Parte 1: LA MALATTIA da REFLUSSO GASTROESOFAGEO
1. DEFINIZIONE
Secondo la definizione dell’International Consensus Group di Montreal, la malattia da reflusso gastroesofageo (GERD: dall'inglese Gastro-Esophageal Reflux Disease) è una
condizione clinica che si sviluppa quando il reflusso di contenuto gastrico causa sintomi fastidiosi (dall’inglese troublesome) e/o complicanze. Si parla di “troublesome” in presenza
di lievi sintomi per due o più giorni a settimana oppure in presenza di sintomi moderati-gravi per uno o più giorni a settimana1.
Il passaggio di materiale gastrico all’interno del lume esofageo è un evento fisiologico, che si verifica nei soggetti sani più volte al giorno.
Generalmente questi episodi di reflusso sono di breve durata e si presentano, per lo più, in forma asintomatica; tuttavia, in alcuni individui possono manifestarsi con sintomi tipici e/o complicanze susseguenti al danno della mucosa esofagea.
Per diagnosticare la GERD, tali sintomi devono raggiungere una soglia in termini di frequenza ed intensità, oltre la quale diventano fastidiosi per il paziente, considerato che pirosi occasionale non costituisce di per sé una malattia.
In tempi passati, la diagnosi di GERD si è sempre basata sulla presenza di lesioni endoscopicamente rilevabili (esofagite), di conseguenza, l’assenza di tali evidenze non
Oggi, invece, è possibile diagnosticare la GERD in presenza anche dei soli sintomi tipici da reflusso (pirosi retro-sternale e rigurgito), o mediante indagini che dimostrino la presenza di reflusso gastrico, o rilevando il danno a carico della mucosa e/o eventuali complicanze legate al reflusso stesso.
Detto questo, il riscontro diagnostico di lesioni esofagee non è più condizione necessaria per diagnosticare la GERD; infatti molti pazienti, pur non mostrando anomalie endoscopiche, oggi vengono inclusi nell’ampio gruppo della malattia da reflusso gastroesofageo.2
La manifestazione più comune di danno esofageo è l’esofagite da reflusso, la quale può esitare in una trasformazione metaplastica dell’epitelio squamoso esofageo che prende il nome di Esofago di Barrett.
La nuova definizione di GERD include come possibile causa di sintomi, non solo il reflusso francamente acido ma anche quello debolmente acido o addirittura gassoso.
Dal punto di vista endoscopico possiamo suddividere i pazienti con GERD in due grandi sottogruppi:
• Pazienti con malattia da reflusso erosiva (ERD: dall'inglese Erosive Reflux
Disease) caratterizzati da interruzioni della mucosa rilevabili alla endoscopia;
Per molti anni ERD è stata considerata la più comune manifestazione di GERD, per cui anche la maggior parte degli studi clinici condotti sono stati effettuati su pazienti con erosioni mucose esofagee. In realtà, con gli anni si è scoperto che ERD rappresenta solo una minoranza dei pazienti con GERD (circa un 30%), mentre la maggioranza di questi (circa un 70%) sono inclusi nel fenotipo NERD3, 4.
Tuttavia, è da considerare che questa alta percentuale dei pazienti NERD potrebbe derivare da una erronea inclusione di pazienti con ERD che presentano erosioni esofagee guarite dopo terapia con inibitori di pompa protonica (PPI: dall'inglese Proton Pump Inhibitor). Ciò è stato dimostrato dallo studio di Gaddam e del suo gruppo5, nel quale la percentuale di pazienti precedentemente trattati con PPI e con esofagite guarita che venivano diagnosticati come NERD era intorno al 10%.
Anche se quest’ultimi sono stati considerati un’unica popolazione, basandosi soltanto sui risultati endoscopici, sta diventando chiaro che tale definizione è fuorviante, poiché, in realtà, tale gruppo include pazienti fortemente eterogenei tra loro, sia dal punto di vista clinico che fisiopatologico.
