È stata condotta un‟analisi retrospettiva su 24 pazienti di età compresa tra 35 e 68 anni (età media 51 anni), per un totale di 25 lesioni mammarie borderline (17 IDA, 1 CLIS, 4 AS e 3 LS), diagnosticate alla CNB (11 sotto guida ecografica, con pistola automatica o semiautomatica ed aghi da 14 G, e 14 sotto guida mammografica, con sistema vacuum-assisted ed aghi da 11 G) e sottoposte prima a RM e successivamente a biopsia escissionale. Il tempo trascorso tra l‟esame microistologico e l‟intervento chirurgico varia da un minimo di 20 giorni ad un massimo di 7 mesi( 210 giorni) con una media di 88,3 giorni. Inizialmente erano state valutate anche 19 pazienti sottoposte a follow-up, al fine di poter fare un confronto
96 con pazienti sottoposte a intervento chirurgico, tuttavia alcune di queste hanno eseguito in altra sede l‟intervento chirurgico o gli esami di controllo e non è stato possibile recuperare i risultati. Per questo nel nostro studio vengono valutate solo le pazienti sottoposte all‟intervento chirurgico considerato il “gold standard”.
Delle 24 pazienti 15 sono state sottoposte a quadrantectomia, 8 a nodulectomia e 1 a mastectomia per una forma multifocale localmente avanzata, già diagnosticata in precedenza con ecografia, mammografia e RM.
In 14 pazienti l‟esame RM è stato eseguito prima dell‟esame microistologico, l‟intervallo di tempo tra i due esami varia da un minimo di 4 giorni a un massimo di 5 mesi (150) con una media di 40,7 giorni. In 2 pazienti RM e esame microistologico sono state eseguite lo stesso giorno, in 8 pazienti l‟esame microistologico ha preceduto la RM di un minimo di 20 giorni ad un massimo di 6 mesi (180 giorni) con una media di 46,5 giorni.
La tesi si riferisce a pazienti giunte alla nostra osservazione dall‟agosto 2005 al marzo 2008.
97 Tutte le pazienti sono state sottoposte a mammografia ed ecografia di entrambe le mammelle prima della CNB e della RM.
Dieci lesioni (7 IDA e 3 AD) sono evidenti solo mammo- graficamente e si presentano con microcalcificazioni. Undici lesioni (1 CLIS, 6 IDA, 3 LP, 1 AD) sono evidenziabili sia mammograficamente (5 con microcal- cificazioni, 3 con distorsione architetturale, ed infine 3 con opacità) che ecograficamente (5 come noduli e 6 come aree di disomogeneità ecostrutturale). Quattro lesioni (4 IDA) sono evidenziate solo tramite ecografia e si presentano 2 come noduli e 2 come aree di disomogeneità ecostrutturale.
98 Tab.1 CNB IDA CLIS LP AS (17) (1) (3) (4) Mammografia Distorsione architetturale 3(24%) 0(0) 1(33%) 1(33%) Calcificazioni 8(61%) 1(100%) 1(33%) 3(67%) Massa 2(15%) 0(0) 1(33%) 0(0) Totale 13(76%) 1(100%) 3(100%) 4(100%)
Tab.1 Aspetto delle lesioni rilevabili alla mammografia.
Delle 8 IDA che alla mammografia si presentano con microcalcificazioni 2 sono rilevabili anche eco- graficamente (2 noduli); delle 3 IDA che alla mammografia si presentano con distorsione architetturale sono evidenti anche all‟ecografia come 2 aree di disomogeneità ecostrutturale; ed infine le 2 IDA che mammograficamente mostrano opacità all‟ecografia si presentano una come un nodulo e una come un area di disomogeneità eco strutturale. L‟unico caso di CLIS che alla mammografia è rilevabile con microcalcificazioni
99 all‟ecografia si presenta come un‟area di disomogeneità ecostrutturale.
Le 3 LP mammograficamente si presentano, una con microcalcificazioni, una con opacità ed infine una con distorsione architetturale; di queste 3 lesioni all‟ecografia 2 sono rilevabili come aree di disomogeneità ecostrutturale ed una come un nodulo.
Per quel che riguarda le 4 AS, tre si manifestano alla mammografia con microcalcificazioni mentre una si presenta con distorsione architetturale e mostra all‟ecografia un corrispettivo rappresentato da un nodulo.
