Lo studio consiste in un’analisi retrospettiva in cui è stata inclusa una coorte di 118 pazienti afferenti all’U.O. di Ostetricia e Ginecologia 2 dell’Azienda Ospedaliero–Universitaria Pisana (AOUP) tra gli anni 2010 e 2017, che si è sottoposta ad un’indagine ecografica di II livello per sospetta arteria ombelicale unica riscontrata all’ecografia di routine, ed in cui è stata confermata la presenza di tale anomalia.
Sono state incluse nello studio anche gravidanze gemellari in cui la presenza di arteria ombelicale unica è stata confermata in uno o in entrambi i feti.
L’esame ecografico è stato eseguito con approccio trans-addominale con sonda da 5 MHz da uno specialista ginecologo–ostetrico esperto in diagnostica ecografica prenatale, con strumentazione Voluson E8 (General Electric); in alcuni casi è stato necessario completare l’esame per via trans–vaginale con sonda da 7.5 MHz al fine di ottenere una migliore visualizzazione delle strutture fetali da esaminare. Durante l’indagine ecografica è stata eseguita una valutazione sistematica delle seguenti strutture:
• Strutture intracraniche: emisferi cerebrali, ventricoli laterali, corpo calloso, cavo del setto pellucido, verme ed emisferi cerebellari, scissura parieto–occipitale ed insula, cisterna magna.
• Massiccio cranio–facciale: orbite, cristallini, profilo, naso, labbra, mascella, mandibola.
• Colonna vertebrale e cono midollare • Diaframma
• Torace: polmoni e mediastino.
• Con l’ausilio del doppler pulsato e del Color doppler: situs solitus e levocardia, ritorni venosi sistemici e polmonari, connessioni atrio–ventricolari e ventricolo– arteriose, flussi transvalvolari (valvole: mitrale, tricuspide, polmonare e aortica), dotto di Botallo e forame ovale, arco aortico, dotto venoso, ritmo e frequenza.
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• Organi splancnici: stomaco, fegato, colecisti, reni, vescica. • Inserzione del funicolo
• Vasi nel cordone: nel contesto di questa valutazione è stata confermata la presenza di arteria ombelicale unica.
• Segmenti ossei delle quattro estremità (omero, radio e ulna e femore, tibia e perone), posizione dei piedi, 5 raggi in entrambe le mani.
• Genitali esterni
• Posizione della placenta • Liquido amniotico.
Nel corso dell’ecografia sono state poi eseguite le seguenti misurazioni: • Diametro biparietale (BPD)
• Trigono
• Diametro trasverso del cervelletto (TCD) • Circonferenza cranica (HC)
• Circonferenza addominale (AC) • Lunghezza del femore (FL).
Le misure ottenute, espresse in millimetri, sono state quindi confrontate con i valori di riferimento in rapporto all’età gestazionale, al fine di determinare se la biometria fosse o meno regolare.
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I dati relativi alle pazienti che hanno espletato il parto in questa stessa struttura sono stati quindi raccolti a partire dalle cartelle cliniche presenti in archivio, mentre le pazienti che hanno espletato il parto in altre strutture sono state contattate telefonicamente ed hanno fornito esse stesse le informazioni richieste.
La raccolta dei dati ha incluso informazioni relative a condizioni materne, alla gravidanza e al parto ed infine al neonato, tra le quali:
• Età materna al momento della gravidanza
• Parità espressa come formula ostetrica (n° parti a termine – n° parti prematuri – n° aborti – n° figli vivi)
• Diabete gestazionale o pre–gestazionale • Fumo
• Tipologia di gravidanza (singola o gemellare)
• Eventuali anomalie cromosomiche e/o morfologiche associate o isolate riscontrate ai controlli eseguiti nel corso della gravidanza
• Età gestazionale al momento del parto • Peso alla nascita.
Per la selezione del gruppo controllo, è stato eseguito un campionamento random di 102 pazienti che non presentavano gravidanza complicata dalla presenza di arteria ombelicale unica e che hanno espletato il parto presso la nostra struttura; anche per questo gruppo sono stati raccolti gli stessi dati dalle cartelle cliniche presenti in archivio.