2. EPIDEMIOLOGIA
La GERD è uno dei più comuni disordini del tratto gastrointestinale, è ampiamente diffuso nel mondo occidentale e probabilmente in continua espansione, come conseguenza di un incremento dei fattori di rischio legati alla modernità.
Presenta inoltre, un rilevante impatto sulla qualità di vita e in termini di costi di assistenza sanitaria.
Lo studio epidemiologico di questa malattia è stato limitato, in passato, dalla mancanza di un consenso sulla definizione di malattia, per cui una valutazione globale della epidemiologia è risultata problematica in quanto non esisteva una definizione di GERD universalmente accettata, con conseguenti molteplici interpretazioni dei parametri utilizzati nelle differenti casistiche.
Al fine di soddisfare tale necessità, il gruppo internazionale di consenso di Montreal ha sviluppato la definizione e classificazione di GERD, utilizzata clinicamente, riconosciuta e condivisa da tutte le parti del mondo.
Inoltre, a rendere difficoltosa la raccolta e la elaborazione dei dati epidemiologici, in parte, hanno contribuito anche diversi fattori intrinseci alla malattia stessa e fattori legati ai criteri di selezione del campione e delle modalità di ricerca. Uno di questi è la presentazione clinica di GERD: la presentazione di questa malattia con sintomi atipici, può risultare in una sottostima della malattia, così come la condizione di NERD, non potendo essere diagnosticata con metodiche endoscopiche, può sfuggire alle indagini statistiche.
dell’iceberg della GERD, mentre gran parte della popolazione affetta resta sconosciuta, per ridotta intensità e frequenza dei sintomi o per risoluzione di questi con auto-prescrizione di farmaci sintomatici.
Anche i criteri di ricerca degli studi possono inficiare sui risultati, per esempio quelli basati sulla raccolta di dati presso i centri di endoscopia analizzano un campione che non è rappresentativo della popolazione generale nel complesso; inoltre, la maggior parte delle indagini epidemiologiche “non endoscopiche” sono condotte con l’ausilio di questionari, la cui compilazione può essere influenzata da fattori culturali, sociali, e linguistici comportando differenze nella interpretazione e identificazione dei sintomi nei vari paesi.
Al fine di consentire una valutazione realistica della prevalenza ed incidenza di GERD, nel 2005 Dent e il suo gruppo6 hanno effettuato una revisione epidemiologica sistematica includendo gli studi che definivano GERD come presenza almeno settimanale di pirosi e/o rigurgito acido.
Successivamente si è ottenuto un maggior inquadramento della malattia GERD grazie alla definizione di Montreal nel 2006 1, nella quale si affermava, inoltre, che la GERD in studi epidemiologici poteva essere definita come presenza di lievi sintomi per due o più giorni alla settimana oppure come presenza di sintomi moderati-gravi per uno o più giorni a settimana.
Per includere anche studi pubblicati più recentemente che soddisfacessero tali definizioni è stato effettuato un aggiornamento della revisione originale da parte del gruppo di El-Serag, nel 20137.
Nella precedente revisione, nella quale erano inclusi 6 studi europei 8-10 11, 12 13 la prevalenza di GERD era stimata tra 9,8% e 18%. Attualmente, questo range è stato leggermente ampliato da 8.8% 14 a 25.9% 3 con una maggior prevalenza nell’Europa del Nord.
Tra questi è stato incluso solo uno studio italiano, che valuta la prevalenza e gravità dei sintomi di GERD, mediante interviste effettuate su due campioni di dipendenti italiani (personale dell’Ospedale S. Matteo e della fabbrica militare di Pavia). Furono intervistati 768 pazienti di età compresa tra 21 e 68 anni per quanto riguarda la frequenza e la gravità di pirosi e/o rigurgito acido nei precedenti 12 mesi. Di questi, il 7.7% riportava almeno un episodio settimanale di pirosi e il 6.6% rigurgito acido con la stessa frequenza.
Poiché questo studio di popolazione includeva soltanto dipendenti, i risultati derivanti da questo campione selezionato possono non essere rappresentativi della popolazione generale.