RM
Tutte le pazienti sono state esaminate mediante un apparecchio Symphony, Siemens (Erlangen, Germany), da 1,5 T; l‟esame viene eseguito a paziente prona con le mammelle alloggiate in apposite bobine dedicate multicanale, dove sono posti spessori di materiale inerte per ridurre gli artefatti da movimento e quelli dovuti al contatto cute/ bobine.
Sono state eseguite sequenze 3D SPGR con soppressione del grasso con i seguenti parametri:
100 TR 8,9 ms TE 4,2 ms Flip angle 20° Spessore di strato 2,6 mm Interslice gap 0 mm Matrice 256 x 256
Risoluzione spaziale tra 60 e 90 s, in accordo con il volume della mammella e con il FOV.
Allo studio morfologico è seguito uno studio dinamico: dopo la prima sequenza di base sono state eseguite altre cinque sequenze subito dopo la somministrazione endovenosa del mezzo di contrasto (indicata come momento 0), dopo 2, 4, 6, 8 minuti per valutare dinamicamente l‟andamento dell‟enhancement.
Il mezzo di contrasto paramagnetico è stato iniettato in bolo alla dose di 0,1 mmol/kg di peso corporeo e alla velocità di 2 ml/ sec, mediante iniettore automatico. Le immagini precontrastografiche sono state sottratte dalle corrispondenti immagini postcontrastografiche sfruttando
101 il software con funzione di sottrazione disponibile sulla console standard Siemens.
L‟acquisizione è avvenuta utilizzando il piano coronale che consente di effettuare una corretta analisi spaziale poiché vengono comprese nel campo di vista anche le regioni ascellari e parasternali posteriori, difficilmente valutabili attraverso la mammografia.
RM: analisi delle immagini
Le immagini ricavate sono state quindi elaborate mediante programmi di post processing:
Sottrazione: si sottrae l‟immagine basale (maschera) dalle immagini acquisite dopo iniezione di mezzo di contrasto, per agevolare l‟identificazione della lesione, escludendo o dimostrando la presenza di enhancement.
Ricostruzione MIP: consente l‟elaborazione di un‟immagine 3D della mammella, mettendo in evidenza solamente i pixel che hanno la massima intensità di segnale. È inoltre possibile ruotare le ricostruzioni su diversi piani per apprezzare in maniera ottimale le
102 dimensioni e la sede delle lesioni e per valutare la vascolarizzazione.
Ricostruzione MPR: permette la rappresen- tazione della neoplasia nei diversi piani dello spazio (coronale, sagittale, trasversale), ottenendo un‟ottimale raffigurazione spaziale.
Selezione delle ROI: un‟area di 5 pixel di dimensione è scelta dalle immagini preceden- temente sottratte. Valutando l‟intensità di segnale della regione nelle sei immagini (basale e cinque di contrasto), si elabora la curva di intensità segnale/tempo, che esprime l‟intensità e la velocità dell‟enhancement. I dati così ottenuti e riguardanti il wash-in, il wash-out, la forma, i bordi e l‟enhancement pattern sono rielaborati sulla base dello score di Fisher, che attribuisce un valore da 0 a 2 ad ogni singola voce.
I reperti RM sono stati classificati secondo il metodo BI- RADS, che correla con score Fischer. Lesioni incluse nelle classi I, II, III (punteggio inferiore a 3) sono state classificate come “non sospette”, mentre quelle incluse
103 nelle classi IV e V (punteggio superiore a 4) come “sospette”.
Il BI-RADS (Breast Imaging Reporting and Data System) è stato progettato per standardizzare i reperti mammografici, riducendo la variabilità interpretativa delle immagini radiologiche e facilitando i risultati di monitoraggio.
Esso si avvale di un lessico con terminologia standardizzata tale da permettere una maggiore comprensione dei referti anche da parte di medici referenti non radiologi. Oltre alla mammografia (BI-RADS MX), questo sistema di classificazione viene applicato anche all‟ecografia (BI-RADS US) e alla Risonanza Magnetica (BI-RADS RM).22
Il mezzo di contrasto utilizzato è il Gd-DTPA, ione paramagnetico che possiede sette elettroni spaiati e ha quindi un momento magnetico elettronico elevato, riuscendo così a modificare i tempi di rilassamento dei nuclei di idrogeno. È escreto rapidamente per via urinaria, non si accumula negli organi bersaglio e non oltrepassa le membrane cellulari. L‟incidenza di effetti collaterali (cefalea, nausea, vomito, tachicardia) è stimata intorno all‟1,5%.
