"Farmaci oncoematologici iniettabili: attivita di allestimento centralizzato, monitoraggio AIFA e recupero rimborsi"

UNIVERSITÀ DI PISA DIPARTIMENTO DI FARMACIA

Scuola di specializzazione in FARMACIA OSPEDALIERA

Tesi di Specializzazione

“Farmaci oncoematologici iniettabili: attività di allestimento centralizzato,

monitoraggio AIFA e recupero rimborsi”.

Relatori

Prof.ssa Maria Cristina Breschi

Dott.ssa Cristina Martinelli

Candidato

Dott.ssa Chiara Catelani

Anno accademico: 2015-2016

Ai miei genitori.

 Capitolo 1:

Introduzione………pag 4

 Capitolo 2:

Registri di monitoraggio AIFA e processo di recupero rimborsi…………..pag 13

 Capitolo 3:

 Capitolo 4:

 Capitolo 5:

Capitolo 6:

 Riferimenti normativi e bibliografi

1.Introduzione

L’allestimento di terapie iniettabili a base di farmaci antiblastici costituisce un esempio di preparato galenico magistrale sterile.

Secondo quanto stabilito dalla Farmacopea Ufficiale Italiana, la ripartizione di un medicinale è assimilabile all’allestimento di una preparazione magistrale e deve essere effettuata su prescrizione medica, per il singolo paziente, sotto la responsabilità del farmacista, nel rispetto delle norme di buona preparazione dei medicinali (NBP).

Le norme di buona preparazione riportate in F.U. XII Ed definiscono criteri e modalità di allestimento finalizzati a garantire le caratteristiche di qualità, sicurezza ed efficacia della preparazione galenica, sottolineando la necessità di organizzare un efficiente sistema integrato di gestione che garantisca il controllo continuo e la tracciabilità del lavoro svolto dalla Farmacia. Già dal 1999, l’allestimento di farmaci antiblastici per i reparti dell’Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana è centralizzato presso il Polo Farmaceutico Antiblastici (PFA) della U.O Farmaceutica che prepara e invia quotidianamente le preparazioni oncologiche secondo una Procedura Aziendale redatta e aggiornata in ottemperanza alla Raccomandazione Ministeriale n. 14 dell’ottobre 2012: “Prevenzione degli errori in terapia con farmaci antiblastici” e alle Linee Guida SIFO.

Il processo di preparazione centralizzata di farmaci antiblastici ha lo scopo di assicurare la terapia, con farmaci personalizzati a pazienti ospedalizzati, in regime di ricovero, day hospital o che accedono agli ambulatori oncologici, garantendo tempestività di erogazione, sicurezza della preparazione e adeguato supporto tecnico agli operatori sanitari.

Il farmacista ospedaliero riveste un ruolo fondamentale nelle diverse fasi del processo di preparazione di farmaci antiblastici, attuando un’azione di verifica costante dei processi di lavoro, in modo da garantire requisiti di qualità, sicurezza ed efficacia, necessari per la salvaguardia della salute del paziente.

La centralizzazione inoltre, oltre ad ottimizzare le risorse disponibili, sia economiche che umane, consente di ridurre l’esposizione ai farmaci antiblastici del personale sanitario, che, adeguatamente formato opera in un ambiente protetto con tutte le misure di sicurezza necessarie.

Le responsabilità all’interno del processo sono ben definite e coinvolgono: il medico proscrittore per la richiesta, il farmacista per la verifica e l’evasione della richiesta, il personale infermieristico e tecnico per la preparazione e le azioni correlate.

consapevolezza che quest’ultimo non rappresenta l’esatto insieme dei farmaci antitumorali, immunomodulanti e di origine bioingegneristica.

Attualmente i farmaci oncologici per uso terapeutico sono molteplici e rivolti verso altrettante indicazioni. Secondo quanto riportato in letteratura, lo scenario epidemiologico, clinico e terapeutico è completamente cambiato negli ultimi decenni: si è ridotta l’incidenza di alcune neoplasie che precedentemente dominavano il quadro epidemiologico (tumore del collo dell’utero, tumore dello stomaco), mentre è aumentata quella di altri tipi di tumori correlati allo stile di vita e alle abitudini alimentari (melanoma maligno, carcinoma del colon retto). L’ aumento dell’età media della popolazione ha determinato un aumento nell’incidenza di neoplasie correlate all’invecchiamento, con tutte le implicazioni socio-assistenziali, cliniche e non solo, che questo fenomeno comporta; nelle neoplasie ematologiche vi sono stati progressi molto significativi che hanno consentito di portare a guarigione o quanto meno di controllare a lungo termine patologie prima a esito inevitabilmente infausto, quali molte varietà di linfoma maligno, la leucemia mieloide cronica e il mieloma multiplo. Globalmente la mortalità tumore-specifica si è ridotta sotto al 50%, con particolare miglioramento nelle neoplasie del colon-retto e della mammella, grazie anche ai progressi nelle terapie mediche specie se erogate a scopo adiuvante, dopo resezione chirurgica radicale del tumore primitivo.

In caso di malattia metastatica, ovvero quando la malattia si manifesta in organi a distanza dal tumore primitivo e si riducono sensibilmente le possibilità di guarigione, la sopravvivenza dei pazienti è nettamente incrementata, tanto che oggi possiamo spesso parlare di “cronicizzazione” della patologia con qualità di vita del tutto accettabile. Inoltre si stanno sviluppando i farmaci biologici target-oriented, che richiedono una precisa caratterizzazione molecolare delle neoplasie. Secondo quanto riportato dal Rapporto OSMed 2016 sull’utilizzo dei farmaci in Italia pubblicato da AIFA, per il periodo gennaio-settembre 2016, i farmaci antineoplastici e immunomodulatori rappresentano la categoria a maggior spesa pubblica pari a quasi 3,4 miliardi di euro. Per quanto attiene all’analisi dei farmaci antineoplastici e immunomodulanti acquistati dalle strutture sanitarie pubbliche, i dati hanno evidenziato una crescita rispetto al 2015 della spesa (circa +9,0%) ed un aumento dei consumi (+3,1%). La categoria degli anticorpi monoclonali ha fatto registrare un aumento di spesa del 9,7%. Sul versante dell’assistenza farmaceutica ospedaliera e ambulatoriale, diciotto principi attivi di antineoplastici ed immunomodulatori compaiono tra i primi trenta a maggior incidenza sulla spesa (i primi tre sono: trastuzumab, bevacizumab e rituximab).

In questo contesto si colloca la necessità di garantire ai pazienti oncologici l’accesso a farmaci innovativi e contemporaneamente perseguire la sostenibilità economica della spesa farmaceutica.

Una delle strategie adottate da AIFA per affrontare la sostenibilità della spesa farmaceutica è stata lo sviluppo, iniziato nel 2005, del Sistema di Registri di Monitoraggio dei farmaci innovativi e ad alto costo, per i quali, al momento dell’immissione in commercio, non sono ancora disponibili dati completi per una valutazione rischio/beneficio e costo/efficacia.

I Registri di monitoraggio, oltre ad essere uno strumento per la valutazione dell’attività clinica, hanno consentito la gestione di accordi di condivisione del rischio tra SSN e aziende farmaceutiche titolari dell’AIC.

Il sistema di registri di monitoraggio AIFA, insieme alle Note AIFA e ai Piani Terapeutici, rappresenta oggi uno strumento avanzato di controllo dell’appropriatezza prescrittiva in campo oncologico e in altre aree terapeutiche.

Nel presente lavoro di tesi si prenderanno in esame alcuni dei farmaci oncoematologici di maggior interesse clinico utilizzati nell’ambito di diverse indicazioni terapeutiche sottoposte a monitoraggio AIFA, ponendo particolare attenzione all’attività di allestimento centralizzato, di monitoraggio dell’appropriatezza prescrittiva e di attivazione delle procedure di condivisione del rischio che AIFA ha definito con le aziende farmaceutiche in fase di negoziazione del prezzo.

1.1 Attività di allestimento centralizzato di preparazioni di farmaci antiblastici

1.1.2 Prescrizione

Le modalità di prescrizione di medicinali oncologici nell'Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana sono definite in modo dettagliato nella Procedura Aziendale 26 in coerenza con quanto indicato nella Raccomandazione Ministeriale n 14 del 2012: “Raccomandazione per la prevenzione degli

errori in terapia con farmaci antineoplastici”.

