L’estrazione dei dati dai Registro di Monitoraggio AIFA relativo a ciascun farmaco preso in esame, in combinazione con quanto riscontrato all’interno del software Cytosifo, ha fornito i seguenti risultati:
1) Eribulina (Halaven ®): carcinoma mammario metastatico
Nel periodo di riferimento (marzo 2014- marzo 2017), nell’Azienda Ospedaliera Pisana sono state arruolate in totale 77 pazienti donne di età compresa tra i 39 e 84 anni che sono state incluse nel Registro AIFA come previsto dalla normativa.
Il Registro di monitoraggio per Eribulina è stato strutturato in base ai dati emersi dai due studi registrativi. La scheda di eleggibilità di Halaven ® è stata redatta in coerenza con i criteri di inclusione dello Studio EMBRACE (Studio 305) e dello Studio 301, relativamente al braccio di pazienti trattate con eribulina. In entrambi gli studi infatti le pazienti sono eleggibili a trattamento con Halaven ® solo se in precedenza hanno effettuato almeno due regimi di terapia per malattia avanzata tra i quali devono essere presenti un’antraciclina e un taxano (se non controindicati). La scheda AIFA prevede che sia effettuata una rivalutazione di malattia al 4° ciclo in coerenza i dati di mediana di sopravvivenza libera da malattia (PFS) riscontrati negli Studi 305 e 301, rispettivamente di 3,7 mesi e 4,2 mesi.
Sulla base dei dati relativi alla PFS emersi dagli Studi registrativi è stato definito l’accordo negoziale giustificano l’accordo negoziale, tra l’AIFA e l’azienda farmaceutica che prevede il
payment by result per fallimenti terapeutici (no responders) occorsi entro il 4° ciclo di terapia.
E’ stata condotta un’analisi dei trattamenti presenti nel registro AIFA delle pazienti che hanno ricevuto terapia con eribulina presso il reparto di Oncologia dell’AOUP per confrontare i dati relativi a queste pazienti con i dati degli studi registrativi (efficacia attesa). A tal scopo la sopravvivenza libera da progressione mediana è stata calcolata relativamente ai cicli di terapia effettuati dalle pazienti per le quali il trattamento risulta CHIUSO nel periodo di riferimento. Il valore della PFS mediana è di 4 cicli di terapia corrispondente a circa 2,1 mesi quindi inferiore ai valori di PFS mediana riscontrati negli Studi registrativi, ma del tutto coerente con l’accordo
La diversità del dato di real life (effectivness) paragonato al dato di efficacy degli studi registrativi può essere giustificato dal fatto che la popolazione di pazienti oggetto di studio nel presente lavoro di tesi è numericamente ridotta rispetto alla popolazione di pazienti arruolate negli studi registrativi, inoltre il 50% delle pazienti in esame è stata arruolata in linee di trattamento successive alla terza per malattia avanzata.
I trattamenti conclusi nel periodo di riferimento, per i quali è stata compilata la scheda di fine trattamento sono in totale 61, corrispondenti a circa il 79%.
La causa di fine trattamento, per tutte le pazienti, è imputabile a fallimento terapeutico per progressione di malattia.
La scheda di monitoraggio del farmaco prevede un follow up dopo il quarto ciclo (ottava richiesta di farmaco), tramite compilazione, da parte del clinico, di scheda di rivalutazione clinica.
I trattamenti chiusi entro il quarto ciclo, identificati come no responders e pertanto rimborsabili sono 31 corrispondenti a circa il 51%, mentre i trattamenti chiusi dopo il quarto ciclo, identificati come responders, pertanto non rimborsabili, sono 30 corrispondenti a circa il 49 % del totale di trattamenti inseriti.
Dei 17 trattamenti restanti, ancora in corso di trattamento, soltanto uno potrebbe essere candidabile a rimborso, dato che le altre pazienti in terapia hanno già superato il 4° ciclo di trattamento.