104 Il Gd è stato somministrato per via endovenosa in bolo alla dose di 0,1 mmol/kg di peso corporeo e alla velocità di 2 ml/ sec, mediante iniettore automatico.
I risultati della valutazione sono stati confrontati per ogni lesione con il “gold standard”, rappresentato dalla istologia definitiva.
105 RISULTATI
Dall‟analisi degli esami RM delle 25 lesioni riscontrate 15 (60%) sono state classificate come “sospette” (9 RM 4, 6 RM 5) e 10 (40%) come“non sospette” (1 RM 1, 1 RM 2, 8 RM 3). Tab.1 RM – BIRADS CASI RM1 (non sospetti) 1 RM2 (non sospetti) 1 RM3 (non sospetti) 8 RM4 (sospetti) 9 RM5 (sospetti) 6
Tab.1 Risultati degli esami RMM valutati secondo il lessico BI-RADS (Breast Imaging Reporting and Data System).
La biopsia chirurgica ha dimostrato 7 neoplasie (4 carcinomi intraduttali, 1 carcinoma duttale infiltrante, 2 carcinomi tubulari infiltranti), 18 lesioni borderline.
106 Tab.2 ANATOMIA PATOLOGICA (ISTOLOGIA DEFINITIVA) CASI CARCINOMI 7 LESIONI BORDERLINE 18
Tab.2 Reperti istopatologici dopo chirurgia.
Tre neoplasie (2 CDIS moderatamente differenziati, 1 carcinoma tubulare infiltrante moderatamente dif- ferenziato) sono state riscontrate tra 9 lesioni che inizialmente alla CNB sotto guida mammografica, con sistema vacuum-assisted ed aghi da 11 G (Mammotome) sono state diagnosticate come IDA (tasso specifico di sottostima: 33%)
Nessuna delle 2 lesioni inizialmente diagnosticate alla CNB (Mammotome) come AD o delle 2 diagnosticate come LP si sono dimostrate all‟istologia definitiva carcinomi.
107 Tab 3.
Istologia definitiva Carcinomi Lesioni benigne CNB(Mammotome) num.(%) num.(%)
IDA 3(33% 6(67%)
LP 0(0) 2(100%) AS 0(0) 2(100%)
Tab.3 Correlazione tra i reperti istologici alla CNB (Mammotome) e il risultato alla biopsia escissionale
Tre neoplasie (2 CDIS-1 moderatamente differenziato e 1 scarsamente differenziato- e 1carcinoma duttale infiltrante scarsamente differenziato) sono state riscontrate tra 8 lesioni che inizialmente alla CNB sotto guida ecografica, con pistola automatica o semiautomatica ed aghi da 14 G erano state diagnosticate come IDA (tasso specifico di sottostima: 37%).
L‟unico CLIS inizialmente diagnosticato CNB sotto guida ecografica, con pistola automatica o semiautomatica ed aghi da 14 G si è dimostrato essere alla biopsia
108 escissionale un carcinoma tubulare infiltrante moderatamente differenziato (tasso specifico di sottostima: 0%).
Nessuna delle 2 lesioni inizialmente diagnosticate alla CNB sotto guida ecografica, con pistola automatica o semiautomatica ed aghi da 14 G, come AS (tasso specifico di sottostima: 0%).
Tab.4
Istologia definitiva Carcinomi Lesioni benigne CNB(guida ecografica) num.(%) num.(%)
IDA 3(37%) 5(63%) CLIS 1(100%) 0(0) LP 0(0) 1(100%) AS 0(0) 2(100%)
Tab.4 Correlazione tra i reperti istologici alla Core Needle Biopsy sotto guida ecografica e il risultato alla biopsia escissionale.
109 Confrontando i reperti RM con i risultati dell‟istologia definitiva (gold standard) si ricava che delle 15 lesioni“sospette” alla RM 7 (46,7%) si sono dimostrate maligne(veri positivi) e 8 (53,3%) benigne (falsi positivi). Delle 10 classificate come “non sospette” alla RM, nessuna lesione si è rivelata maligna all‟istologia definitiva (falso negativo) e 10 (100%) si sono confermate benigne (veri negativi).