Le diverse variabili continue sono state riportate come media e deviazione standard (M ± SD) ed intervallo di confidenza della media (IC) per quanto riguarda le variabili che hanno mostrato una distribuzione normale; le variabili che hanno mostrato una distribuzione non normale state invece riportate come mediana (Me) e range interquartile (IQR).
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Le variabili categoriche sono state riportate come conteggi e percentuali.
I test utilizzati per l’analisi statistica sono stati: il test t di Student (t–test) per le variabili continue distribuite normalmente, il test di Mann–Whitney per le variabili continue distribuite non normalmente ed il test χ² per il confronto tra variabili categoriche.
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4. RISULTATI
Nel corso della raccolta dei dati relativi alle 118 pazienti con gravidanza complicata dalla presenza di arteria ombelicale unica e incluse inizialmente nello studio, tra quelle che sono state contattate telefonicamente perché hanno espletato il parto in un’altra struttura, 37 pazienti non sono risultate rintracciabili telefonicamente, pertanto sono state escluse dallo studio. Sono risultate quindi incluse nello studio 81 pazienti con arteria ombelicale unica, che sono state messe a confronto con un gruppo controllo costituito da 102 pazienti.
Età materna. L’età materna media del gruppo di pazienti con presenza di arteria ombelicale
unica è risultata di 34 ± 5.5 (M ± SD, IC 32.9 – 35.3), mentre nel gruppo controllo è risultata invece di 33 ± 5.5 (M ± SD, IC 32.2 – 34.4) (Fig. 5).
Fig. 5. Età materne a confronto.
Gravidanza gemellare. Delle 81 pazienti del gruppo con arteria ombelicale unica, 9 avevano
una gravidanza gemellare (11%): in 8 di queste, l’arteria ombelicale unica è stata evidenziata in un solo feto, mentre in un unico caso è stata riscontrata in entrambi i feti. Nel gruppo
GRUPPO AOU
GRUPPO CONTROLLO
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controllo, costituito da 102 pazienti, sono state riscontrate solo 2 gravidanze gemellari (1.9%) (Fig. 6). Questa differenza è risultata statisticamente significativa (p = 0.0097).
Fattori di rischio e condizioni associate. Nel gruppo con arteria ombelicale unica le pazienti
multipare sono risultate il 41.9%, quelle fumatrici il 7.4%; un’unica paziente presentava diabete prima della gravidanza (1.2%).
Nel gruppo controllo le multipare sono risultate il 46.1%, le fumatrici il 2.9% ed anche in questo gruppo è stata riscontrata un’unica paziente affetta da diabete pre–gestazionale (0.9%) (Fig. 6). Confrontando tali percentuali relative a queste tre condizioni (multiparità, fumo e diabete), non è emersa tuttavia alcuna differenza statisticamente significativa.
Fig. 6. Gruppi a confronto per alcune variabili riportate in letteratura come condizioni
associate o fattori di rischio per arteria ombelicale unica.
Anomalie associate. Sono state dunque valutate nei due gruppi a confronto la presenza e la
frequenza di anomalie cromosomiche e/o morfologiche (Fig. 7):
• in 4 casi (4.9%), l’arteria ombelicale unica si è presentata in associazione ad anomalie del cariotipo: in 2 casi l’anomalia del cariotipo era isolata, negli altri 2 casi era presente in associazione ad anomalie morfologiche riscontrabili ecograficamente in epoca prenatale. Uno dei 2 casi (trisomia 22) in cui l’anomalia del cariotipo era stata identificata come isolata è esitato in IVG e l’esame anatomo–patologico ha riportato
GRAVIDANZE GEMELLARI
MULTIPARITA' FUMO DIABETE
11 41,9 7,4 1,2 1,9 46,1 2,9 0,9
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in realtà anomalie morfologiche associate che non erano state identificate all’esame ecografico di II livello, tra cui facies dismorfica, macroglossia, agenesia di utero e vagina, malrotazione intestinale completa con dislocazione di cieco ed appendice in fossa iliaca sinistra, mancata lobatura polmonare bilaterale e congestione poliviscerale con micro–emorragie.