Per tutti i trattamenti chiusi e rimborsabili, la Farmacia ha inoltrato, in tempi utili e previa verifica dei dati inseriti nei registri, le richieste di rimborso all’azienda titolare dell’AIC, secondo procedura web based.
Nel periodo di riferimento non tutte le richieste di rimborso di eribulina risultano ACCOLTE E PAGATE dall’azienda titolare dell’AIC:
Le richieste di rimborso ACCOLTE , nel periodo di riferimento, risultano 18. Le richieste di rimborso NON ACCOLTE , nel periodo di riferimento, risultano 13.
Per le richieste ACCOLTE, l’azienda farmaceutica non ha ancora emesso le Proposte di Pagamento, pertanto il processo di recupero rimborsi non risulta concluso.
Nell’ambito delle richieste di rimborso NON ACCOLTE, il farmacista ha proceduto alle opportune verifiche richieste dall’azienda titolare dell’AIC e provveduto all’inoltro delle nuove richieste di rimborso, ancora in attesa di riscontro.
Per i trattamenti rimborsati la Farmacia ha implementato i dati relativi al pagamento all’interno della Cartella Condivisa U.O Farmaceutica- U.O Gestione Economiche e Finanziarie.
2) Ramucirumab (Cyramza ®): carcinoma gastrico o adenocarcinoma della giunzione gastro- esofagea
Lo schema terapeutico prevede la somministrazione di 8 mg/kg ogni 14 giorni, in associazione a pazlitaxel o in monoterapia, fino a progressione di malattia o tossicità.
L’anticorpo monoclonale ramucirumab (Cyramza ®) è inserito nei Registri di Monitoraggio AIFA a partire dal 28/10/2015, mentre gli accordi negoziali previsti vengono attivati in data 28/12/2016. Nel periodo di riferimento (marzo 2014-marzo 2017) i pazienti arruolati per trattamento con ramucirumab e inseriti nei Registri sono 28, di età compresa tra i 47 e i 77 anni.
I trattamenti chiusi, nel periodo di riferimento, sono 24 e per tutti il motivo di fine trattamento è imputabile a progressione di malattia.
Il Registro AIFA è stato strutturato sulla base dei dati derivanti dagli Studi registrativi : RAINBOW e REGARD. In particolare i pazienti con carcinoma gastrico localmente avanzato inoperabile o metastatico, possono iniziare terapia con ramucirumab (Cyramza®) solo a partire da 2a linea di trattamento e solo se la malattia è progredita dopo un regime chemioterapico comprendente platino e fluoro pirimidine. In coerenza a quanto espresso dallo Studio RAINBOW, la scheda di eleggibilità di Cyramza ®, ammette sia la somministrazione associata a paclitaxel sia la monoterapia in caso di intolleranza al taxano. I pazienti eleggibili a trattamento devono avere un ECOG PS da 0 a 1.
Il confronto dei dati relativi ai pazienti trattati nel nostro ospedale, inseriti nel Registro AIFA, rispetto a quelli inclusi negli studi registrativi, ha evidenziato che il valore mediano di sopravvivenza libera da progressione, derivato dal numero di cicli di terapia effettuati dai pazienti prima di andare incontro a progressione, è stato di circa 2,4 mesi; dato inferiore al valore di PFS riscontrato dallo Studio registrativo RAINBOW (PFS 4,4 mesi).
Tale differenza può in parte essere attribuita al numero limitato di pazienti in esame (28 di cui 24 che hanno concluso la terapia e per i quali è stata compilata la scheda di fine trattamento sul registro AIFA) , dovuto al recente ingresso di Cyramza ® all’interno dei Registri di Monitoraggio AIFA.
I trattamenti ancora aperti sono 4 e si riferiscono a pazienti in corso di terapia.
I trattamenti chiusi risultano tutti rimborsabili secondo l’accordo finanziario previsto, ovvero cost sharing del 40% per tutte le confezioni utilizzate nel trattamento.
La farmacia ha inoltrato in tempi utili le richieste di rimborso, tramite procedura web based, all’azienda titolare dell’AIC, ma, nel periodo di riferimento analizzato, il processo di recupero rimborsi risulta completato solo per 6 trattamenti, circa il 25%.