Tab.5
Tab.5 I risultati dell’esame RM sono stati confrontati con i reperti istopatologici dopo chirurgia, considerati come il gold standard.
Ai fini di una valutazione statistica, vengono calcolati sensibilità, specificità, VPN e VPN dell‟esame RM nelle pazienti.
Anatomia Patologica Carcinomi Lesioni di confine
RM Sospetti 6 8
110 Veri positivi (VP) = 7 Falsi positivi (FP) = 8 Falsi negativi (FN) = 0 Veri negativi (VN) = 10 SENSIBILITA’della RM = VP/(VP + FN) = 7/(7+0) = 1= 100 % SPECIFICITA’della RM = VN/(VN + FP) = 10/(10+8) =0,55= 55 % VPN della RM = VN/(VN + FN) =10/(10+0)=1 = 100 % VPP della RM = VP/(VP + FP) = 7/(7+8) =0,46 =46 % ACCURATEZZA DIAGNOSTICA =(VP+VN)/(VP+VN+FP+FN)=17/25=0,68=68%
111 DISCUSSIONE
L‟impiego della RM in ambito senologico ha generato non poche aspettative di aiuto in situazioni di difficile gestione; tali aspettative sono legate soprattutto alla sua elevata sensibilità che, nella identificazione delle lesioni infiltranti, risulta essere vicina al 100% come riportato dalle più autorevoli fonti bibliografiche. Questo valore così eclatante di sensibilità ha spostato in secondo piano, mettendolo quasi in ombra il valore della specificità che risulta invece più bassa (40-80%), ed è legato a fenomeni di iperafflusso vascolare, come flogosi, o attività iperproliferativa, che possono presentarsi con carat- teristiche simili a quelle delle lesioni maligne. Il problema dei falsi positivi (circa 20%) ha portato a ridefinire il contributo che la RM a contrasto dinamico può fornire in ambito diagnostico; tale contributo può sicuramente risultare determinante in situazioni come lo studio di protesi mammarie e di mammelle con protesi, la valutazione di donne ad alto rischio genetico/ familiare per carcinoma mammario e il bilancio pre-operatorio (stadiazione locale),21,23 ma va tuttavia sottolineato che non può essere mai disgiunto da una gestione clinico- strumentale particolarmente accurata e competente, capace
112 di valutare in maniere adeguata le situazioni diagnostiche più difficili.
La RM è caratterizzata da una sensibilità elevata anche per il carcinoma duttale in situ (80%). Questo dato risulta plausibile se si considera che per definizione il CDIS è un tumore confinato alla membrana basale dell‟epitelio duttale e come tale non avrà alcuna interrelazione con il tessuto periduttale circostante. Diversi studi hanno inoltre dimostrato che la sensibilità della RM per il carcinoma duttale in situ varia al variare del grado istologico, aumentando progressivamente dal carcinoma duttale in situ ben differenziato (G1) a quello scarsamente differenziato (G3).24
Il VNP per il carcinoma infiltrante è invece circa del 98%. Si tratta inoltre di una metodica non invasiva, che si sta diffondendo dai centri accademici agli ospedali di comunità.
Tutte queste caratteristiche la rendono una metodica ideale nell‟escludere in maniera affidabile la presenza di focolai di malignità in caso di diagnosi percutanea di lesioni
113 borderline e nel selezionare i casi che non richiedono l‟escissione chirurgica.
