I dati necessari all’elaborazione del presente lavoro di tesi sono stati estratti dal software di gestione
Cytosifo delle chemioterapie in uso presso il PFA dell’Azienda Ospedaliera Pisana e incrociati ai
dati inseriti nei Registri di Monitoraggio AIFA.
Il criterio utilizzato ai fini dell’estrazione dei dati da Cytosifo è stato il numero di terapie allestite nel periodo compreso tra marzo 2014 e marzo 2017; utilizzando come campo discriminante, all’interno di tale criterio, il protocollo riferito ai farmaci oggetto di analisi, al fine di restringere la ricerca ai dati di interesse, come indicato di seguito:
1) Per eribulina (Halaven ®): Protocollo ERIBULINA 1,23 mg/mq
2) Per ramucirumab (Cyramza ®): Protocollo RAMUCIRUMAB 8mg/kg g1 q14 3) Per decitabina (Dacogen ®): Protocollo DECITABINA 20mg/mq 5gg q28
Nel caso di bevacizumab (Avastin ®), essendo registrato per diverse indicazioni terapeutiche, sono presenti su Cytosifo più protocolli abbinati al farmaco, che può essere somministrato in associazione a diversi farmaci chemioterapici (5-fluorouracile, oxaliplatino, irinotecano, paclitaxel),secondo quanto indicato in scheda tecnica, è stato estratto il protocollo relativo all’indicazione di interesse, come indicato di seguito:
1) Indicazione carcinoma polmonare non a piccole cellule tipo adenocarcinoma:
Protocolli estratti:
a. Carboplatino + Taxolo + Bevacizumab b. Bevacizumab 15 mg/kg q 21
c. Bevacizumab 7.5 mg/kg q 21 d. Docetaxel + Bevacizumab 15 mg/kg
e. Bevacizumab 15 mg/kg + Cisplatino + Gemcitabina
2) Indicazione colon-retto:
c. 5-Fluorouracile + Oxaliplatino + Irinotecano + Bevacizumab q14 d. 5- Fluororuracile + Oxaliplatino + Bevacizumab q14
L’estrazione fornisce automaticamente un file excell suddiviso per paziente e per terapia allestita: ogni riga contiene il codice paziente, l’età, la data di allestimento, il protocollo selezionato relativo al farmaco in esame, il medico prescrittore e i dati relativi al reparto; ogni riga corrisponde al un ciclo di terapia.
In questo modo risulta facilmente riscontrabile il dato relativo al numero di cicli effettuati dal singolo paziente.
Il file derivante dall’estrazione, relativo al farmaco in esame e al periodo di riferimento, è stato elaborato secondo i soli criteri ritenuti necessari al fine del lavoro svolto:
- Codice paziente - Età
- Data di nascita
- Numero di cicli o preparazioni (suddivisi per data di allestimento) - Sesso
Il database derivante da questa prima elaborazione è stato integrato con quanto inserito nei Registri di Monitoraggio AIFA, in particolare sul portale AIFA sono stati individuati i dati relativi alla presenza della scheda di fine trattamento e alla rimborsabilità del trattamento stesso.
La ricerca è stata condotta a partire dai codici pazienti estratti da Cytosifo, visionando nel dettaglio la scheda trattamento relativa al farmaco e al paziente in esame sul Registro AIFA.
Il dettaglio del trattamento permette di visionare il numero di cicli inseriti per il dato paziente, in questo modo è stato possibile confrontare la corrispondenza dei dati presenti sul Registro AIFA con quanto estratto da Cytosifo.
Infine per ogni scheda paziente è stata verificata la compilazione o meno di scheda di fine trattamento.
Il dato relativo alla chiusura del trattamento è stato riportato nel database tramite l’inserimento della colonna CHIUSO e per ogni paziente è stata riportata la situazione riscontrata, indicata dai valori: SI, NO, IN CORSO (se il paziente risultava in corso di terapia).
La seconda informazione estratta dal Registro AIFA è relativa alla rimborsabilità del trattamento CHIUSO.
La rimborsabilità infatti dipende dal tipo di accordo negoziale che è diverso per ognuno dei farmaci presi in esame.
Ad esempio per il farmaco eribulina l’accordo negoziale prevede il rimborso in caso di fallimento terapeutico (payment by result), nel caso di ramucirumab un rimborso pari al 40% del costo complessivo di ogni trattamento (cost sharing).