Nel gruppo controllo le anomalie del cariotipo sono state riscontrate in 2 casi (1.9%). In tabella 9 sono riassunte le tipologie di anomalie cromosomiche ritrovate nei due gruppi.
• In 4 casi (4.9%) l’arteria ombelicale unica è stata riscontrata in associazione ad anomalie morfologiche cardiache: in 1 caso il difetto cardiaco era isolato, negli altri 3 casi erano presenti anche altre anomalie morfologiche e/o del cariotipo.
Nel gruppo controllo non sono state invece riscontrate anomalie cardiache (0%). In tabella 10 sono riassunte le tipologie di anomalie morfologiche cardiache riscontrate.
• In 13 casi (15.9%) sono state riscontrate in associazione ad arteria ombelicale unica anomalie morfologiche extracardiache: in 9 casi queste erano le uniche anomalie presenti, nei restanti 4 casi erano invece associate ad altre anomalie morfologiche e/o cromosomiche.
Nel gruppo controllo le anomalie morfologiche extracardiache sono state riscontrate in 2 casi (1.9%).
In tabella 11 sono riassunte le tipologie di anomalie morfologiche extracardiache riscontrate nei due gruppi.
• Infine in 66 casi (80.5%) l’arteria ombelicale unica si è invece presentata come reperto isolato, in assenza di anomalie associate.
Tabella 9. Anomalie del cariotipo.
Gruppo AOU Gruppo controllo
Trisomia 22 Sindrome dell’X fragile
Duplicazione 2q e delezione di 7.3 Mb sul cromosoma 2 Trisomia 18
Trisomia 18 Trisomia 21
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Tabella 10. Anomalie morfologiche cardiache.
Gruppo AOU Gruppo controllo
Cardiomegalia Dilatazione atriale destra
Ipertrofia biventricolare DIV da malallineamento
ARSA
Persistenza della vena cava superiore sinistra
–
Tabella 11. Anomalie morfologiche extracardiache.
Gruppo AOU Gruppo controllo
Persistenza della vena ombelicale destra Agenesia renale destra
Ureterocalicopielectasia bilaterale Rene multicistico
Ventricolomegalia Intestino iperecogeno Agenesia radiale sinistra Teratoma sacro–coccigeo
Piede torto bilaterale Esoftalmo bilaterale
Micrognazia
Cisti bilaterali dei plessi corioidei Mesomelia dell’arto superiore destro
Agenesia renale destra Cisti dei plessi corioidei
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Fig. 7. Gruppi a confronto per la presenza di anomalie.
Mentre per quanto riguarda le anomalie del cariotipo non è stata riscontrata una differenza significativa nei 2 gruppi a confronto (p = 0.2574), per quanto riguarda le anomalie morfologiche si è invece riscontrata una differenza statisticamente significativa, sia per le anomalie cardiache (p = 0.0228), che soprattutto per quelle extracardiache (p = 0.0005).
Peso alla nascita e neonati SGA. I due gruppi sono stati poi confrontati per quanto riguarda
il peso alla nascita e l’associazione con la nascita di neonati SGA, definiti come tali in presenza di un peso alla nascita al di sotto del 10° centile in rapporto all’età gestazionale. Nel gruppo con arteria ombelicale unica, il peso medio alla nascita è risultato di 2832 g (Me 2955 g, IQR 2408–3337), mentre nel gruppo controllo è risultato di 3304 g (Me 3355 g, IQR 3020–3644), una differenza che è risultata statisticamente significativa (p < 0.0001) (Fig. 8).
Anomalie del cariotipo Anomalie morfologiche cardiache Anomalie morfologiche extracardiache 4,9 4,9 15,9 1,9 0 1,9
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Fig. 8. Pesi alla nascita a confronto.
Per calcolare la percentuale di neonati SGA sono stati esclusi 2 casi dal gruppo con arteria ombelicale unica e 2 casi dal gruppo controllo, dal momento che sono state richieste 2 IVG per gruppo; la percentuale di neonati SGA nel primo gruppo è risultata del 31.3%, contro una percentuale dell’8.8% nel gruppo controllo, una differenza risultata anch’essa statisticamente significativa (p = 0.0001).
