Insoddisfacente risposta ai PP
Parte 3. STUDIO CLINICO
10. Materiali e metodi:
Durante l’anno 2014 sono stati arruolati, in modo consecutivo, pazienti che si presentavano presso gli ambulatori di fisiopatologia esofagea dei centri universitari di Genova, Pisa, Padova e presso l’Ospedale di Modena.
La selezione dei pazienti si basava sui seguenti criteri d’inclusione: • età superiore a 18 anni,
• pirosi con o senza rigurgito almeno 2 volte in una settimana per 6 mesi nel precedente anno,
• endoscopia digestiva superiore (EGDS) negativa, effettuata nei centri di gastroenterologia sopra menzionati, almeno nei 6 mesi precedenti la visita.
I pazienti già in terapia con PPI o H2-antagonista dovevano sospendere il trattamento almeno 20 giorni prima di effettuare l'esame. I risultati hanno permesso di escludere la presenza di esofagite erosiva o di altre anormalità.
I criteri di esclusione, invece, erano i seguenti: gravidanza (esclusa tramite analisi delle urine), allattamento al seno, storia di chirurgia toracica/esofagea/gastrica, gravi disordini primari e secondari della motilità esofagea, disturbi psichiatrici, uso di FANS/ASA, storia di pregressa ulcera peptica diagnosticata tramite esame endoscopico.
Ad ogni paziente è stato fatto firmare un consenso informato.
Lo studio è stato progettato e realizzato in accordo con la Dichiarazione di Helsinki (6° revisione, Seoul 2008) e approvato dalla commissione di revisione istituzionale.
Durante la prima visita, sono stati acquisiti dati clinici ed anamnestici: peso, altezza, anamnesi patologica prossima e remota, informazioni su eventuali terapie in atto e abitudini voluttuarie (alcool e tabacco).
A tutti i pazienti arruolati è stata prescritta una terapia con inibitori di pompa protonica (esomeprazolo o pantoprazolo) a dosaggio standard (40mg/die) da effettuare per 8 settimane.
I sintomi sono stati valutati sia prima che dopo aver effettuato la terapia con PPI, sottoponendo a ciascun paziente un questionario validato conosciuto come “GERD impact
scale” (GIS) e sulla base della Visual Analogue Scale (VAS) è stata indagata la pirosi.
Il questionario GIS comprende 5 domande che indagano la frequenza, nelle precedenti 2 settimane, dei seguenti disturbi di GERD: sintomi acido-correlati; dolore toracico; sintomi extra-esofagei; impatto dei sintomi sulle normali attività di vita quotidiana, come il sonno, il lavoro, i pasti e le occasioni sociali; necessità di farmaci (oltre a quelli consigliati dal medico curante) per controllare il disturbo. I pazienti hanno a disposizione quattro opzionali risposte per descrivere la frequenza di tali disturbi: 1)“mai”; 2)“poco”; 3)“spesso”; 4)“sempre”.
Inoltre i pazienti sono stati invitati ad esprimere la loro soddisfazione per il controllo dei sintomi usando la scala VAS con un range da 0 (nessuna sollievo dai sintomi) a 100 (completa risoluzione dei sintomi).
stazionaria ed a pH-impedenziometria multicanale delle 24H (MII-pH), in wash-out terapeutico (con 14 giorni di sospensione da PPI).
Tali esami venivano effettuati dopo una notte di digiuno.
Quindi sono stati indagati sia quelli con una soddisfacente risposta sintomatologica ai PPI, che proseguivano il loro work-up diagnostico per una eventuale chirurgia antireflusso, sia i pazienti con scarsa risposta, nei quali, gli esami fisiopatologici sono stati effettuati per valutarne le possibili cause.
Ai pazienti era permesso di assumere soltanto alginato al bisogno, come terapia di salvataggio per il controllo della pirosi durante il periodo di wash-out da PPI.
La manometria esofagea ha lo scopo di determinare la distanza del bordo superiore dello sfintere esofageo inferiore (LES) dalle narici e per escludere la presenza di alterazioni della peristalsi.
L‘esame è stato eseguito con sondino dal diametro di 4,5mm costituito da 8 canali rilevatori (Dyno 2000 Menfis; BioMedica, Bologna, Italia) il quale è collegato con un computer che permette di registrare e memorizzare dati.