Per i trattamenti rimborsati la Farmacia ha reso disponibili i dati relativi al pagamento all’interno della Cartella Condivisa U.O Farmaceutica- U.O Gestione Economiche e Finanziarie, affinchè la U.O competente possa recuperare realmente il rimborso a favore di AOUP.
3) Bevacizumab (Avastin ®): carcinoma polmonare non a piccole cellule
I pazienti arruolati, nel periodo di riferimento, per il trattamento del carcinoma polmonare in prima linea, istologia adenocarcinoma, risultano 59 di età compresa tra i 47 e i 79 anni. I trattamenti chiusi risultano essere 29 corrispondenti a circa il 49%.
Si ricorda che i trattamenti arruolati prima del 09/07/2014 sono rimborsati secondo accordo finanziario cost sharing, mentre i trattamenti arruolati dal 09/07/2014 sono rimborsati secondo
payment by result fino a massimo 4 cicli di trattamento.
In entrambi i casi, quando si verifica il superamento della dose di 11000 mg complessivi in un anno di terapia, è previsto un ulteriore meccanismo di rimborso denominato capping, che prevede il rimborso completo del farmaco erogato oltre il limite sopra indicato (11000 mg).
Nell’ambito dei trattamenti chiusi, quelli inseriti nel registro prima del 09/07/2014 sono 12 corrispondenti a circa il 41%. Tutti i trattamenti sono regolarmente rimborsati secondo cost sharing, relativo ai primi due cicli di trattamento; mentre solo 4 trattamenti raggiungono la quantità di confezioni erogate necessaria per l’attivazione del capping.
I trattamenti inseriti nel registro a partire dal 09/07/2014 e chiusi nel periodo di riferimento, sono 17 e risultano suddivisi come segue:
I trattamenti chiusi entro il quarto ciclo sono 8 (27,6%) , identificati come no responders , pertanto rimborsati secondo Pbr. Nell’ambito di questi trattamenti nessuno giunge ad un numero sufficiente di cicli necessario all’attivazione del capping.
I trattamenti chiusi oltre il quarto ciclo, identificati come responders, sono 4 (13,8%) e tutti raggiungono un numero di cicli di trattamento necessario all’attivazione del secondo accordo attivo, il capping.
I trattamenti che non risultano candidabili a nessuna tipologia di rimborso sono 5, pertanto la spesa farmaceutica derivante risulta totalmente a carico del Servizio Sanitario Regionale. I pazienti appartenenti a questo gruppo superano il quarto ciclo di trattamento ma non
raggiungono una quantità di confezioni di farmaco erogate sufficiente per l’attivazione del
Per tutti i trattamenti chiusi nel periodo di riferimento, la Farmacia, dopo aver effettuato le opportune verifiche, ha inoltrato in tempi utili le richieste di rimborso all’Azienda titolare dell’AIC. Il processo di recupero rimborsi risulta correttamente concluso per tutti i trattamenti nel periodo di riferimento; per cui l’azienda titolare dell’AIC ha emesso Note di Credito per il pagamento di tutte le richieste di rimborso inoltrate dalla farmacia.
Per i trattamenti rimborsati la Farmacia ha implementato i dati relativi al pagamento all’interno della Cartella Condivisa U.O Farmaceutica- U.O Gestione Economiche e Finanziarie.
4) Bevacizumab (Avastin ®): indicazione carcinoma del colon-retto
Nel periodo di riferimento (marzo 2014- marzo 2017), nell’Azienda Ospedaliera Pisana sono state arruolate in totale 110 pazienti di età compresa tra i 35 e 89 anni che sono state inclusi nel Registro AIFA come previsto dalla normativa.
I trattamenti chiusi nel periodo di riferimento vengono rimborsati secondo le due tipologie di accordi negoziali di condivisione del rischio: cost sharing e capping per trattamenti di 1a linea di carcinoma del colon retto, payment by result entro massimo il 6° ciclo di terapia per trattamenti di 2a linea di carcinoma del colon retto.
