno proposto la progressione di malattia dopo risposta tumorale quale criterio di esclusione al trapianto.

Secondo la presente esperienza, l’utilizzo dei criteri mRECIST come ulteriore fattore prognostico sembra applicabile anche a pazienti originariamente entro i criteri di Milano allo stadio T2. In particolare, la CR correla positivamente sia con la sopravvivenza (OS a 3 anni del 78,1%) che con l’assenza di recidiva tumorale (RFS a 3 anni del 100%) con curve marcatamente differenti rispetto a pazienti con PR, SD o PD, indipendentemente da altri fattori, quali l’estensione tumorale o la presenza di invasione microvascolare.

Le curve di sopravvivenza dei pazienti con CR risultano sostanzialmente sovrapponibili rispetto ai pazienti non sottoposti ad alcun trattamento pre- operatorio, con un minimo margine a favore del CR per quanto concerne l’insorgenza di recidiva tumorale ed un certo margine a favore del non trattamento in termini di OS e DFS. Tale dato può portare a dedurre la non necessità di alcun trattamento pre-trapianto in pazienti con HCC allo stadio

T2, soprattutto in centri come il nostro in cui il tempo medio di attesa in lista è inferiore a 6 mesi. Tuttavia, tale risultato necessita di attenta valutazione, in particolare se si considera il numero relativamente limitato di pazienti inclusi in ciascun gruppo.

E’ interessante notare che suddividendo i pazienti sulla base del diametro tumorale totale (inferiore o superiore a 3 cm) i dati di sopravvivenza, in particolare la DFS censurata per morti peri-operatorie, si modifica sensibilmente. I nostri risultati infatti dimostrano che con tumori inferiori o uguali a 3 cm la TACE pre-TOF non porta alcun significativo beneficio clinico, anche in presenza di risposta completa. Di contro, la DFS in pazienti con tumori superiori a 3 cm risulta significativamente migliore dopo CR rispetto sia ai pazienti non-CR che ai pazienti che non hanno eseguito alcune terapia ponte.

Sebbene tale risultato necessiti di ulteriori conferme con studi prospettici su più ampia scala, si potrebbe ipotizzare di includere le terapie loco regionali ponte, nella fattispecie la TACE, in pazienti con HCC allo stadio T2 con diametro tumorale complessivo superiore a 3cm anche allorchè il tempo di attesa previsto per il trapianto sia inferiore a 6 mesi. In tale categoria di pazienti, la risposta tumorale completa post-trattamento può fornire un parametro aggiuntivo quale fattore prognostico di sopravvivenza e recidiva tumorale post-TOF.

In conclusione, il presente studio supporta l’utilizzo dei criteri mRECIST dopo trattamento TACE come ulteriore fattore prognostico di sopravvivenza cumulativa e libera da malattia in pazienti con HCC allo stadio T2. In tale gruppo di pazienti, la TACE come trattamento ponte pre-trapianto può rappresentare una valida opzione terapeutica in presenza di un diametro tumorale complessivo superiore a 3cm, con favorevoli risultati clinici a lungo termine. In pazienti con HCC allo stadio T2 di diametro inferiore a 3cm le terapie loco-regionali pre-TOF sono indicate se il tempo di attesa è superiore a 6 mesi, come suggerito dalle linee guida internazionali (vedi schema sottostante).

Tabella 1 – Corrispondenza tra la risposta tumorale alla TACE valutata con TC e dati anatomo-patologici ottenuti sul fegato espiantato

È stata osservata una correlazione significativa tra mRECIST e percentuale di necrosi (p<0,0001), mentre non è stata osservata correlazione tra risposta al trattamento secondo gli mRECIST e microangioinvasione (p=0,24)

mRECIST % necrosi microangioinvasione 100% >50% <50% Sì No

CR 60 41 16 3 9 51

PR 30 5 17 8 6 24

SD 17 0 3 14 6 11

Tabella 2- dati clinico-demografici ed anatomo-patologici

Variabile Gruppo A Gruppo B Gruppo C p

Età (aa) 57 55 57 0,23 Maschi/Femmine (n) 47/9 51/9 49/3 0,17 Causa cirrosi (n) 0,80 HCV 30 35 36 HBV 16 13 8 Alcolica 6 8 5