Per il farmaco Avastin ®, è stata adottata una modalità di analisi differente, in quanto quest’ultimo comprende più indicazioni inserite nei Registri AIFA ed è rimborsato secondo diversi accordi negoziali nell’ambito della stessa indicazione ad esempio a seconda della linea di trattamento nel carcinoma del colon-retto (vedi paragrafo 2.2.2). In tabella 2 viene riportata, a scopo illustrativo, una parte del database utilizzata per elaborare i dati relativi a bevacizumab nelle due indicazioni oggetto di analisi nel presente lavoro (carcinoma del colon retto e carcinoma polmonare non a piccole cellule).
Tabella 2
COD PZ ETA’ SESSO CHIUSO PBR CAPPING CS RIMBORSATO
YYYYYY XX F SI NO NO SI SI YYYYYY XX M SI NO NO SI NO YYYYYY XX F SI NO NO SI NO YYYYYY XX M SI NO NO SI NO YYYYYY XX M NO YYYYYY XX F SI NO NO SI SI YYYYYY XX M NO
Nel caso degli altri farmaci oggetto di analisi i dati estratti dal Registro sono andati ad integrare il database di partenza estratto da Cytosifo senza specificare la tipologia di accordo negoziale ma semplicemente riportando il valore R o NR (rimborsabile o non rimborsabile) per indicare lo stato della effettiva rimborsabilità, inoltre sono state inserite due ulteriori colonne relative al MOTIVO DI FINE TRATTAMENTO e al n° totale di cicli di terapia. Entrambe le tipologie di tabelle riportano la colonna RIMBORSATO, dove è stato inserito il valore SI o NO, riscontrato tramite consultazione dei file presenti all’interno della Cartella Condivisa e implementati regolarmente dalla Farmacia.
Tabella 3
I dati inseriti all’interno delle tabelle sono stati sintetizzati grazie all’utilizzo di appositi filtri.
Al fine dello svolgimento di quanto espresso negli obiettivi, relativamente ai farmaci Halaven ® e Cyramza ® , sono stati presi in esame gli studi registrativi di entrambi i medicinali:
Studi registrativi eribulina (Halaven®):
- Studio EMBRACE (Studio 305): studio di fase 3 condotto su 762 pazienti che presentavano cancro della mammella metastatico o localmente ricorrente ed erano stati sottoposti in precedenza al almeno due e fino a un massimo di cinque regimi di chemioterapia, comprendenti un’antraciclina e un taxano (se non controindicato). I pazienti dovevano avere registrato una progressione della malattia entro 6 mesi dall’ultimo regime chemioterapico. Lo stato HER2 dei pazienti era: 16,1% positivo, 74,2% negativo e 9,7% non noto, mentre il 18,9% dei pazienti era triplo-negativo. Sono stati randomizzati in rapporto 2:1 al trattamento con Halaven ®, oppure al trattamento scelto dal medico (TPC) composto per il 97% da chemioterapia o per il 3% da terapia ormonale. Lo studio ha soddisfatto il suo endpoint primario, con un risultato di sopravvivenza complessiva (OS) migliore in misura statisticamente significativa nel gruppo eribulina rispetto al gruppo TPC, al 55% degli eventi. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è stata di 3,7 mesi per eribulina, rispetto a 2,2 mesi per il braccio (TPC). L’effetto positivo sulla sopravvivenza complessiva (OS) è stato osservato nei gruppi di pazienti sia refrattari ai taxani che non refrattari.
COD PZ ETA’ SESSO STATO CHIUSO
N° CICLI
MOTIVO
CHIUSURA TRAT RIMBORSATO
YYYYYY XX M R SI 16 progressione si YYYYYY XX M R SI 8 progressione si YYYYYY XX F R SI 4 progressione no YYYYYY XX M R SI 14 progressione si YYYYYY XX F R SI 6 progressione no YYYYYY XX M R SI 3 progressione no JJJJJJJJ XX M R SI 3 progressione no JJJJJJJJ XX M R SI 4 progressione no JJJJJJJJ XX F R SI 2 progressione no JJJJJJJJ XX M R SI 5 progressione no
- Studio 301: studio di fase 3 condotto nel cancro della mammella metastatico in uno stadio di trattamento precedente, studio in aperto, randomizzato in 1102 pazienti con cancro alla mammella localmente avanzato e metastatico, per esaminare l’efficacia di Halaven ® in monoterapia, rispetto alla capecitabina in monoterapia, in termini di OS e PFS come endpoint co-primario. I pazienti erano stati sottoposti in precedenza a un massimo di tre regimi chemioterapici, comprendenti sia un’antraciclina che un taxano, e a un massimo di due per malattia avanzata. Lo stato HER2 dei pazienti era: 15,3% positivo, 68,5% negativo e 16,2% non noto, mentre il 25,8% dei pazienti era triplo-negativo. La sopravvivenza libera da progressione è risultata simile tra eribulina e capecitabina, con mediane rispettivamente di 4,1 mesi vs 4,2 mesi.