La distinzione nel registro tra l'indicazione prima e seconda linea di trattamento, per le quali è stato definito un diverso accordo negoziale con l'azienda farmaceutica è stata inserita a partire
dall’08/07/2014.
La scheda di eleggibilità per trattamenti di seconda linea, nel caso in cui anche in prima linea sia stato somministrato Avastin ®, garantisce il rispetto dell’appropriatezza prescrittiva; i pazienti che possono essere arruolati a trattamento di seconda linea con Avastin® devono rispondere ai seguenti criteri:
1) La durata del trattamento di prima linea con Avastin ® non deve essere stato inferiore ai 3 mesi.
2) Il tempo intercorso tra la fine del trattamento con bevacizumab e la successiva progressione di malattia deve essere inferiore a tre mesi.
I restanti trattamenti risultano ancora in corso di trattamento.
Dei trattamenti chiusi soltanto 2, già rimborsabili secondo cost sharing, raggiungono la soglia di attivazione del secondo trattamento attivo capping. Nella popolazione di pazienti trattati nessun trattamento è rimborsabile secondo payment by result, questo dato può essere spiegato poiché la maggioranza dei trattamenti CHIUSI è relativa a trattamenti di 1a linea, mentre i restanti trattamenti di 2a sono stati arruolati prima dell’08/07/2014 quando l’accordo previsto era il medesimo (cost
sharing) per entrambe le linee di trattamento.
Per tutti i trattamenti chiusi nel periodo di riferimento, la Farmacia, dopo aver effettuato le opportune verifiche, ha inoltrato in tempi utili le richieste di rimborso all’Azienda titolare dell’AIC. Il processo di recupero rimborsi risulta correttamente concluso per tutti i trattamenti nel periodo di riferimento; per cui l’azienda titolare dell’AIC ha emesso Note di Credito per il pagamento di tutte le richieste di rimborso inoltrate dalla farmacia.
5) Decitabina (Dacogen ®): indicazione leucemia mieloide acuta
Il farmaco è stato incluso nei Registri di Monitoraggio nel novembre 2014, l’attivazione degli accordi negoziali avviene in data 12/01/2017.
I pazienti arruolati per il trattamento con decitabina, nel periodo di riferimento, sono 23 di età compresa tra 67 e 85 anni.
I trattamenti chiusi sono 13, mentre i restanti 10 risultano ancora aperti in attesa di decisione clinica in merito alla prosecuzione del trattamento.
Tutti i trattamenti chiusi risultano eleggibili a rimborso secondo l’accordo negoziale cost sharing, che prevede uno rimborso pari al 50% del prezzo delle confezioni di farmaco utilizzate nell’ambito dei primi quattro cicli di trattamento.
L’interruzione della terapia è stata determinata in 12 casi da progressione di malattia mentre soltanto per un trattamento la causa di fine trattamento non è imputabile al farmaco.
Dal momento dell’attivazione della procedura web based, la Farmacia ha predisposto, in tempi utili, l’invio delle richieste di rimborso all’azienda titolare dell’AIC, previa verifica della correttezza dei dati inseriti nel Registro.
Tutte le richieste di rimborso inoltrate risultano ACCOLTE, quindi l’azienda farmaceutica titolare dell’AIC ha inviato proposte di pagamento (PDP) che la Farmacia ha valutato positivamente.
Nel periodo successivo, entro il marzo 2017, non risultano proposte di pagamento PAGATE, pertanto il processo di recupero rimborsi non risulta terminato per i trattamenti inseriti nel Registro nell’intervallo di tempo considerato.
5) Gestione condivisa tra Farmaceutica- U.O Gestione Economiche e Finanziarie:
La consultazione dei dati relativi al processo di recupero rimborsi che la Farmacia Ospedaliera mette a disposizione della U.O Gest. Ec. e Fin., tramite implementazione dei file presenti in Cartella Condivisa, permette la puntuale verifica dell’effettivo trasferimento all’AOUP, da parte di ESTAR, delle Note di Credito emesse dalle Aziende farmaceutiche ed eventualmente la messa in atto di azioni necessarie per l’ottenimento dei rimborsi di competenza AOUP.