Secondo tale procedura la prescrizione di terapia oncologica deve essere sempre fatta dal medico prescrittore per iscritto o con la Convalida Informatica Certificata e non sono mai accettate prescrizioni verbali.

La prescrizione informatizzata permette di ridurre drasticamente il rischio di errori di scrittura, lettura e calcolo della dose; al fine di garantire la sicurezza di prescrizione, è necessario l’utilizzo di programmi che non permettano l’inserimento di protocolli estemporanei rispetto a protocolli codificati opportunamente sulla base delle schede tecniche dei farmaci e sugli studi pubblicati. La prescrizione, sia informatizzata che cartacea, prevede l’utilizzo di una modulistica standard, di facile compilazione che contiene riferimenti completi di pazienti e farmaci in uso; non sono mai accettate correzioni manuali, se non in casi eccezionali, che devono comunque essere controfirmate dal medico prescrittore.

Le decisioni terapeutiche sono riconducibili ad un numero elevato ma ben noto di schemi terapeutici standard, eventualmente personalizzati dal medico oncologo sulla base delle condizioni cliniche del paziente e quindi condivisi con la Farmacia ospedaliera per la valutazione degli aspetti tecnico farmaceutici, regolatori e logistici correlati alla preparazione.

Nell’AOUP dal 2009 è stata implementata la prescrizione informatizzata della terapie antiblastiche per mezzo dei software Cytosifo e Prescrivo WEB.

Con tali software la prescrizione informatizzata ha sostituito quella manuale su modulistica cartacea nei reparti che richiedono quotidianamente l’allestimento di terapie antiblastiche; la prescrizione cartacea è rimasta in uso solo nei reparti che richiedono sporadicamente preparazioni chemioterapiche.

Per necessità organizzative del laboratorio le richieste di terapie devono pervenire entro e non oltre le ore 9.30 del giorno antecedente la prevista terapia, al fine di programmare al meglio le attività del laboratorio. Le richieste di terapie per il giorno stesso sono ovviamente accettate in caso di urgenza

Per le richieste non programmate, cioè inviate la mattina stessa della terapia o dopo le 14 del giorno precedente, il farmacista provvede alla validazione della richiesta per la preparazione solo dopo aver verificato le reali possibilità di allestimento.

La prescrizione delle terapia si basa sull’abbinamento di un paziente ad uno schema terapeutico precedentemente definito. Gli schemi terapeutici impostati nel software ( tipo di farmaco antiblastico, dosi espresse in mg/kg o mg/mq o fisse, forme farmaceutiche, solventi, modalità di somministrazione, durata, giorni di terapia) sono condivisi tra i farmacisti e i medici prescrittori sulla base delle indicazioni autorizzate dei farmaci antiblastici, oppure di studi sperimentali approvati o, in casi particolari, ovvero in assenza di alternative terapeutiche, di off label autorizzati secondo la procedura definita da Regione Toscana con la DGRT 608/2010.

Tali protocolli sono codificati nel software Cytosifo e prescritti dal medico con il software Prescrivo

WEB.

In caso di necessità di codifica e aggiornamento di uno schema terapeutico vengono definite le seguenti responsabilità:

- il farmacista per la codifica dei dati nel software Cytosifo e per l’aderenza dello schema terapeutico ai requisiti normativi

- il medico proscrittore per l’aderenza dello schema terapeutico ai requisiti normativi e clinici per l’impiego di farmaci antiblastici.

Secondo la Procedura Aziendale, il medico che intenda introdurre un nuovo schema terapeutico nel software di prescrizione, invia al farmacista la richiesta sul modulo dedicato: “Richiesta inserimento/modifica protocollo, nel software Cytosifo/Prescrivo WEB”, indicando con precisione tutti gli elementi necessari (farmaci/ dosaggio /forme farmaceutiche /giorno di somministrazione/ indicazioni terapeutiche) .

Dal punto di vista delle indicazioni le prescrizioni possono essere classificate in quattro tipologie:

a. Prescrizione standard: risponde alle indicazioni autorizzate del farmaco antiblastico o alle estensioni di indicazioni indicate da AIFA o dalla Regione Toscana (DGRT 608/2010 e 622/2010)

b. Prescrizioni off label: in caso di assenza di una valida alternativa terapeutica il medico può prescrivere al di fuori delle indicazioni terapeutiche registrate nel rispetto della normativa

608/2010 una modulistica di richiesta che prevede l’invio della relazione clinica, su modulistica dedicata, alla farmacia ospedaliera che provvederà a inoltrare la documentazione alla Commissione Terapeutica Regionale e alla Direzione Sanitaria.

.

c. Prescrizione di protocolli contenenti farmaci in sperimentazione clinica: la richiesta di terapia deve essere successiva all’acquisizione dell’autorizzazione da parte del Comitato Etico Aziendale e delle Autorità competenti nel rispetto della vigente normativa (D.L.vo 211/03).

d. Prescrizione di schemi terapeutici relativi a farmaci per “uso compassionevole”: la richiesta deve rispondere alla normativa vigente (D.M 08/05/2003).

1.1.3 Validazione delle prescrizioni mediche: ruolo centrale del farmacista ospedaliero

Le prescrizioni giungono alla farmacia tramite fax, vengono suddivise dal farmacista per reparto e quindi per fasce orarie di somministrazione. Il farmacista valida la prescrizione, identificata da codice univoco generato dal software Cytosifo, previa verifica della stessa. In particolare il farmacista verifica la completezza della prescrizione, la correttezza e l’appropriatezza prescrittiva in conformità alle normative vigenti e la presenza della firma del medico. Quindi verifica la formulazione valutando l’aspetto tecnico-farmaceutico e chimico-tossicologico. Il farmacista valuta anche la stabilità dell’allestimento nel tempo, secondo la finalità e le tempistiche d’uso. La maggior parte delle terapie sono richieste per uso estemporaneo. In alcuni casi, ad esempio nei giorni festivi, le terapie possono essere allestite anticipatamente purchè ne sia garantita la stabilità.

Il farmacista, se necessario, apporta le dovute modifiche al fine di garantire la correttezza dell’allestimento quindi firma per attestare il controllo eseguito.

A questo punto vengono stampate le etichette relative alle preparazioni contenute nella richiesta. Le prescrizioni possono contenere delle non conformità che possono riguardare vari aspetti come parametri riferiti al paziente quali peso (Kg), superficie corporea (mq), valore di clearence, oppure parametri riferiti al farmaco antiblastico quali dosaggio, indicazione terapeutica, forma farmaceutica, tipologia del diluente, volume del diluente, tempistiche di somministrazione, registrazioni di monitoraggio AIFA. In questi casi è necessario il confronto con il medico prescrittore per chiarire ed eventualmente correggere gli errori.

Le prescrizioni di farmaci antiblastici per indicazioni sottoposte a monitoraggio AIFA devono riportare il codice identificativo della richiesta sul registro AIFA.

Il farmacista inserisce il numero di richiesta AIFA sul portale visualizzando nel dettaglio la prescrizione di farmaco e valutando la correttezza dei dati inseriti, con particolare attenzione alla corrispondenza del dosaggio, alla data di prescrizione e al numero di cicli, quindi procede alla dispensazione del farmaco. In questa fase di verifica della prescrizione, il farmacista valuta l’eventuale cambiamento di linea di terapia e schema terapeutico che, per pazienti inseriti nei Registri di monitoraggio AIFA può comportare la necessità di compilare, da parte del medico prescrittore, la scheda di fine trattamento AIFA.

Il farmacista infine annota sulla prescrizione la non conformità e richiede al reparto le opportune modifiche o chiarimenti.

Le prescrizioni per le quali sono state individuate non conformità vengono tenute separate dalle altre fino alla risoluzione del problema.

Se non ci sono modifiche da apportare il medico risponde per scritto sulla stessa prescrizione e controfirma.

Se invece ci sono correzioni da apportare il medico procede effettuando una nuova prescrizione ed inviandola alla farmacia.

Dopo la validazione informatica, la prescrizione non potrà più essere modificata dal medico in quanto bloccata dal software.

Per apportare una modifica o per annullare una terapia prescritta e già validata dal farmacista, il medico deve comunicare tempestivamente la richiesta di modifica/annullamento affinchè possano essere messe in atto le azioni necessarie.

Nel caso di annullamento di terapie già consegnate al reparto, il medico predispone la restituzione al Polo Farmaci Antiblastici (PFA) nel più breve tempo possibile, al fine di stabilire la possibilità di un eventuale riutilizzo della preparazione.

