VALUTAZIONE RADIOLOGICA DELLA RISPOSTA TERAPEUTICA

Dai criteri WHO ai criteri mRECIST

La valutazione oggettiva della risposta è importante per descrivere l’effetto terapeutico dei trattamenti antitumorali. A tal fine, l’utilizzo di un "linguaggio comune" è fondamentale, anche per il confronto dei risultati provenienti da studi diversi. A differenza dei risultati clinici, che possono essere soggettivi, la diagnostica per immagini offre una maggiore possibilità di standardizzazione ed oggettività e nel tempo si sono susseguite diverse classificazioni volte ad identificare criteri universali di valutazione della risposta terapeutica.

La classificazione WHO pubblicata nel 1979 nel WHO Handbook e da Miller et al. [126] nel 1981, è stata per molti anni il sistema più utilizzato in tutto il mondo per valutare la risposta al trattamento di tumori solidi, senza però specifici protocolli. Nel sistema WHO le lesioni neoplastiche possono essere distinte in misurabili e non misurabili (ma comunque valutabili) distinguendo le seguenti categorie di risposta:

• Remissione completa (RC): regressione completa di tutti i segni e sintomi di neoplasia, compresa la ricalcificazione di tutte le metastasi osteolitiche per la durata minima di 4 settimane.

• Remissione parziale (RP): regressione ≥50% nella somma del prodotto dei due diametri perpendicolari principali di tutte le lesioni misurabili, compresa la ricalcificazione parziale delle metastasi osteolitiche (nessuna variazione in quelle osteoaddensanti), per la durata minima di 4 settimane.

• Miglioramento obiettivo (MO): regressione del 25-50% nel prodotto dei due diametri perpendicolari principali di tutte le lesioni misurabili e nessuna variazione delle metastasi ossee. Può essere definita come MO anche la RC o la RP di una o due lesioni mentre rimangono essenzialmente invariate le localizzazioni presenti in altri organi. Dal momento che il MO comporta un impatto trascurabile sulla sopravvivenza ed è molto alta la percentuale di errore di questo tipo di categoria di risposta, la regressione del 25-50% viene definita dalla maggior parte degli oncologi medici come stazionarietà.

• Progressione: aumento ≥25% rispetto alla misurazione iniziale del prodotto dei due diametri perpendicolari principali di tutte le lesioni misurabili (a prescindere dalla possibile contemporanea regressione in altre sedi tumorali), oppure comparsa di nuove lesioni, oppure aumento di numero o ampiezza delle metastasi osteolitiche.

• Ricaduta: comparsa di nuove lesioni, oppure aumento del 50% rispetto ai valori pre-terapeutici nel prodotto dei due diametri perpendicolari principali di tutte le lesioni misurabili dopo un periodo di RC o RP.

Al fine di uniformare e standardizzare i criteri, nel 2000 sono stati introdotti i Response Evaluation Criteria in Solid Tumor (criteri RECIST) [127] riconoscendo il ruolo centrale dell’imaging nella valutazione della risposta.

La semplificazione proposta dai criteri RECIST consiste nella monodimensionalità della misurazione. Per le lesioni misurabili infatti si calcola la somma dei diametri maggiori delle lesioni considerate (LD), a differenza dei criteri WHO che considerano il prodotto di LD per il diametro maggiore ad esso perpendicolare. Per lesioni di diametro ≥ 2 cm si possono utilizzare tecniche convenzionali mentre per lesioni di dimensioni inferiori si devono utilizzare TC o RM.

La lesione non misurabile viene indicata come presente/assente e va applicata a lesioni molto piccole, lesioni ossee, versamento pleuro/pericardio, linfangite, masse tumorali addominali non quantificabili con le metodiche convenzionali. Secondo i criteri RECIST, si definisce risposta completa (RC) la scomparsa di tutte le lesioni bersaglio (o normalizzazione dei marker); risposta parziale (RP) la riduzione ≥ 30% della somma degli LD valutata in basale (con i criteri WHO riduzione ≥50%); progressione di malattia (PM) l’incremento ≥ 20% della somma degli LD o la comparsa di nuove lesioni; malattia stabile (MS) le modificazioni della somma degli LD che non soddisfano i criteri di RP e PM.