6. Conclusioni
Il processo di recupero rimborsi AIFA si colloca in una posizione cruciale al fine di perseguire obiettivi quali la clinical governarce, l’appropriatezza prescrittiva, il rispetto di limiti di spesa farmaceutica stabiliti in sede di budget.
Dal lavoro svolto si è concluso che le variabili che influenzano il processo di recupero rimborsi sono principalmente le seguenti:
a) Intervallo di tempo necessario per il passaggio della prescrizione del farmaco da scheda cartacea a scheda web based, quindi tempistiche relative all’ attivazione del registro web b) Intervallo di tempo necessario all’attivazione degli accordi negoziali MEA ovvero l'effettiva
attivazione della procedura informatizzata per la richiesta dei rimborsi all'interno del registro AIFA, che non è mai contestuale all'apertura del registro web, ma in alcuni casi viene attivata molto tempo dopo.
c) Intervallo di tempo dedicato alla verifica della correttezza dei dati inseriti nei Registri rispetto ai dati inseriti nei software di prescrizione informatizzata
d) Coinvolgimento dei clinici per la compilazione delle schede di fine trattamento
e) Variabilità delle tempistiche relative alla presa in carico delle richieste di rimborso da parte delle aziende farmaceutiche titolari dell’AIC e della creazione delle corrispondenti Proposte di Pagamento
Dal lavoro svolto emerge ruolo del farmacista è fondamentale per la corretta gestione dell’intero processo, in particolare si evidenzia la necessità di verificare i dati inseriti nei Registri AIFA in maniera continua a partire dal momento della validazione della prescrizione medica. La correzione in tempi brevi degli errori legati alla prescrizione e all’inserimento dei dati nei Registri, si ripercuote positivamente sulle tempistiche relative alla procedura di recupero rimborsi, per cui un trattamento giunto a conclusione potrà essere chiuso, tramite compilazione da parte del clinico della scheda di fine trattamento, senza necessità di impiegare tempi eccessivi per il riscontro dei dati inseriti sul portale AIFA.
Per questo è necessario interagire con il clinico e stabilire un rapporto diretto di comunicazione in modo da creare una solida compartecipazione delle figure coinvolte nell’ottica di una gestione condivisa del processo legato ai Registri AIFA con il fine ultimo di ottimizzare le tempistiche dedicate al recupero rimborsi.
I Registri di Monitoraggio AIFA rappresentano un vasto contenitore all’interno del quale sono inseriti dati relativi a situazioni di real life clinica, continuamente implementati a livello nazionale. I dati inseriti nei Registri possono e dovrebbero essere rielaborati, a livello nazionale, al fine di restituire un feed back di importanti informazioni relative all’utilizzo del farmaco quali: sicurezza/efficacia, costo/efficacia, costo/beneficio.
Questo aspetto, al momento, non viene completamente soddisfatto pertanto l’esigenza di disporre di report riassuntivi ed esemplificativi dei dati inseriti nei Registri può essere fronteggiata solo estraendo i dati tramite consultazione diretta del portale con tempistiche prolungate legate alla mancanza di funzioni informatiche dedicate al farmacista ospedaliero, già destinate agli operatori a livello Regionale.
La creazione di database aggiornati interni alla Farmacia Ospedaliera, rappresenta una modalità di organizzazione dei dati ampiamente utilizzata. I database possono riguardare diversi aspetti legati ai Registri e possono essere utilizzati per elaborare report finalizzati alla valutazione dell’andamento del processo di recupero rimborsi, per l’elaborazione di report relativi all’andamento della spesa farmaceutica per farmaci ad alto costo inseriti nei Registri di Monitoraggio, per valutazioni di cliniche relative alle motivazioni di chiusura di trattamenti (decesso, tossicità, fallimento terapeutico) ed infine valutazioni relative all’efficacia reale del farmaco rispetto all’efficacia espressa negli studi registrativi.