1.1.4 Preparazione e distribuzione

Il “Manuale di preparazione” rappresenta, all’interno del laboratorio del Polo Farmaci Antiblastici, il riferimento per la preparazione dei farmaci. Tale manuale, periodicamente aggiornato e fonte per le istruzioni all’interno del software Cytosifo, è stato redatto sulla base dei Riassunti delle caratteristiche dei Prodotti (RCP) commerciali, della letteratura di riferimento e delle indicazioni degli enti regolatori nazionali e internazionali.

Il farmacista sceglie, ai fini della preparazione, tra i preparati disponibili in commercio, le formulazioni più idonee per compatibilità, stabilità e semplicità esecutiva, presenti nel laboratorio del Polo Farmaci Antiblastici.

Nella fasi preliminari dell’allestimento di preparazioni antiblastiche il personale infermieristico e tecnico dedicato alla preparazione, procede alla verifica della corretta pulizia degli ambienti e alla vestizione, utilizzando gli opportuni dispositivi per protezione individuale dedicati alla manipolazione di sostanze pericolose.

La procedura prevede che la preparazione di farmaci antiblastici sia effettuata con la presenza di due operatori (preparatore e assistente) al fine di eliminare la contaminazione biologica e dispersione chimica nell’ambiente e per attuare un sistema di doppi controlli validati dalla controfirma degli operatori coinvolti, secondo la Raccomandazione Ministeriale 14.

Per ogni preparazione gli operatori tecnici hanno a disposizione una “scheda di preparazione” che riporta le modalità di allestimento e i volumi di farmaco da prelevare, corrispondenti alla dose richiesta.

La scheda di preparazione e le etichette costituiscono gli strumenti necessari ai preparatori/assistenti per allestire le terapie, affinché possa essere verificata la coerenza tra i dati inseriti in etichetta e quelli presenti sul foglio di lavorazione relativamente all’identità del paziente.

Le istruzioni relative alla distribuzione delle terapie sono definite al fine di assicurare la terapia

giusta al paziente giusto al momento giusto, secondo quanto previsto dalla Raccomandazione

Ministeriale n 14, ottobre 2012.

La terapie allestite vengono consegnate ai reparti oncologici di due presidi ospedalieri (Santa Chiara e Cisanello).

Le terapie vengono consegnate a fasce orarie definite nel corso della mattina e del primo pomeriggio.

Ogni terapia è registrata su un foglio riepilogativo, che costituisce il documento di trasporto (DDT) specificando il reparto destinatario e l’orario di partenza, ponendo le terapie in appositi contenitori di sicurezza destinati al trasporto.

Il trasportatore procede alla consegna secondo quanto indicato su DDT e traccia la consegna informaticamente.

L’operatore sanitario del reparto ricevente deve controllare la corrispondenza e l’integrità di quanto ricevuto e firmare il documento di trasposto per accettazione. Il trasportare provvede a riconsegnare il DDT firmato al personale del Polo Farmaci Antiblastici.

Nei casi in cui, per cause non prevedibili, una terapia allestita e consegnata al reparto non possa essere somministrata al paziente, il reparto provvede a restituirla al PFA più velocemente possibile.

2. Registri di monitoraggio AIFA e processo di recupero rimborsi

I Registri AIFA ai sensi dell’art.15, comma 10, del D.L. 6 luglio 2012, n. 95, convertito in legge, con modificazioni, dalla Legge 7 agosto 2012, n. 135, entrano ufficialmente a far parte del Sistema Informativo del Servizio Sanitario Nazionale e attualmente rappresentano una realtà consolidata. I Registri dei Farmaci sottoposti a Monitoraggio rappresentano ad oggi uno strumento avanzato sviluppato al fine di perseguire i seguenti obiettivi:

 Controllo dell’appropriatezza prescrittiva (individuazione di centri prescrittori autorizzati)

 Definizione di criteri di eleggibilità: destinare il farmaco alla popolazione di pazienti che possono trarre maggiori benefici dal trattamento sulla base di dati clinici ed epidemiologici disponibili

 Controllo della spesa farmaceutica tramite applicazione di accordi negoziali di condivisione del rischio

L’introduzione di un farmaco nel Registro di Monitoraggio viene stabilita da AIFA in fase di autorizzazione e negoziazione del prezzo per la definizione della rimborsabilità a carico del SSN. In molti casi anche i farmaci erogati a carico del SSN nell’ambito della Legge 648/96 sono monitorati nei Registri.

L’attuale pratica clinica comprende l’utilizzo di svariati agenti antineoplastici indicati per numerose tipologie di tumori solidi e tumori ematologici. Negli ultimi anni l’introduzione di molecole innovative ad alto costo, quali ad esempio i farmaci antineoplastici immunoterapici, di pari passo alla sempre più frequente cronicizzazione della patologia tumorale, ha reso necessario un costante monitoraggio dei farmaci in esame, al fine di valutarne il profilo di efficacia/sicurezza e costo/beneficio.

Nel corso degli anni tale approccio è stato esteso a molteplici aree terapeutiche, laddove fosse ritenuta prioritaria dagli organismi decisionali dell’Agenzia Regolatoria una verifica dell’appropriatezza prescrittiva e della coerenza tra la spesa farmaceutica attesa dal percorso di definizione del prezzo e della rimborsabilità e la spesa effettivamente osservata in seguito all’immissione in commercio del medicinale sottoposto a monitoraggio.

Nel tempo l’impostazione dei Registri AIFA ha subito un’evoluzione in funzione delle diverse opzioni informatiche e della tipologia dei medicinali.

Tra gli obiettivi principali dei Registri AIFA si colloca l’appropriatezza prescrittiva di farmaci innovativi. Non hanno tuttavia importanza inferiore: la valutazione della tollerabilità, efficacia e sicurezza dei nuovi farmaci, l’ottimizzazione del processo di richiesta dei farmaci, lo snellimento delle pratiche burocratiche per l’accesso ai farmaci, la dematerializzazione del processo di dispensazione, il monitoraggio dei dati di consumo e la conservazione della documentazione a supporto dei processi.

I soggetti gestori dei Registri sono quelli coinvolti, a diverso titolo, nell’organizzazione dell’assistenza farmaceutica: l’AIFA, le Aziende farmaceutiche, i medici prescrittori, i Direttori sanitari delle strutture coinvolte ove vengano trattati i farmaci sottoposti a Registri di monitoraggio, i farmacisti che dispensano il medicinale e le Regioni che lo erogano a carico del SSN.

Il farmacista è direttamente coinvolto in considerazioni sull’appropriatezza prescrittiva che spesso viene valutata in base alla sostenibilità economica della terapia al fine di un corretto e razionale utilizzo delle risorse economiche.

I ruoli all’interno dei Registri di monitoraggio AIFA sono riassunti come segue:

1. AIFA abilita le Regioni

2. Le Regioni abilitano i centri prescrittori

3. Il Direttore Sanitario abilita il clinico alla prescrizione e il farmacista alla dispensazione 4. Il clinico deve gestire l’inserimento dei pazienti e dei trattamenti correlati

5. Il farmacista dispensa le richieste e procede alla generazione delle richieste di rimborso secondo procedura web based

Il meccanismo di funzionamento del registro è totalmente web-based e consente al medico di formulare una richiesta elettronica, per una precisa dose di medicinale, per un paziente la cui diagnosi corrisponde ai parametri dell’indicazione terapeutica autorizzata; ad ogni ulteriore richiesta il sistema propone la compilazione di schede di follow-up, dove vengono riportati i dati relativi ad eventuale tossicità, reazioni avverse o altre informazioni ritenute rilevanti.

Nell’immagine 1 seguente è riportato un diagramma di flusso che riassume le fasi del processo di monitoraggio AIFA dei farmaci inseriti nei Registri relativamente agli adempimenti del medico proscrittore e del farmacista.

Immagine 1.

Processo di monitoraggio

Fase Registazione paziente ed elegibilità Prescrizione Dispensazione Follow-up Fine trattamento Me d ic o Fa rn a ci st a Registazione paziente Scheda diagnosi No Non elegibile Fine Valutazione elegibilità Eleggibile Sì Prescrizione farmaco Dispensazione farmaco Paziente da rivalutare Fine trattamento Scheda di rivalutazione Fine trttamento NO _SI’ SI’ NO Fine

Il medico procede con l’arruolamento del paziente, tramite compilazione della scheda di eleggibilità, inserisce le prescrizioni di farmaco e rivaluta il trattamento tramite la compilazione di schede di rivalutazione di malattia automaticamente presentate dal sistema secondo tempistiche stabilite.