Questa prima versione dei RECIST dispone che tutte le lesioni misurabili fino a un massimo di 5 lesioni per organo e 10 lesioni in totale, rappresentative di tutti gli organi coinvolti, devono essere identificate come lesioni bersaglio, registrate e misurate. Nel 2009 però è stata pubblicata una versione più recente, rappresentata dai RECIST 1.1 [128] che ha ridotto il numero di lesioni da selezionare come lesioni target ad un massimo di due lesioni per organo e cinque lesioni in totale. Infatti, uno studio prospettico ha dimostrato che la valutazione di cinque versus dieci lesioni per paziente non influenza il tasso complessivo di risposta, e che la sopravvivenza libera da progressione è solo minimamente influenzata.

I potenziali vantaggi dell’applicazione dei criteri RECIST, rispetto ai criteri WHO, sono rappresentati dal risparmio di tempo visto la monodimensionalità della misurazione delle lesioni. Si ha quindi la possibilità di misurare un maggior numero di lesioni con maggiore accuratezza, e arruolare negli studi un maggior numero di pazienti riducendo il tempo di completamento dello studio. I RECIST sono oggi utilizzati nella maggior parte degli studi clinici in oncologia, ma presentano il limite di valutare soltanto le dimensioni del tumore e non l’estensione della necrosi che, al contrario, è il target delle terapie loco- regionali e, in buona parte, delle nuove terapie molecolari.

percutanea e la TACE, e la quantità sempre maggiore di sperimentazioni cliniche nell’ambito dell’HCC ha sollevato quindi la necessità di avere delle linee guida per valutare la risposta tumorale alla terapia. A tal proposito nel 2000 l’Associazione Europea per lo Studio del Fegato ha stabilito nuovi criteri [2], i criteri EASL, considerando la necrosi tumorale indotta dal trattamento quale elemento chiave per determinare l’effettiva risposta al trattamento, in particolare misurando i cambiamenti di enhancement nell’area del tumore.

Più recentemente l’American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) ha proposto una modifica dei criteri RECIST che tiene in considerazione i cambiamenti di captazione del mezzo di contrasto in fase arteriosa, i così detti criteri RECIST modificati (mRECIST) [129]. Studi recenti hanno dimostrato che la risposta completa secondo i criteri EASL e mRECIST correla con la sopravvivenza e che può essere utilizzata di preferenza ai criteri RECIST [130].

L’ottimizzazione dei protocolli di acquisizione delle immagini e l’utilizzo degli stessi protocolli per tutti gli esami di follow-up sono la chiave per una corretta applicazione degli mRECIST. I pazienti possono essere seguiti sia con TC che con RM, mediante studi dinamici trifasici dopo somministrazione di mezzo di contrasto.

La valutazione della risposta comprende, come per i RECIST, la valutazione delle lesioni target, delle lesioni non-target e delle nuove

lesioni. Le lesioni tumorali vengono quindi classificate in:

• Misurabili: lesioni che possono essere misurate in almeno una dimensione e perciò con diametro ≥1 cm.

• Non misurabili: tutte le altre lesioni.

La misurazione del diametro maggiore del tumore vitale per la valutazione della risposta secondo mRECIST può essere applicato soltanto in caso di lesioni tipiche (con wash-in in fase arteriosa e wash- out in fase portale o tardiva). Al contrario, per le lesioni atipiche non captanti, così come per qualsiasi lesione neoplastica extra-epatica, dovrebbe prevalere la misura del diametro più lungo del tumore, come per i RECIST convenzionali.

Nella determinazione della risposta tumorale per le lesioni target, gli mRECIST hanno introdotto le seguenti modifiche ai RECIST:

• Risposta completa (complete response, CR): scomparsa di qualsiasi enhancement arterioso intratumorale in tutte le lesioni target (immagine seguente);

• Risposta parziale (partial response, PR): riduzione di almeno il 30% della somma dei diametri delle lesioni target vitali (immagine seguente);

• Progressione di malattia (progressive disease, PD): aumento di almeno il 20% della somma dei diametri delle lesioni target vitali, prendendo come riferimento la somma più piccola dei diametri delle lesioni vitali all’inizio del trattamento (immagine seguente), oppure comparsa di nuove lesioni;

• Malattia stabile (stable disease, DS): qualsiasi caso non qualificabile come PR o PD.

Di seguito si presenta una tabella riassuntiva delle principali differenze tra criteri RECIST 1.1, EASL e mRECIST.