Recentemente la Farmacia Ospedaliera ha sviluppato un modello di gestione condivisa basato sulla creazione di uno spazio all’interno del Server aziendale dedicato a un modello di Cartella Condivisa tra U.O. Farmaceutica e U.O. Gestione Economiche e Finanziarie, visualizzabile contemporaneamente da entrambe le Unità Operative.
Il farmacista ospedaliero implementa i file presenti all’interno della Cartella Condivisa con i dati estraibili dai Registri AIFA e con i dati inviati regolarmente da ESTAR, relativi alle Note di Credito emesse dalle aziende farmaceutiche a pagamento dei trattamenti rimborsabili.
Il personale della U.O Gestione Economiche e Finanziarie dispone in questo modo degli strumenti necessari alla verifica dall’avvenuto pagamento da parte di ESTAR delle Note di Credito create inizialmente dalla aziende farmaceutiche.
di recupero rimborsi e può rappresentare un valido strumento per individuazione di indici comuni ai diversi attori dei Registri AIFA, così da sviluppare un sistema interno volto alla riattribuzione diretta delle Note di Credito ai centri prescrittori.
La definizione di un percorso virtuoso volto alla corretta riattribuzione degli importi, relativi ai rimborsi AIFA, è importante e necessaria non solo a livello aziendale, ma anche a livello dei singoli centri di costo prescrittori in quanto la spesa farmaceutica è definita, come indicato nell’art 15 della Legge 135/2012, al netto delle somme restituite dalle aziende farmaceutiche, anche sotto forma di applicazione di procedure di rimborsabilita' condizionata quali payment by results, risk sharing e
Riferimenti Normativi e Bibliografici
Farmacopea Ufficiale XII Ed. - NBP
Linee Guida per la sicurezza e la salute dei lavoratori esposti a chemioterapici antiblastici in ambiente sanitario (G.U. n. 236 del 07.10.1999) + aggiornamento 2010
D.Lvo 81/2008 (Tutela della salute e della sicurezza nei luoghi di lavoro)
Raccomandazione n.7 Min. Sal. (settembre 2007) - Raccomandazione per la prevenzione della morte e coma o grave danno derivanti da errori nella terapia farmacologica
Raccomandazione n. 14 Min. Sal. (ottobre 2012)
Labianca R, Cascinu S, Berardi R, et al. La Medicina Oncologica. EDRA Edizioni, Milano 2013.
Schede tecniche dei farmaci
Registro Farmaci sottoposti a Monitoraggio (Portale AIFA) Rapporto OsMed (gennaio-settembre 2016)
Ringraziamenti
Le occasioni importanti sono quelle in cui faccio più fatica ad esprimere tutto quello che penso davvero.
Ringrazio i miei genitori, i miei nonni e mia cugina Valentina che in questi anni hanno sempre sostenuto le mie scelte e compreso ogni momento.
Ringrazio di cuore le Dott.sse Ielizza Desideri, Cristina Martinelli ed Elisabetta Isidori, per avermi dato la possibilità di lavorare insieme a loro, per la loro professionalità e passione dimostrata ogni giorno.
Ringrazio la Dott.ssa Francesca Vivaldi, per i suoi insegnamenti, per i consigli e per l’incoraggiamento mostrato fin dal mio primo giorno di tirocinio.
Un ringraziamento va alla Prof.ssa Breschi per la disponibilità e per l’appoggio dimostrato.
Ringrazio le mie amiche con cui ho condiviso ogni dettaglio quotidiano e che mi aiutano a vedere il lato positivo di ogni cosa.
Un pensiero ai miei colleghi specializzandi, è stato un piacere percorrere questa strada con voi! Non è stato facile, ma alla fine io credo che si giochi per vincere, ma soprattutto per fare ogni giorno qualcosa che ci renda felici, nonostante gli ostacoli.
E questo è senz’altro il mio caso.