Il farmacista procede con la dispensazione delle richieste e con la verifica dei dati inseriti e, per i trattamenti chiusi, procede all’attuazione del processo di recupero rimborsi web based.

In Figura 2 viene sinteticamente illustrato il razionale alla base della procedura di attivazione dei Registri di monitoraggio nonché l’adozione di accordi di rischio condiviso tra AIFA e aziende farmaceutiche.

Risulta evidente che il Registro di Monitoraggio assicura l’appropriatezza prescrittiva tramite la scheda di arruolamento del paziente o scheda di eleggibilità, che deve essere compilata dal medico ogni volta si voglia arruolare un paziente a un dato trattamento.

La scheda di eleggibilità (figura 3) pone al medico prescrittore l’obbligo di inserire, nei campi richiesti, dati relativi allo stadio della malattia, alla linea di trattamento, alla tipologia di farmaci impiegati in trattamenti precedenti, alla durata dei trattamenti precedenti, alla presenza di specifici markers genetici nel caso di farmaci la cui azione è rivolta a sottotipi recettoriali espressi dal tumore e a dati relativi a funzioni fisiologiche del paziente.

Il paziente può iniziare il trattamento con il farmaco sottoposto a monitoraggio solo nel caso in cui la compilazione della scheda di eleggibilità abbia esito positivo.

In questo modo si garantisce che la prescrizione si riferisca esattamente all’indicazione autorizzata e rimborsata, evitando gli impieghi off-label che, in assenza dei Registri di Monitoraggio, rappresentano una frazione rilevante (20–30%) dell’impiego dei farmaci, senza dimostrazione di efficacia e con pesante aggravio economico.

Figura 3

Scheda di eleggibilità di Halaven: in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti con cancro della mammella localmente avanzato o metastatico, che hanno mostrato una progressione dopo almeno due regimi chemioterapici per malattia avanzata.

2.1 Accordi Negoziali MEA

Il secondo valore fondante , oltre alla persecuzione dell’appropriatezza prescrittiva, dei Registri AIFA è dato dall’applicazione dei Managed Entry Agreements, ossia degli accordi negoziali di natura economica tra l’AIFA e l’Azienda farmaceutica, volti a perseguire la sostenibilità della spesa farmaceutica.

Gli Accordi Negoziali possono essere suddivisi in due tipologie:

1) ACCORDI FINANZIARI

 Cost sharing (CS): prevede uno sconto sul prezzo dei primi cicli di terapia per tutti i pazienti eleggibili al trattamento

 Capping/payback: prevede che siano totalmente poste a carico dell’Azienda farmaceutica le confezioni erogate oltre al superamento della quantità del farmaco stabilito dall’accordo negoziale.

2) ACCORDI BASATI SU OUTCOME

 Risk sharing (RS): sconto applicato esclusivamente ai pazienti non rispondenti al trattamento.

 Payment by result (PbR): rimborso totale da parte dell’azienda farmaceutica di tutti i pazienti che non rispondono al trattamento (payback da parte delle Aziende Farmaceutiche del 100% dei fallimenti terapeutici).

 Success fee: rimborso a posteriori del 100% del successo terapeutico. Tale accordo prevede che il SSN ottenga il medicinale dall’Azienda titolare inizialmente a titolo gratuito e, successivamente, alla valutazione della risposta al trattamento (esclusivamente nei casi di successo terapeutico), provveda a remunerare le corrispondenti confezioni dispensate.

Gli accordi negoziali così suddivisi vengono in seguito personalizzati per ciascun farmaco, durante una fase di contrattazione tra AIFA e azienda farmaceutica titolare dell’AIC, in cui vengono valutati molteplici aspetti legati al farmaco e all’indicazione che sarà oggetto di monitoraggio.

2. 2 Farmaci onocoematologici iniettabili sottoposti a Monitoraggio AIFA

I Registri di Monitoraggio AIFA attivi sono 137 e comprendono farmaci orali e iniettabili rivolti a molteplici aree cliniche specialistiche.

I farmaci oncoematologici iniettabili inseriti nei Registri sono 21, per un totale di 29 indicazioni terapeutiche, poiché per alcuni farmaci le indicazioni sottoposte a monitoraggio sono più d’una. In Tabella 1 sono riportati i farmaci dell’area clinica oncoematologica per i quali è attivo il registro

web based, per ognuno è indicato il nome commerciale, il principio attivo, l’indicazione o le

indicazioni oggetto di monitoraggio, il tipo di accordo negoziale e la data di inizio monitoraggio. La data di inizio monitoraggio per un dato farmaco non coincide con la data di attivazione del registro web based e ugualmente non coincide con la data di attivazione dei MEA.

Nell’intervallo di tempo che intercorre tra la data di inizio monitoraggio e la data di attivazione del registro web based, le prescrizioni sono effettuate in modalità cartacea. I dati relativi a tali prescrizioni dovranno essere completamente inseriti nel portale AIFA non appena attivo il registro del farmaco in oggetto.

Il farmacista è tenuto a verificare regolarmente la sezione Archivio Comunicati del portale AIFA in cui sono pubblicati, a titolo di comunicazione ufficiale, gli aggiornamenti relativi ai farmaci inseriti nei Registri.

In tale sezione sono pubblicate le date di attivazione dei registri, degli accordi negoziali e di chiusura di accordi negoziali; le informazioni sono suddivise per anno di pubblicazione.

Per quanto riguarda i farmaci oncoematologici iniettabili i Registri chiusi di recente sono:

- Erbitux (cetuximab) per le indicazioni carcinoma del colon retto e testa collo, data di chiusura 02/10/2016.

- Vectibix (panitumumab) per le indicazioni colon retto in 1a linea, 2a linea monoterapia e linee successive, data di chiusura 25/02/2017.

Nei casi sopraccitati, il registro web based rimane attivo solo per i trattamenti iniziati prima della data di chiusura del registro stesso.

Nella medesima categoria sono presenti farmaci per cui è attivo il registro web based, ma per cui non risultano attive le procedure di recupero rimborsi secondo gli accordi negoziali. Tali farmaci sono:

- Abraxane (nab-paclitaxel) indicato per l’adenocarcinoma del pancreas esocrino, data inizio monitoraggio 21/02/2015, data di attivazione registro web based 10/06/2015.

- Yervoy (ipilimumab) indicato per il melanoma maligno metastatico, data inizio monitoraggio 09/03/2013, data di attivazione registro web based 22/09/2014.

Tabella 1

FARMACO PRINCIPIO ATTIVO INDICAZIONE SOTTOPOSTA A

MONITORAGGIO ACCORDO NEGOZIALE

DATA INIZIO MONITORAGGIO AVASTIN Bevacizumab Carcinoma Mammario Accordo basato su outcome 09/07/2008 AVASTIN Bevacizumab Carcinoma Ovarico Accordo basato su outcome 07/01/2014 AVASTIN Bevacizumab

Carcinoma Polmonare non a

piccole cellule Accordo basato su outcome 09/07/2008 AVASTIN Bevacizumab Carcinoma del colon retto

Accordo basato su outcome e

accordo finanziario 11/10/2005 AVASTIN Bevacizumab Carcinoma renale Accordo basato su outcome 09/07/2008 YERVOY Ipilimumab Melanoma Accordo basato su outcome 09/03/2013 KEYTRUDA pembrolizumab Melanoma Appropriatezza prescrittiva 11/05/2016 OPDIVO Nivolumab Carcinoma, Non-Small-Cell Lung Appropriatezza prescrittiva 25/03/2016 OPDIVO Nivolumab Melanoma Appropriatezza prescrittiva 25/03/2016 CYRAMZA Ramucirumab Carcinoma Gastrico Accordo finanziario 28/10/2015