Età gestazionale. Abbiamo confrontato i due gruppi relativamente all’età gestazionale alla
quale è avvenuto il parto, riscontrando valori significativamente più bassi nel gruppo con arteria ombelicale unica rispetto al gruppo controllo (p = 0.002). L’età gestazionale media nel gruppo con arteria ombelicale unica è risultata infatti di 38 settimane (Me 39, IQR 36+5 – 40), contro le 39+2 settimane (Me 39+4, IQR 38+4 – 40+4) del gruppo controllo (Fig. 9).
GRUPPO AOU
GRUPPO CONTROLLO
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Fig. 9. Età gestazionali a confronto. NB. In ordinata, l’età gestazionale è espressa in giorni.
Parto pretermine. Abbiamo notato nel gruppo con arteria ombelicale unica anche una più
elevata incidenza di parto pretermine, definito come un parto che avviene prima della 37^ settimana di gestazione. Abbiamo escluso, anche per questa valutazione, le 4 IVG verificatesi nel gruppo con arteria ombelicale unica (2 casi) e nel gruppo controllo (2 casi). Rispetto al gruppo controllo, in cui la percentuale di parto pretermine è risultata del 7.8%, nel gruppo con arteria ombelicale unica tale percentuale è risultata del 25%, significativamente più elevata (p = 0.0015). Abbiamo però escluso da entrambi i gruppi le gravidanze gemellari e quelle associate alla nascita di neonati SGA, perché entrambe queste condizioni rappresentavano dei bias di selezione. Dei 20 casi di parto pretermine nel gruppo con arteria ombelicale unica, 9 di questi (di cui 4 anche gemellari) erano associati alla nascita di neonati SGA, mentre 5 casi erano gravidanze gemellari; nel gruppo controllo degli 8 casi di partenza, 1 caso è stato escluso in quanto associato a nascita di neonato SGA e 2 casi sono stati esclusi in quanto gemelli. Dopo correzione di questi bias di selezione, le percentuali di parto pretermine sono risultate il 7.5% nel gruppo con arteria ombelicale unica e il 4.9% nel gruppo controllo, una differenza che, a questo punto, non è risultata statisticamente significativa (p = 0.4654).
GRUPPO AOU
GRUPPO CONTROLLO
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Nella figura seguente sono riportate le percentuali di neonati SGA e di parto pretermine nei due gruppi a confronto (Fig. 10).
Fig. 10. Gruppi a confronto per la frequenza di neonati SGA e parto pretermine.
NEONATI SGA PARTO PRETERMINE
31,3
7,5 8,8
4,9
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5. DISCUSSIONE
In questo studio di tipo caso–controllo sono state valutate le implicazioni cliniche dell’arteria ombelicale unica diagnosticata mediante indagine ecografica in un campione di pazienti che nel corso della gravidanza si sono sottoposte ad ecografia di II livello per sospetta arteria ombelicale unica riscontrata all’indagine ecografica di routine, ed in cui questo reperto è stato confermato.
Tale campione di pazienti è stato messo a confronto con un altro gruppo di pazienti (gruppo controllo) in cui la gravidanza non è risultata complicata dalla presenza di tale anomalia del cordone ombelicale, allo scopo di verificare se questa anomalia avesse delle implicazioni cliniche che indirizzassero verso un certo tipo di gestione ostetrica della gravidanza stessa, piuttosto che un altro.
I due gruppi di pazienti sono apparsi piuttosto omogenei per quanto riguarda l’età materna, che si è mostrata in entrambi i gruppi al di sotto del limite di 35 anni, considerato come l’età a partire dalla quale si parla di età materna avanzata. Dal momento che l’età materna avanzata è riportata in letteratura19 come un possibile fattore di rischio per arteria ombelicale unica, i nostri risultati non si sono mostrati in linea con quanto affermato, non avendo riscontrato una differenza statisticamente significativa tra il gruppo con arteria ombelicale unica ed il gruppo controllo ed essendo stata riscontrata una età materna media al di sotto dei 35 anni in entrambi i gruppi.