La mediana della sopravvivenza complessiva nei pazienti HER2- negativi e HER2- positivi, nel gruppo eribulina e nel gruppo di controllo nello Studio 305 è 13,4 mesi vs 10,5 mesi mentre nello Studio 301 è 15,9 mesi vs 14,3 mesi.
Studi registrativi ramucirumab (Cyramza®):
- Studio RAINBOW: studio internazionale, randomizzato in doppio cieco di Cyramza più paclitaxel contro placebo più paclitaxel è stato condotto su 665 pazienti con carcinoma gastrico localmente avanzato e inoperabile o metastatico (inclusi i pazienti con adenocarcinoma della giunzione gastro-esofagea) dopo chemioterapia a base di platino e fluoropirimidine, con o senza antracicline. L’obiettivo primario dello studio era la sopravvivenza globale (OS) e gli obiettivi secondari comprendevano la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e il tasso di risposta complessivo (ORR). I pazienti dovevano avere mostrato una progressione di malattia durante, o entro 4 mesi dalla data di ultima somministrazione della terapia di prima linea e dovevano avere un ECOG PS 0-1. I pazienti erano randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere Cyramza più paclitaxel o placebo più paclitaxel. Cyramza è stato somministrato per infusione endovenosa alla dose di 8 mg/kg ogni due settimane di un ciclo di 28 giorni (nei giorni 1 e 15), Paclitaxel ad una dose di 80 mg/mq per infusione endovenosa nei giorni 1,8,15 di ogni ciclo di 28 giorni. La maggior parte dei pazienti (76%) aveva presentato progressione di malattia entro 6 mesi dall’inizio della terapia di prima linea. Una percentuale simile nei due bracci di pazienti ha interrotto il trattamento per eventi avversi: 12% dei pazienti trattati con Cyramza più paclitaxel contro
l’11% dei pazienti trattati con placebo più paclitaxel. La mediana di OS è risultata 9,36 mesi nel braccio Cyramza più paclitaxel e 7,36 mesi in quello placebo più paclitaxel.
La PFS è stata aumentata in maniera significativa nei pazienti trattati con Cyramza più paclitaxel rispetto ai pazienti trattati con placebo più paclitaxel precisamente 4,4 mesi nel braccio Cyramza più paclitaxel e 2,9 mesi nel braccio placebo più paclitaxel.
- Studio REGARD: studio internazionale, randomizzato in doppio cieco di Cyramza più BSC contro placebo più BSC, condotto su 355 pazienti con carcinoma gastrico localmente avanzato e inoperabile o metastatico (incluso l’adenocarcinoma della GEJ) dopo chemioterapia contenente platino o fluoropirimidine. L’obiettivo primario dello studio era la OS e i secondari comprendevano la PFS. I pazienti dovevano aver mostrato una progressione di malattia durante, o entro 4 mesi dall’ultima somministrazione della terapia di prima linea per malattia metastatica, oppure durante la terapia adiuvante o entro 6 mesi dall’ultima somministrazione di quest’ultima, e dovevano avere un ECOG PS 0-1. L’11% dei pazienti trattati con Cyramza e il 6% dei pazienti nel braccio con placebo hanno interrotto la terapia per eventi avversi. La OS è stata aumentata in maniera statisticamente significativa nei pazienti trattati con Cyramza rispetto ai pazienti trattati con placebo. La PFS mediana per i pazienti trattati con Cyramza è 2,1 mesi mentre per i pazienti trattati con placebo è 1,3 mesi.
Per entrambi i farmaci, Halaven ® e Cyramza ® e Avastin ® al fine di completare l’analisi condotta, sono state consultate nel dettaglio anche le schede di eleggibilità e le schede di monitoraggio. (fonte: http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/Registro_zip; Lista Registri Attivi).