ABRAXANE paclitaxel-albumina

Adenocarcinoma del pancreas

esocrino Accordo basato su outcome 21/02/2015 DACOGEN Decitabine Leucemia Mieloide Accordo finanziario 13/11/2014 ZALTRAP Aflibercept Carcinoma del colon retto Accordo finanziario 11/10/2014 KADCYLA

trastuzumab

emtansine Carcinoma mammario Accordo basato su outcome 11/10/2014 ADCETRIS brentuximab vedotin Linfoma di Hodgkin Accordo finanziario 08/07/2014 ADCETRIS brentuximab vedotin Linfoma Non Hodgkin Accordo finanziario 08/07/2014 HALAVEN Eribulina Carcinoma mammario Accordo basato su outcome 05/01/2012 JEVTANA Cabazitaxel Carcinoma prostatico Appropriatezza prescrittiva 22/12/2011 YONDELIS Trabectedina Carcinoma ovarico Accordo basato su outcome 13/04/2011 MOZOBIL Plerixafor

Mobilizzazione delle cellule

staminali per trapianto Accordo basato su outcome 07/12/2011

HERCEPTIN Trastuzumab

Adenocarcinoma della giunzione

gastro esofagea Accordo basato su outcome 14/01/2011 JAVLOR vinflunina ditartrato

Carcinoma a cellule transizionali

delle vie urinarie Accordo basato su outcome 13/01/2011 MEPACT Mifamurtide Osteosarcoma Appropriatezza prescrittiva 05/01/2011 VIDAZA Azacitidina Sindrome Mielodisplasica Accordo finanziario 17/11/2010 VIDAZA Azacitidina

Leucemia Mielomonocitica

Cronica Accordo finanziario 17/11/2010 VIDAZA Azacitidina Leucemia Mieloide Acuta Accordo finanziario 17/11/2010 MABTHERA Rituximab Linfoma Non Hodgkin Appropriatezza prescrittiva 05/10/2009 ALIMTA Pemetrexed

Carcinoma Polmonare non a

piccole cellule Accordo basato su outcome 04/05/2009 YONDELIS Trabectedin Sarcoma Accordo basato su outcome 11/02/2009

2.2.1 Cenni farmacoterapeutici

La categoria farmacoterapeutica maggiormente rappresentata, nell’ambito dei farmaci oncoematologici iniettabili sottoposti a Monitoraggio AIFA, è quella degli anticorpi monoclonali. Gli altri farmaci, non meno importanti, possono essere indicati come agenti antineoplastici vari. Di seguito vengono riportati i meccanismi d’azione dei farmaci che saranno oggetto di analisi nel presente lavoro di tesi, mentre nel paragrafo seguente vengono riportate le relative indicazioni sottoposte a monitoraggio.

 Anticorpi monoclonali

Bevacizumb (Avastin ®): è un anticorpo monoclonale umanizzato che agisce legandosi al fattore di crescita delle cellule endoteliali vascolari (VEGF), promotore chiave della vasculogenesi e dell’angiogenesi, impedisce a quest’ultimo di legarsi ai suoi recettori, VEGFR-1 e VEGFR-2, sulla superficie delle cellule endoteliali. Il blocco dell'attività biologica del VEGF fa regredire la vascolarizzazione dei tumori, normalizza la vascolarizzazione tumorale residua, e inibisce la formazione di nuova vascolarizzazione, impedendo perciò la crescita tumorale.

Ramucirumab (Cyramza ®): anticorpo monoclonale umano IgG1. Il recettore 2 del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (Vascular Endothelial Growth Factor -VEGF) è il mediatore principale dell’angiogenesi VEGF-mediata. Ramucirumab è un anticorpo umano diretto contro il recettore che specificatamente lega il recettore 2 del VEGF e blocca il legame a quest’ultimo di VEGF-A, VEGF-C e VEGF-D. Su queste basi ramucirumab inibisce l’attivazione ligando indotta e la cascata a valle dei secondi messaggeri, comprese le proteine chinasi mitogeno-attivate p44/p42, neutralizzando la proliferazione e la migrazione delle cellule endoteliali umane normalmente indotta dal legame del ligando al recettore.

 Agenti antineoplastici vari:

Eribulina (Halaven ®): inibitore della dinamica dei microtubuli, appartenente alla classe di agenti antineoplastici delle alicondrine. È un analogo sintetico strutturalmente semplificato dell’alicondrina B, un prodotto naturale isolato dalla spugna marina Halichondria okadai.

Decitabina (Dacogen ®): antineoplastico antimetabolita analogo della citidina che inibisce selettivamente le DNA metiltransferasi a basse dosi, determinando l’ipometilazione del promotore del gene che può dar luogo a una riattivazione dei geni soppressori del tumore, a un’induzione della differenziazione cellulare o a una senescenza cellulare seguita da morte cellulare programmata.

2.2.2 Indicazioni terapeutiche inserite nei Registri di Monitoraggio AIFA e accordi negoziali

L’anticorpo monoclonale Avastin (bevacizumab) è stato inserito nei Registri AIFA a partire dal luglio 2013, precedentemente inserito (dal 2005) nella piattaforma di monitoraggio Cineca per le seguenti indicazioni terapeutiche:

1) Carcinoma del colon retto 1a linea e 2a linea 2) Carcinoma mammario

3) Carcinoma polmonare non a piccole cellule 4) Carcinoma renale

Relativamente all’indicazione carcinoma del colon retto è necessario precisare che per Avastin in data 8/07/2014 è stata resa disponibile la nuova scheda di monitoraggio che prevedeva la distinzione tra 1a e 2a linea di trattamento.

Durante l’anno 2015, per tutte le indicazioni di Avastin inserite nei Registri, sono state attivate le procedure di recupero rimborsi web based secondo gli accordi negoziali che vengono elencati in dettaglio di seguito:

Bevacizumab (Avastin ®): indicazione colon retto 1a linea: cost sharing del 50% per max3 cicli e capping per le confezioni utilizzate oltre gli 11.000 mg nell’arco di ciascun anno di trattamento. Bevacizumab (Avastin ®): indicazione colon retto 2a linea: dall’08/07/2014, payment by result per fallimenti terapeutici entro il 6° ciclo di trattamento.

Bevacizumab (Avastin ®): indicazione carcinoma mammario metastatico: cost sharing del 50% per massimo 3 cicli e capping per le confezioni utilizzate oltre gli 11.000 mg nell’arco di ciascun anno di trattamento.

Bevacizumab (Avastin ®): indicazione carcinoma polmonare non a piccole cellule: payment by

result per fallimenti terapeutici a massimo 4 cicli e capping per le confezioni utilizzate oltre gli

11.000 mg nell’arco di ciascun anno di trattamento

Bevacizumab (Avastin ®): indicazione carcinoma renale 1 a linea di trattamento: payment by

result per fallimenti terapeutici a massimo 6 cicli e capping per le confezioni utilizzate oltre gli

11.000 mg nell’arco di ciascun anno di trattamento.

Per il trattamento del carcinoma gastrico avanzato è stato autorizzato nel 2015 ramucirumab (Cyramza ®), la data di attivazione del registro web based e degli accordi negoziali è il 28/12/2016. Per il farmaco la modalità di rimborso concordata è un cost sharing del 40% per tutte le confezioni erogate nell’ambito di ogni ciclo di trattamento.

Il farmaco eribulina (Halaven ®) è inserito nei Registri AIFA per l’indicazione terapeutica carcinoma mammario metastatico in monoterapia che hanno mostrato una progressione dopo almeno due regimi chemioterapici per malattia avanzata. La terapia precedente deve avere previsto l’impiego di un’antraciclina e di un taxano, a meno che i pazienti non siano idonei a ricevere questi trattamenti. Halaven viene autorizzato all’immissione in commercio in data 17/03/2011 e viene inserito nella lista di farmaci sottoposti a monitoraggio AIFA dal 05/01/2012. Il farmaco viene rimborsato secondo accordo basato su outcome , ovvero vengono totalmente rimborsati, dall’azienda farmaceutica titolare dell’AIC, i fallimenti terapeutici accorsi entro il quarto ciclo di trattamento (8 dispensazioni/richieste).

Dacogen ® (decitabina) e' indicato per il trattamento di pazienti adulti di età uguale o superiore ai 65 anni con nuova diagnosi di Leucemia Mieloide Acuta (LAM) "de novo" o secondaria in base alla classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanita'(OMS), e che non siano candidabili alla chemioterapia di induzione standard. Il farmaco ottiene l’autorizzazione all’immissione in commercio nel 2012 ed entra a far parte dei farmaci sottoposti a monitoraggio nel 2014. La data di attivazione degli accordi negoziali è il 12/01/2017. Dacogen è rimborsato secondo accordo finanziario cost sharing che prevede rimborso pari al 50% del prezzo delle confezioni di farmaco utilizzate nell’ambito dei primi quattro cicli di trattamento

2.3 Procedura di richiesta rimborsi informatizzata

1) Generazione di richiesta di rimborso (RDR)

L’operatore sanitario, una volta richiesta e ottenuta l’autorizzazione all’accesso ai Registri per l’Azienda Ospedaliera o ASL di appartenenza, procede all’autenticazione nella pagina iniziale di seguito riportata.