Infatti, con il diffondersi di test di screening come la mammografia ed il miglioramento di tecniche diagnostiche di supporto ad essa come l‟ecografia, si è assistito negli ultimi anni ad una diagnosi sempre più frequente di lesioni di piccole dimensioni espressione, in alcuni casi, delle differenti tappe evolutive intermedie nel processo di trasformazione dal tessuto sano alle neoplasie infiltranti. La disponibilità di questi sofisticati strumenti diagnostici, talora non permette una diagnosi preoperatoria conclusiva, ed emerge quindi la necessità di contenere l‟errore diagnostico legato al dubbio e al sospetto. I limiti delle singole metodiche di indagine in termini di accuratezza diagnostica, devono essere ben noti e devono essere superati al costo minore per la donna. L‟agobiopsia (CNB, Vacuum Biopsy) con l‟ausilio di differenti guide, è ormai una pratica diagnostica ampiamente diffusa da alcuni anni. Essa fornisce una diagnosi istologica preoperatoria di certezza, consente una precisa programmazione terapeutica, e condiziona in modo determinante il successivo passo nella gestione delle lesioni diagnosticate. Tuttavia il grado di affidabilità di queste metodiche nella
114 caratterizzazione in modo particolare delle lesioni di confine, lesioni con atipie o forme “in situ”, appare significativamente diverso in relazione all‟uso di aghi diversi e alle diverse modalità di prelievo. La difficoltà nella gestione clinica di queste lesioni è dovuto principalmente all‟associazione, in caso di diagnosi mediante CNB, con significativi tassi di sottostima di malignità.25,26 Inoltre i dati riportati in letteratura evidenziano tassi di sottostima assai variabili, in relazione alle differenze nel disegno dei vari studi, nel tipo di strumento bioptico e nel calibro degli aghi utilizzati, nella definizione di sottostima e nella selezione delle pazienti in studio.27 Alcuni autori, negli ultimi anni, hanno cercato di individuare quegli aspetti clinici, radiologici o istopatologici associati più significativamente al rischio di sottostima, ma nessuno di questi da solo o in combinazione si è dimostrato in grado di individuare lesioni borderline associate ad una probabilità di sottostima all‟esame microistologico inferiore al 2 %, le quali, in accordo con l‟American College of Radiology potrebbero essere gestite mediante follow-up clinico- radiologico piuttosto che con l‟intervento chirurgico.7,25,28,29,30 Attualmente, perciò la maggior parte
115 di queste lesioni viene trattata con escissione chirurgica, con rilevante impatto in termini di costi sanitari.31
Pochi Autori, ad oggi, hanno valutato l‟apporto della RM nel management clinico di queste lesioni.32,33,34
Analizzando la nostra casistica il dato che colpisce è rappresentato dal fatto che la RM non ha mostrato FN raggiungendo un VPN del 100%.
Questa prerogativa della metodica è rilevante in quanto l‟assenza di reperti RM può rappresentare il punto cardine su cui basare la decisione riguardante l‟iter successivo, ovvero follow-up clinico-radiologico in caso di reperti RM poco sospetti o suggestivi di benignità e pianificazione dell‟intervento chirurgico in caso di reperti RM francamente sospetti o altamente suggestivi di malignità. Riguardando la letteratura precedente si evince comunque che il VPN è alto e che comunque si rileva in forme di carcinoma duttale in situ a basso grado che teoricamente potrebbero essere ugualmente inviate a follow-up ed eventualmente recuperate con controlli successivi vista la lenta evolutività.35
116 Nello studio di Linda et al. la prevalenza di carcinoma all‟escissione chirurgica è risultata essere del 11% cioè delle 79 lesioni diagnosticate inizialmente alla CNB come “B3”, 9 sono risultate essere tumori. Delle 24 lesioni classificate alla RMM come sospette, 8 sono risultate maligne all‟istologia definitiva mentre solo una(un piccolo CDIS di basso grado) delle 55 lesioni classificate alla RMM come non sospette è risultato essere maligna all‟escissione chirurgica.
La RM ha dimostrato una sensibilità, specificità, un VPP e un VPN rispettivamente del 88,9%, 77,1%, 33,3%, e 98,2%. L‟elevato VPN della RM (la quale ha sottostimato solo il caso di un piccolo carcinoma intraduttale, peraltro a basso grado) suggerisce un ruolo potenziale nell‟escludere la presenza di focolai di malignità in caso di diagnosi percutanea di lesioni borderline.