I due gruppi sono stati poi messi a confronto per altri aspetti, tra cui la presenza di gravidanze gemellari, la multiparità, il diabete pre–esistente (non gestazionale) ed il fumo. Tutti questi aspetti sono riportati in letteratura19 come fattori di rischio e condizioni associate alla
presenza di arteria ombelicale unica, per cui abbiamo valutato se anche nella nostra casistica ci fosse effettivamente una correlazione; studi precedenti38,55 hanno infatti dimostrato la presenza di un’associazione con fattori quali soprattutto diabete e fumo. Tuttavia, dall’analisi dei nostri dati non è risultata alcuna differenza statisticamente significativa circa la multiparità, il diabete ed il fumo, dal momento che nel gruppo con arteria ombelicale unica e nel gruppo controllo le percentuali relative a queste condizioni sono risultate piuttosto simili; quello che è emerso è, al contrario, una correlazione tra gravidanze con arteria ombelicale unica e gravidanze gemellari, con odds ratio di 6,25, che evidenzia come anche
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nella nostra casistica, così come descrive la letteratura16, le gravidanze gemellari abbiano un
rischio aumentato di sviluppare arteria ombelicale unica rispetto alle gravidanze singole.
5.1 Implicazioni cliniche
Nella nostra casistica, l’arteria ombelicale unica si è presentata nella maggior parte dei casi (80.5%) come un reperto isolato.
Nel valutare se l’arteria ombelicale unica si associasse ad un aumentato rischio di anomalie del cariotipo, i risultati del nostro studio hanno evidenziato come non sia stata riscontrata un’aumentata incidenza di anomalie cromosomiche nel gruppo con arteria ombelicale unica rispetto al gruppo controllo, nonostante il riscontro in entrambi i gruppi di percentuali di incidenza superiori rispetto alla percentuale di incidenza di anomalie del cariotipo riportata nella popolazione generale e pari a circa lo 0.5%71; inoltre, solo in un unico caso (1 su 4)
non sono state riscontrate anomalie morfologiche associate, ovvero nel caso di sindrome dell’X fragile, che comunque si manifesta principalmente con ritardo mentale e, in quanto tale, viene diagnosticata principalmente in epoca post–natale. Negli altri casi, l’anomalia del cariotipo era comunque associata ad anomalie morfologiche che in 2 casi (2 su 4) erano già state evidenziate all’esame ecografico di II livello condotto durante il secondo trimestre di gravidanza, mentre in un caso (1 su 4) le anomalie morfologiche associate erano presenti, ma non identificate all’esame ecografico, quanto piuttosto all’esame anatomo–patologico condotto in quanto tale gravidanza è esitata in IVG.
Questi aspetti, in contrasto con Catanzarite et al.72, che hanno riportato anomalie cromosomiche anche in presenza di arteria ombelicale unica isolata, ed in accordo invece con Nyberg et al.73, che hanno affermato come il feto con arteria ombelicale unica e difetti strutturali concomitanti sia a maggior rischio di aneuploidie e spesso abbia anche anomalie non visibili ecograficamente, sottolineano il fatto che l’analisi del cariotipo non dovrebbe essere indicata di per sé, a seguito del riscontro del singolo reperto di arteria ombelicale unica, ma già come l’associazione di due anomalie si associ con una probabilità maggiore al rischio di presentare una sottostante anomalia cromosomica, per cui tale analisi risulterebbe allora indicata.
Diversi studi precedenti hanno valutato le possibili associazioni tra arteria ombelicale unica ed anomalie morfologiche, cardiache ed extracardiache, le più comuni delle quali risultano essere quelle renali.
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Il nostro studio ha confermato la presenza di una correlazione tra queste; nel gruppo con arteria ombelicale unica è stata riscontrata un’aumentata incidenza sia di anomalie cardiache che extracardiache rispetto al gruppo controllo ed anche rispetto alla popolazione generale, in cui è descritta un’incidenza di anomalie morfologiche cardiache dello 0.8% e di anomalie morfologiche extracardiache del 2–4%74,75.
Nella nostra casistica, inoltre, l’arteria ombelicale unica ha mostrato una correlazione con la nascita di neonati SGA.