Figura 4

La schermata iniziale (Figura 4) permette al farmacista di procedere alla ricerca di un dato paziente, di richiamare una richiesta farmaco, una richiesta di rimborso ovvero una proposta di pagamento. Tuttavia per iniziare la procedura informatizzata di richiesta rimborso è necessario richiamare la funzione Worklist, visualizzabile nella barra orizzontale (Figura 5).

Figura 5

Tramite la Worklist, il farmacista procede selezionando il pulsante Trattamenti rimborsabili (Figura 6) e visionando tutti i trattamenti per i quali è stata compilata la scheda di fine trattamento (FT) dal clinico e che rispondono ai requisiti di rimborsabilità. In questa fase, che precede l’inoltro della richiesta di rimborso (RDR) all’azienda farmaceutica, il farmacista è tenuto a controllare che le somministrazioni e i dosaggi di farmaco inseriti nel Registro, relativo al paziente in esame, siano corrispondenti a quanto realmente erogato, in caso questo non fosse riscontrato, il farmacista è tenuto ad apportare le dovute correzioni. A questo punto è possibile procedere con la creazione di una RDR, per la quale il sistema genera automaticamente un numero identificativo, che verrà inviata all’azienda farmaceutica titolare dell’AIC. Al fine di procedere all’invio definitivo della richiesta di rimborso all’azienda farmaceutica, è necessario tornare al menù iniziale (Figura 5) e selezionare la funzione di ricerca RDR, impostando nel campo Stato: CREATA (Figura 7).

Figura 7

Nei risultati di ricerca compare il codice della RDR appena creata, l’indicazione sottoposta a monitoraggio e il farmaco correlato (Figura 8), a questo punto, per completare il processo, il farmacista seleziona la lente di in gradimento e visualizza il dettaglio della RDR (Figura 9).

Figura 8

Nel dettaglio della richiesta di rimborso compare una sezione dedicata ai dati economici, in cui viene indicato il tipo di accordo negoziale, il codice AIC, la forma farmaceutica e il dosaggio del farmaco oggetto di rimborso, la quantità di farmaco che verrà rimborsata espressa in unità utilizzate (es. 9 unità/flaconcini da 100 mg), il prezzo ex-factory, lo sconto applicato e infine l’importo della RDR, ovvero l’importo che verrà rimborsato alla farmacia per il trattamento in esame (Figura 10).

Figura 9

I dati riportati nel dettaglio della richiesta di rimborso sono elaborati automaticamente dal sistema, per questo il farmacista è tenuto a verificare la correttezza di quanto elaborato e la presenza di eventuali errori. Questa fase viene completata cliccando in ordine le funzioni Salva e Invia, a questo punto la RDR risulta correttamente inviata all’azienda farmaceutica.

La RDR inviata dalla farmacia giunge, tramite il sistema informatizzato AIFA, all’azienda farmaceutica, che procede alle opportune verifiche. Poiché l’invio della proposta di pagamento da parte dell’azienda farmaceutica non è immediata, ma potrebbe richiedere diverse settimane, il farmacista deve monitorare l’avanzamento della RDR tramite la funzione di ricerca RDR presente nella schermata iniziale (Figura 5), selezionando nel campo Stato: IN VALUTAZIONE (Figura 10).

Figura 10

La ricerca delle RDR in stato di valutazione può essere ristretta inserendo l’indicazione sottoposta a monitoraggio. Le RDR che compaiono in questa schermata sono state regolarmente inviate all’azienda farmaceutica, ma non risultano ancora accolte da quest’ultima per cui compaiono come Non Lavorate.

5.2 Ricezione e valutazione di Proposta di Pagamento (PDP)

Quando l’azienda farmaceutica accoglie quanto richiesto all’interno di una RDR, procede con l’invio alla farmacia di una proposta di pagamento (PDP) che può essere visualizzata dalla farmacia tramite accesso alla Worklist e selezione del pulsante Proposte di Pagamento dalla barra orizzontale (Figura 11), oppure posizionandosi sulla schermata iniziale, tramite la funzione ricerca proposta di pagamento, inserendo come Stato: INVIATA (Figura 12).

L’azienda farmaceutica potrebbe riscontrare delle anomalie all’interno della RDR inviata dalla Farmacia, come errori nelle dispensazioni, intervalli di tempo non rispettati tra un ciclo e l’altro, errata associazione di farmaci. In questo caso l’azienda respinge la RDR, che diventa quindi NON ACCOLTA, inserendo una spiegazione all’interno di uno spazio apposito dedicato alle Note. Il trattamento o i trattamenti inserito/i nella RDR NON ACCOLTA, tornano automaticamente nei trattamenti rimborsabili, così che il farmacista possa apportare le dovute correzioni, ove possibile.

Figura 11

Figura 12

L’ultima fase del processo informatizzato di recupero rimborsi è riportata in Figura 13. Il farmacista entra nel dettaglio della PDP inviata, in questo modo può visualizzare la RDR a cui si riferisce la PDP inviata e i dati relativi alla PDP stessa; è necessario precisare a tal proposito che l’azienda farmaceutica può inviare una proposta di pagamento riferita ad una singola richiesta di rimborso, oppure la PDP inviata può essere cumulativa, ovvero comprendere più di una richiesta di rimborso, in questo caso specifico il farmacista è tenuto a verificare che le confezioni di farmaco e i dosaggi rimborsati corrispondano al totale delle quantità richieste per ciascuna richiesta di rimborso di riferimento.

Analogamente a quanto visto per il dettaglio della richiesta di rimborso, anche in questa sezione compare il tipo di accordo negoziale sulla base del quale si calcola la quantità di farmaco che verrà rimborsata. La proposta di pagamento deve essere ACCOLTA o NON ACCOLTA dal farmacista

che seleziona l’esito nella sezione Invio/Valutazione, a questo punto il processo viene completato cliccando il pulsante Valuta Proposta Pagamento.

Monitoraggio delle PDP pagate: gestione condivisa U.O Farmaceutica- U.O Gestione Economiche e Finanziarie

Al termine della fase informatizzata di richiesta rimborsi per farmaci inseriti nei Registri di Monitoraggio AIFA, il farmacista riveste ancora una volta un ruolo fondamentale nel controllo dell’avvenuto pagamento delle PDP VALUTATE positivamente. Le aziende farmaceutiche provvedono al pagamento della proposta di pagamento determinando il suo passaggio dallo Stato VALUTATA allo stato PAGATA. Per tale passaggio non è previsto l'invio di allert al farmacista, pertanto è necessario che questo verifichi regolarmente lo stato delle richieste di rimborso sulla sezione del Registro dedicata alle PDP pagate (Figura 14). La proposta di pagamento regolarmente pagata è caratterizzata da una data di chiusura, che definisce il termine del processo di rimborso per quella PDP e da una Nota di Credito, che può essere caricata sottoforma di file pdf nello spazio apposito. (Figura 15)

Figura 15

Le note di credito emesse dalle aziende farmaceutiche a favore dell’Azienda Ospedaliero Universitaria Piana sono intestate all’ Ente di supporto tecnico-amministrativo regionale ESTAR, che effettua gli acquisti dei farmaci per conto delle Aziende Ospedaliere e sanitarie della Regione Toscana.

Una volta ricevuti i rimborsi dalle aziende farmaceutiche , ESTAR provvede ad emettere una nota di credito in favore dell'azienda ospedaliera per le somme di sua competenza.

Con cadenza periodica l’ente tecnico amministrativo ESTAR trasmette alla U.O Farmacia il riepilogo delle note di credito emesse a favore dell’ AOUP. I dati raccolti dal Registro AIFA di ciascun farmaco e i file riepilogativi inviati da ESTAR, vengono rielaborati dalla farmacia e salvati all’interno di uno spazio informatico sul server aziendale, che abbiamo chiamato "cartella condivisa".