La motilità del corpo esofageo e il rilasciamento del LES sono stati indagati mediante 10 deglutizioni “liquide” cioè consistenti in 5 cc di acqua, a temperatura ambiente. L’ampiezza e la durata delle onde è stata rilevata rispettivamente a 5, 10, 15, 20 cm al di sopra del LES. La tecnica del “pull-through” permette di localizzare con precisione la posizione del LES.
Successivamente tutti i pazienti sono stati inoltre sottoposti a pH-impedenziometria multicanale delle 24 ore (MII-pH).
valori di pH e6 elettrodi con una lunghezza di 4 mm e intervallati ogni 2 cm ( Sandhill Scientific Inc., Highland Ranch, CO, USA). Ogni coppia di elettrodi adiacenti rappresenta un canale di studio di impedenza segmentaria.
Il catetere è stato introdotto per via trans-nasale posizionando il sensore di pH a 5 cm sopra il margine superiore del LES e i 6 rilevatori di impedenza rispettivamente a 3, 5, 7, 9, 15 e 17 cm dal LES.
Dopo il posizionamento del catetere, i pazienti sono stati re-inviati al proprio domicilio (per consentire lo svolgimento delle abitudini quotidiane).
Ad ogni paziente era permesso assumere cibo e bevande esclusivamente durante i 3 pasti principali: pranzo (ore 13), cena (ore 20), colazione del giorno successivo (ore 8), basati sulla dieta mediterranea, evitandoalcool e caffè, per ridurre al minimo la variabilità indotta dalle abitudini alimentari.
A tutti i pazienti sono state fornite informazioni riguardo al comportamento da tenere nel corso dell’esame, in modo che riproducesse il più possibile un giorno qualunque di vita quotidiana. I pazienti dovevano rimanere in posizione ortostatica la maggior parte del tempo durante il giorno, indicare, premendo su appositi tasti del datalogger, le ore di riposo notturno (massimo 8 ore), l’inizio e la fine di ogni pasto, e di segnalare con l’apposito bottone il sintomo soggettivo di reflusso. Tutti i pazienti sono stati invitati a registrare gli stessi eventi su un diario.
Al termine del periodo di registrazione, i tracciati di MII-pH sono stati revisionati manualmente da due operatori in cieco sulle condizioni cliniche dei pazienti per assicurare un'accurata lettura e classificazione degli episodi di reflusso e del valore di impedenza basale. Il periodo del pasto veniva escluso dalla analisi.
Con tali analisi sono stati valutati:
– il numero e il tipo degli episodi di reflusso;
– la percentuale del tempo di reflusso (AET) di ogni paziente. In particolare il valore di AET esofageo distale era definito come il tempo totale in cui il pH è < 4 diviso il tempo totale di monitoraggio. Una percentuale di tempo < 4,2% con pH<4, nelle 24h, viene considerato normale. In tale modo (in accordo con i dati della letteratura) vengono individuati 3 sotto-tipi di reflusso: 1) reflussi acidi, 2) debolmente-acidi e 3) debolmente-alcalini.
– la presenza di reflussi prossimali viene definito come una caduta di impedenza a 15 cm dal LES.
– la correlazione tra i sintomi e gli episodi di reflusso tramite gli indici SI (symptom index) e SAP (symptom association probability).
– I livelli basali d’impedenza (BI) sono stati calcolati a livello del canale più distale (a 3 cm dal bordo superiore del LES) durante il periodo di riposo notturno. In un sottogruppo di 20 pazienti, la valutazione del livello basale di impedenza è stato calcolato considerando 6 ore consecutive durante la notte (escludendo gli episodi di reflusso, le deglutizioni, e le cadute del valore di pH). Questi valori basali sono stati poi comparati con una valutazione di breve durata eseguita valutando una finestra di 10 minuti in 3 orari diversi (ore 1, ore 2, ore 3). Dimostrata la concordanza tra le analisi effettuate a breve e a lungo termine, abbiamo scelto di eseguire la sola analisi a “breve termine” per tutti gli altri pazienti.
In base ai risultati dell’endoscopia e della MII-pH i pazienti sono stati selezionati secondo i seguenti criteri:
– endoscopia normale,
– AET normale (AET< 4.2%),
– normale numero totale di episodi di reflusso (<53)
– mancata associazione sintomi-reflusso (SAP < 95% e SI < 50%)
Pertanto, abbiamo valutato in essi la risposta sintomatologica dopo PPI sulla base del questionario GIS e della scala VAS, e abbiamo ulteriormente stratificato i pazienti in 2 gruppi sulla base della loro risposta alla terapia.