Il ritardo diagnostico dovuto all‟applicazione del follow- up ad un falso negativo alla RM (per esempio un carcinoma intraduttale a basso grado) probabilmente non dovrebbe avere alcun impatto significativo sulla prognosi del paziente, ma gli autori suggeriscono un approccio un
117 po‟più cauto come lo slittamento della soglia nell‟applicazione dello score Fisher nell‟ambito di queste lesioni. Infatti considerando un punteggio di 1 o 2 come negativo e un punteggio da 3 ad 8 come positivo, si potrebbe raggiungere una sensibilità del 100% controbilanciata da un riduzione della specificità dal 77% al 60%. In questo modo una sostanziale proporzione di lesioni B3 potrebbe essere trattata con il semplice monitoraggio ed evitare così l‟intervento chirurgico. Questo studio può essere considerato come “articolo” preliminare; sottolinea una possibile nuova indicazione della RM ma i risultati non possono ancora essere considerati come una dimostrazione definitiva dell‟uso della RM come problem-solving nell‟ambito delle lesioni diagnosticate alla CNB come “B3”. Vanno infatti presi in considerazione i limiti di questo e in piccolo anche di questa tesi: si tratta infatti di valutazioni retrospettive, di casistiche ridotte che non consentono un analisi dedicata ad ogni tipo di lesione di confine. Naturalmente, nonostante i dati incoraggianti l‟uso clinico della RM come strumento diagnostico per la valutazione delle lesioni borderline, dovrà essere supportato da studi prospettici più ampi, con un alto numero di lesioni B3 (che sembrano essere sottorappresentate in questi primi studi) e
118 sottoposte a RM prima del trattamento standard (intervento chirurgico).
Al momento di pianificare e poi interpretare i dati di uno studio inerente una patologia mammaria attraverso l‟esame di RM dinamica, dobbiamo tenere sempre presente alcune considerazioni generali riguardo l‟esame stesso. Il contrast enhacement è un complesso fenomeno, determinato non solo da lesioni biologiche o da fattori paziente-dipendenti come il ciclo mestruale, l‟uso di contraccettivi orali o terapia ormonale, menopausa, frequenza cardiaca e pressione arteriosa per citarne alcuni, ma anche da fattori prettamente tecnici. Tra questi ricordiamo l‟intensità del campo magnetico, il tipo di sequenza di impulsi, la risoluzione temporale, il tipo e la dose del mezzo di contrasto, il sito di iniezione, il volume e la dose di flusso salino, il tempo intercorso tra l‟iniezione di contrasto e l‟acquisizione della prima immagine post-contrasto, ed infine metodi di selezione delle ROI e di elaborazione delle curva di IS/T. Tutti questi fattori possono far variare l‟iniziale incremento di segnale, che sostanzialmente contribuisce allo score Fisher, mentre l‟influenza su altri parametri come la morfologia o le caratteristiche dinamiche è probabilmente più bassa.
119 L‟utilizzo di sequenze T1 pesate tridimensionali legate ad un TR più corto potrebbe dare in generale un enhacement iniziale più alto. D‟altro canto una risoluzione spaziale temporale più bassa potrebbe un enhacement iniziale più basso per alcuni tumori e un enhacement iniziale più alto per alcune lesioni benigne. Un cambiamento nella percentuale di casi con iniziale enhacement può drammaticamente influenzare la performance diagnostica come dimostrato utilizzando un materiale di contrasto a più rapido rilassamento.
Inoltre per la possibile applicazione della RM nella valutazione delle lesioni B3 noi dobbiamo trovare un compromesso tra la necessità di modelli o criteri interpretativi standardizzati e riproducibili e la rapida evoluzione tecnologica della RM.37
In accordo con la letteratura fin qui esposta, i nostri risultati confermano una sensibilità e un VPN del 100%, contro una specificità del 55% e un VPP del 46%, valori che quindi si avvicinano ai dati già riportati.
La ricaduta pratica di queste percentuali risiede dunque nella scelta del planning terapeutico, soprassedendo
120 sull‟intervento chirurgico in caso di negatività della RM, come sottolineato in precedenza.
La collaborazione tra il chirurgo ed il radiologo dedicato porterà di conseguenza a scelte maggiormente oculate sia nella gestione delle risorse economiche ed umane che nell‟approccio alla patologia; non è infatti superfluo sottolineare che in questo modo si evita un intervento chirurgico spesso foriero di ansia per la paziente, e sicuramente si preserva l‟integrità della mammella, aspetto di importanza non trascurabile, data la giovane età di molte pazienti.
121 CONCLUSIONI
Seppur con i limiti di una valutazione retrospettiva e di una casistica ridotta che non ha consentito un‟analisi dedicata ad ogni tipo di lesione borderline, l‟elevato VNP (100%) della RM suggerisce un ruolo potenziale della RM nell‟escludere la presenza di malignità in caso di diagnosi percutanea di lesioni borderline. Ciò consentirebbe di