La condivisione dei dati tra le due U.U.O.O. è necessaria al fine di tracciare l’intero percorso dei rimborsi AIFA e assicurare che siano recuperate tutte le Note di Credito a favore di AOUP in quanto soltanto i farmacisti hanno l’accesso al Registro AIFA e quindi alle richieste di rimborso e alle proposte di pagamento, mentre il personale della U.O. Gestione Economica e Finanziaria ha la competenza amministrativa sul recupero dei crediti.

La Cartella Condivisa (figura 16) è stata strutturata nel modo seguente: file riepilogativi di PDP pagate e PDP valutate, elaborati tramite estrazione di dati dai Registri, file excell ricevuti da ESTAR e file pdf caricati sui Registri dalle aziende farmaceutiche titolari dell’AIC.

La Cartella Condivisa viene aggiornata dal farmacista ospedaliero, non appena pervengano alla Farmacia aggiornamenti relativi al pagamento di farmaci inseriti nei Registri di Monitoraggio AIFA e per i quali il processo di recupero rimborsi sia andato a conclusione.

Tali dati vengono messi a disposizione della U.O Gest. Ec. e Fin. che è deputata a verificare l’effettivo trasferimento all’AOUP, da parte di ESTAR, delle Note di Credito emesse dalle Aziende farmaceutiche.

Figura 16

Nell’immagine seguente viene riportato un diagramma di flusso riassuntivo delle diverse fasi affrontate nel dettaglio nel presente paragrafo (2.3), relativamente agli adempimenti del farmacista ospedaliero da una parte e dell’Azienda farmaceutica titolare dell’AIC dall’altra.

3. Obiettivi

I Registri di Monitoraggio rappresentano uno strumento informatizzato di governo clinico relativamente recente che coinvolge molteplici figure della realtà sanitaria e che deve essere gestito correttamente in modo da garantire la massima resa possibile.

Le schede di monitoraggio hanno la finalità di garantire l’appropriatezza prescrittiva nonché di valutare l’efficacia del trattamento sulla popolazione reale (effectiveness) al fine di confrontarla a quella derivante dagli studi registrativi (efficacy).

I Registri di monitoraggio sono inoltre una fonte importante di dati relativi alla sicurezza del farmaco quando utilizzato sulla popolazione reale.

Gli obiettivi principali del presente lavoro di tesi sono i seguenti:

1) Verifica della corretta gestione dello strumento Registro:

 L’indicatore di riferimento è stato l’inserimento corretto e puntuale della scheda di fine trattamento da parte dei clinici per i seguenti registri:

a) Halaven ® (eribulina): carcinoma mammario metastatico b) Cyramza ® (ramucirumab): carcinoma gastrico

c) Avastin ® (bevacizumab): carcinoma polmonare non a piccole cellule d) Avastin ® (bevacizumab): carcinoma del colon retto prima e seconda linea e) Dacogen ® (decitabina): leucemia mieloide acuta

 Verifica della correttezza della compilazione dei trattamenti chiusi

2) Analisi dell’andamento del processo di recupero rimborsi secondo accordi negoziali di ciascun farmaco.

3) Definizione di un percorso di gestione condivisa tra Unità Operative al fine di garantire il completo recupero degli importi, relativi alle Note di Credito emesse dalle aziende farmaceutiche, a favore dell’ente erogatore (AOUP).

4) Confronto tra i dati di efficacia estratti dai Registri AIFA relativi ai trattamenti somministrati presso il nostro ospedale per i farmaci Halaven ® (eribulina) e Cyramza ® (ramucirumab) con i dati di efficacia attesi derivanti dagli studi registrativi.

Sebbene lo strumento impiegato presenti molti limiti, abbiamo cercato di osservare le differenze di efficacia del farmaco utilizzato nella popolazione “generale” selezionata dai criteri di eleggibilità ma al di fuori di uno studio clinico (effectiveness) e l’efficacia (efficay) derivante dagli studi clinici.

5) Rilevazione di eventuali criticità legate al processo di monitoraggio e recupero rimborsi nella sua totalità al fine di definire azioni correttive e gestionali.

4. Materiali e Metodi

I dati necessari all’elaborazione del presente lavoro di tesi sono stati estratti dal software di gestione

Cytosifo delle chemioterapie in uso presso il PFA dell’Azienda Ospedaliera Pisana e incrociati ai

dati inseriti nei Registri di Monitoraggio AIFA.

Il criterio utilizzato ai fini dell’estrazione dei dati da Cytosifo è stato il numero di terapie allestite nel periodo compreso tra marzo 2014 e marzo 2017; utilizzando come campo discriminante, all’interno di tale criterio, il protocollo riferito ai farmaci oggetto di analisi, al fine di restringere la ricerca ai dati di interesse, come indicato di seguito:

1) Per eribulina (Halaven ®): Protocollo ERIBULINA 1,23 mg/mq

2) Per ramucirumab (Cyramza ®): Protocollo RAMUCIRUMAB 8mg/kg g1 q14 3) Per decitabina (Dacogen ®): Protocollo DECITABINA 20mg/mq 5gg q28

Nel caso di bevacizumab (Avastin ®), essendo registrato per diverse indicazioni terapeutiche, sono presenti su Cytosifo più protocolli abbinati al farmaco, che può essere somministrato in associazione a diversi farmaci chemioterapici (5-fluorouracile, oxaliplatino, irinotecano, paclitaxel),secondo quanto indicato in scheda tecnica, è stato estratto il protocollo relativo all’indicazione di interesse, come indicato di seguito:

1) Indicazione carcinoma polmonare non a piccole cellule tipo adenocarcinoma:

Protocolli estratti:

a. Carboplatino + Taxolo + Bevacizumab b. Bevacizumab 15 mg/kg q 21

c. Bevacizumab 7.5 mg/kg q 21 d. Docetaxel + Bevacizumab 15 mg/kg

e. Bevacizumab 15 mg/kg + Cisplatino + Gemcitabina

2) Indicazione colon-retto:

c. 5-Fluorouracile + Oxaliplatino + Irinotecano + Bevacizumab q14 d. 5- Fluororuracile + Oxaliplatino + Bevacizumab q14

L’estrazione fornisce automaticamente un file excell suddiviso per paziente e per terapia allestita: ogni riga contiene il codice paziente, l’età, la data di allestimento, il protocollo selezionato relativo al farmaco in esame, il medico prescrittore e i dati relativi al reparto; ogni riga corrisponde al un ciclo di terapia.

In questo modo risulta facilmente riscontrabile il dato relativo al numero di cicli effettuati dal singolo paziente.

Il file derivante dall’estrazione, relativo al farmaco in esame e al periodo di riferimento, è stato elaborato secondo i soli criteri ritenuti necessari al fine del lavoro svolto:

- Codice paziente - Età

- Data di nascita

- Numero di cicli o preparazioni (suddivisi per data di allestimento) - Sesso

Il database derivante da questa prima elaborazione è stato integrato con quanto inserito nei Registri di Monitoraggio AIFA, in particolare sul portale AIFA sono stati individuati i dati relativi alla presenza della scheda di fine trattamento e alla rimborsabilità del trattamento stesso.

La ricerca è stata condotta a partire dai codici pazienti estratti da Cytosifo, visionando nel dettaglio la scheda trattamento relativa al farmaco e al paziente in esame sul Registro AIFA.

Il dettaglio del trattamento permette di visionare il numero di cicli inseriti per il dato paziente, in questo modo è stato possibile confrontare la corrispondenza dei dati presenti sul Registro AIFA con quanto estratto da Cytosifo.

Infine per ogni scheda paziente è stata verificata la compilazione o meno di scheda di fine trattamento.

Il dato relativo alla chiusura del trattamento è stato riportato nel database tramite l’inserimento della colonna CHIUSO e per ogni paziente è stata riportata la situazione riscontrata, indicata dai valori: SI, NO, IN CORSO (se il paziente risultava in corso di terapia).

La seconda informazione estratta dal Registro AIFA è relativa alla rimborsabilità del trattamento CHIUSO.

La rimborsabilità infatti dipende dal tipo di accordo negoziale che è diverso per ognuno dei farmaci presi in esame.

Ad esempio per il farmaco eribulina l’accordo negoziale prevede il rimborso in caso di fallimento terapeutico (payment by result), nel caso di ramucirumab un rimborso pari al 40% del costo complessivo di ogni trattamento (cost sharing).