La percentuale di neonati SGA, che nella popolazione generale risulta intorno al 10%76, nel gruppo con arteria ombelicale unica è risultata triplicata e, rispetto alla popolazione di controllo, si è riscontrato un aumento statisticamente significativo (OR 4,70). Questa maggiore frequenza di neonati SGA sembrerebbe spiegare anche il più basso peso medio alla nascita nella nostra casistica rispetto al gruppo controllo.
I nostri risultati si pongono in contrasto con quelli di Bombrys et al.62 che non hanno dimostrato un’associazione tra il reperto isolato di arteria ombelicale unica e un’aumentata incidenza di neonati SGA, facendo un confronto con neonati con tre vasi nel cordone ombelicale. Anche Horton et al.77, nonostante abbiano individuato nel gruppo di neonati con
arteria ombelicale unica un indice ponderale significativamente più basso, comparato a quello di neonati con tre vasi nel cordone, non hanno riscontrato una significativa differenza nei tassi di SGA confrontando i due gruppi di neonati.
Altri studi, come quelli condotti da Hua et al.54 e da Burshtein et al.78, hanno raggiunto conclusioni opposte, affermando l’esistenza di un’associazione tra arteria ombelicale unica isolata e outcomes ostetrici avversi, tra cui la nascita di neonati SGA; il nostro studio si è quindi mostrato in linea con questa tendenza.
Circa l’associazione tra arteria ombelicale unica e parto pretermine, in studi come quelli condotti da Murphy–Kaulbeck et al.19 e da Araujo Júnior et al.79, è stata riportata una maggior incidenza di parto pretermine, tra i diversi outcomes perinatali avversi in associazione all’arteria ombelicale unica.
Nella nostra casistica si è ritrovata in effetti una frequenza lievemente aumentata, sia rispetto al gruppo controllo che anche rispetto alla popolazione generale, essendo in quest’ultima di circa il 6.6%80. Tuttavia, dei casi riscontrati nel gruppo con arteria ombelicale unica, poco meno delle metà (9 casi su 20, 45%) si è mostrato associato alla nascita di neonati SGA, pertanto in questi casi, più che all’arteria ombelicale unica, verosimilmente la causa di parto pretermine sarebbe da ricondursi proprio al ritardo/arresto della crescita, che rappresenta un
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fattore di rischio di parto pretermine57 o comunque un’indicazione all’induzione iatrogena
di parto pretermine81. Inoltre, in altri 5 casi, il parto pretermine è avvenuto in corso di gravidanze gemellari, che in oltre il 50% dei casi si complicano con l’insorgenza di parto pretermine spontaneo o indotto medicalmente82. Correggendo per questi bias di selezione, la correlazione tra parto pretermine e presenza di arteria ombelicale unica non si è mostrata statisticamente significativa, per cui è poco probabile che l’arteria ombelicale unica presente come reperto isolato possa essere verosimilmente la causa di parto pretermine.
5.2 Management ostetrico
In base ai risultati del nostro studio, riteniamo che la valutazione del cordone ombelicale e del numero dei vasi in esso contenuti debba essere eseguita di routine nel corso di indagine ecografica del II trimestre di gravidanza e che l’arteria ombelicale unica debba essere segnalata ogniqualvolta venga messa in evidenza ecograficamente. Le linee guida SIEOG non riportano infatti il cordone ombelicale direttamente tra le strutture che vanno sottoposte a scansione nell’ecografia di routine del II trimestre di gravidanza, ma la visualizzazione del cordone è inclusa indirettamente nella valutazione del profilo della parete addominale anteriore; inoltre non è prevista da linea guida una valutazione dei vasi ombelicali contenuti all’interno del cordone stesso.
Una maggiore attenzione sarebbe da rivolgere in particolare alle gravidanze gemellari, vista l’aumentata probabilità di presentare questa anomalia rispetto alle gravidanze singole.
Una volta riscontrata all’ecografia di routine, riteniamo che l’arteria ombelicale unica rappresenti un’indicazione all’esecuzione di un’ecografia di II livello e di un’ecocardiografia