Per il farmaco Avastin ®, è stata adottata una modalità di analisi differente, in quanto quest’ultimo comprende più indicazioni inserite nei Registri AIFA ed è rimborsato secondo diversi accordi negoziali nell’ambito della stessa indicazione ad esempio a seconda della linea di trattamento nel carcinoma del colon-retto (vedi paragrafo 2.2.2). In tabella 2 viene riportata, a scopo illustrativo, una parte del database utilizzata per elaborare i dati relativi a bevacizumab nelle due indicazioni oggetto di analisi nel presente lavoro (carcinoma del colon retto e carcinoma polmonare non a piccole cellule).

Tabella 2

COD PZ ETA’ SESSO CHIUSO PBR CAPPING CS RIMBORSATO

YYYYYY XX F SI NO NO SI SI YYYYYY XX M SI NO NO SI NO YYYYYY XX F SI NO NO SI NO YYYYYY XX M SI NO NO SI NO YYYYYY XX M NO YYYYYY XX F SI NO NO SI SI YYYYYY XX M NO

Nel caso degli altri farmaci oggetto di analisi i dati estratti dal Registro sono andati ad integrare il database di partenza estratto da Cytosifo senza specificare la tipologia di accordo negoziale ma semplicemente riportando il valore R o NR (rimborsabile o non rimborsabile) per indicare lo stato della effettiva rimborsabilità, inoltre sono state inserite due ulteriori colonne relative al MOTIVO DI FINE TRATTAMENTO e al n° totale di cicli di terapia. Entrambe le tipologie di tabelle riportano la colonna RIMBORSATO, dove è stato inserito il valore SI o NO, riscontrato tramite consultazione dei file presenti all’interno della Cartella Condivisa e implementati regolarmente dalla Farmacia.

Tabella 3

I dati inseriti all’interno delle tabelle sono stati sintetizzati grazie all’utilizzo di appositi filtri.

Al fine dello svolgimento di quanto espresso negli obiettivi, relativamente ai farmaci Halaven ® e Cyramza ® , sono stati presi in esame gli studi registrativi di entrambi i medicinali:

 Studi registrativi eribulina (Halaven®):

- Studio EMBRACE (Studio 305): studio di fase 3 condotto su 762 pazienti che presentavano cancro della mammella metastatico o localmente ricorrente ed erano stati sottoposti in precedenza al almeno due e fino a un massimo di cinque regimi di chemioterapia, comprendenti un’antraciclina e un taxano (se non controindicato). I pazienti dovevano avere registrato una progressione della malattia entro 6 mesi dall’ultimo regime chemioterapico. Lo stato HER2 dei pazienti era: 16,1% positivo, 74,2% negativo e 9,7% non noto, mentre il 18,9% dei pazienti era triplo-negativo. Sono stati randomizzati in rapporto 2:1 al trattamento con Halaven ®, oppure al trattamento scelto dal medico (TPC) composto per il 97% da chemioterapia o per il 3% da terapia ormonale. Lo studio ha soddisfatto il suo endpoint primario, con un risultato di sopravvivenza complessiva (OS) migliore in misura statisticamente significativa nel gruppo eribulina rispetto al gruppo TPC, al 55% degli eventi. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è stata di 3,7 mesi per eribulina, rispetto a 2,2 mesi per il braccio (TPC). L’effetto positivo sulla sopravvivenza complessiva (OS) è stato osservato nei gruppi di pazienti sia refrattari ai taxani che non refrattari.

COD PZ ETA’ SESSO STATO CHIUSO

N° CICLI

MOTIVO

CHIUSURA TRAT RIMBORSATO

YYYYYY XX M R SI 16 progressione si YYYYYY XX M R SI 8 progressione si YYYYYY XX F R SI 4 progressione no YYYYYY XX M R SI 14 progressione si YYYYYY XX F R SI 6 progressione no YYYYYY XX M R SI 3 progressione no JJJJJJJJ XX M R SI 3 progressione no JJJJJJJJ XX M R SI 4 progressione no JJJJJJJJ XX F R SI 2 progressione no JJJJJJJJ XX M R SI 5 progressione no

- Studio 301: studio di fase 3 condotto nel cancro della mammella metastatico in uno stadio di trattamento precedente, studio in aperto, randomizzato in 1102 pazienti con cancro alla mammella localmente avanzato e metastatico, per esaminare l’efficacia di Halaven ® in monoterapia, rispetto alla capecitabina in monoterapia, in termini di OS e PFS come endpoint co-primario. I pazienti erano stati sottoposti in precedenza a un massimo di tre regimi chemioterapici, comprendenti sia un’antraciclina che un taxano, e a un massimo di due per malattia avanzata. Lo stato HER2 dei pazienti era: 15,3% positivo, 68,5% negativo e 16,2% non noto, mentre il 25,8% dei pazienti era triplo-negativo. La sopravvivenza libera da progressione è risultata simile tra eribulina e capecitabina, con mediane rispettivamente di 4,1 mesi vs 4,2 mesi.

La mediana della sopravvivenza complessiva nei pazienti HER2- negativi e HER2- positivi, nel gruppo eribulina e nel gruppo di controllo nello Studio 305 è 13,4 mesi vs 10,5 mesi mentre nello Studio 301 è 15,9 mesi vs 14,3 mesi.

 Studi registrativi ramucirumab (Cyramza®):

- Studio RAINBOW: studio internazionale, randomizzato in doppio cieco di Cyramza più paclitaxel contro placebo più paclitaxel è stato condotto su 665 pazienti con carcinoma gastrico localmente avanzato e inoperabile o metastatico (inclusi i pazienti con adenocarcinoma della giunzione gastro-esofagea) dopo chemioterapia a base di platino e fluoropirimidine, con o senza antracicline. L’obiettivo primario dello studio era la sopravvivenza globale (OS) e gli obiettivi secondari comprendevano la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e il tasso di risposta complessivo (ORR). I pazienti dovevano avere mostrato una progressione di malattia durante, o entro 4 mesi dalla data di ultima somministrazione della terapia di prima linea e dovevano avere un ECOG PS 0-1. I pazienti erano randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere Cyramza più paclitaxel o placebo più paclitaxel. Cyramza è stato somministrato per infusione endovenosa alla dose di 8 mg/kg ogni due settimane di un ciclo di 28 giorni (nei giorni 1 e 15), Paclitaxel ad una dose di 80 mg/mq per infusione endovenosa nei giorni 1,8,15 di ogni ciclo di 28 giorni. La maggior parte dei pazienti (76%) aveva presentato progressione di malattia entro 6 mesi dall’inizio della terapia di prima linea. Una percentuale simile nei due bracci di pazienti ha interrotto il trattamento per eventi avversi: 12% dei pazienti trattati con Cyramza più paclitaxel contro

l’11% dei pazienti trattati con placebo più paclitaxel. La mediana di OS è risultata 9,36 mesi nel braccio Cyramza più paclitaxel e 7,36 mesi in quello placebo più paclitaxel.

La PFS è stata aumentata in maniera significativa nei pazienti trattati con Cyramza più paclitaxel rispetto ai pazienti trattati con placebo più paclitaxel precisamente 4,4 mesi nel braccio Cyramza più paclitaxel e 2,9 mesi nel braccio placebo più paclitaxel.

- Studio REGARD: studio internazionale, randomizzato in doppio cieco di Cyramza più BSC contro placebo più BSC, condotto su 355 pazienti con carcinoma gastrico localmente avanzato e inoperabile o metastatico (incluso l’adenocarcinoma della GEJ) dopo chemioterapia contenente platino o fluoropirimidine. L’obiettivo primario dello studio era la OS e i secondari comprendevano la PFS. I pazienti dovevano aver mostrato una progressione di malattia durante, o entro 4 mesi dall’ultima somministrazione della terapia di prima linea per malattia metastatica, oppure durante la terapia adiuvante o entro 6 mesi dall’ultima somministrazione di quest’ultima, e dovevano avere un ECOG PS 0-1. L’11% dei pazienti trattati con Cyramza e il 6% dei pazienti nel braccio con placebo hanno interrotto la terapia per eventi avversi. La OS è stata aumentata in maniera statisticamente significativa nei pazienti trattati con Cyramza rispetto ai pazienti trattati con placebo. La PFS mediana per i pazienti trattati con Cyramza è 2,1 mesi mentre per i pazienti trattati con placebo è 1,3 mesi.

Per entrambi i farmaci, Halaven ® e Cyramza ® e Avastin ® al fine di completare l’analisi condotta, sono state consultate nel dettaglio anche le schede di eleggibilità e le schede di monitoraggio. (fonte: http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/Registro_zip; Lista Registri Attivi).