In letteratura i dati più completi sull’epidemiologia di GERD si riferiscono ad osservazioni effettuate negli USA, in un campione di residenti della Contea di Olmsted nel quale fu osservato che la prevalenza di pirosi e/o rigurgito almeno settimanale valutati sull’anno precedente, si aggirava tra il 18.115 e il 19.8%16, 17.
Nonostante i dati sulla Contea di Olmsted siano stati un contributo prezioso dal punto di vista epidemiologico, essa non riflette accuratamente la popolazione USA nel suo complesso, in quanto composta per la maggior parte da Caucasici.
In realtà, per quanto riguarda le influenze etniche sulla prevalenza di GERD, recenti indagini hanno dimostrato che l‘etnia non significativamente correlata con nessuno dei due
Tale studio riportava la prevalenza di GERD, calcolata su un campione di lavoratori a Houston, con un valore di 27,8%.
Quindi la prevalenza di GERD in USA varia da 18,1% a 27,8%.
Per quanto riguarda la popolazione asiatica, sono stati condotti diversi studi epidemiologici che hanno dimostrato una prevalenza di GERD che varia da 2,5 19 a 7,8% 20.
La GERD vera e propria, ovvero con sintomi sufficienti a compromettere la qualità di vita del paziente appare mostrare una variazione globale nella sua prevalenza: più alta in Nord America, seguita poi dal Medio Oriente, Europa e Est Asiatico.
Inoltre è evidente anche una tendenza statisticamente significativa all’aumento di prevalenza della popolazione generale nel tempo, nel corso degli ultimi due decenni. Sebbene non siano ancora del tutto note le ragioni di tale incremento, sicuramente modificazioni nelle abitudini alimentari e nello stile di vita possono svolgere un ruolo molto importante. Se tale tendenza continua potrebbe contribuire al rapido aumento dell’incidenza di complicanze più gravi connesse con GERD, come adenocarcinoma esofageo, così come l’aumento dei costi per i sistemi sanitari1.
Per quanto riguarda l'incidenza della GERD uno dei primi studi fu condotto da Ruigomez e dal suo gruppo in UK21, nel quale furono reclutati pazienti di età compresa tra 2-79 anni iscritti con un medico di medicina generale da almeno 2 anni prima del 1996, il quale partecipava allo studio. Di questi furono identificati, tramite un database di ricerca della medicina generale, quei pazienti con una prima diagnosi di GERD durante l’anno 1996.
Da qui si è ottenuto un valore di incidenza pari a 4.5 per 1000 persone-anno (95% di intervallo di confidenza (CI) 4.4-4.7); lo studio americano22 dava una incidenza di 5.4 per 1000 persone-anno.
Data la notevole mancanza di dati epidemiologici di GERD nei bambini e le possibili complicanze respiratorie causate da GERD, Ruigomez e il suo gruppo23 hanno valutato l’incidenza di GERD nella popolazione pediatrica di età compresa tra 1-17 anni.
I dati sono stati ottenuti servendosi di un grande database di cure primarie contenente informazioni anonime su circa 2,3 milioni di pazienti registrati da medici di base (partecipanti allo studio) almeno un anno prima dell’inizio del periodo di studio.
L‘incidenza risultante fu di 0.84 per 1000 persone-anno, risultato molto differente da quello osservato nei due studi precedenti su soli adulti, o su adulti e bambini insieme, in cui l'incidenza rilevata era approssimativamente di 5 per 1000 persone-anno.
Da qui si deduce che l’incidenza di GERD nei bambini oltre 1 anno di età può quindi essere notevolmente inferiore a quella nella popolazione adulta.
Il tasso di incidenza appare relativamente basso rispetto alla prevalenza di GERD, risultato coerente con l’andamento cronico recidivante di tale malattia. Infatti, quasi la metà (circa il 42%) dei pazienti con GERD presentano tali sintomi per più di 10 anni.
Studi longitudinali indicano che l’aumento di età probabilmente rappresenta un fattore di rischio per la prevalenza dei sintomi da GERD.
Studi successivi hanno confermato un andamento simile, anche se la tendenza si invertiva ad un’età inferiore (circa 55 anni)22.
Tali studi, però, poiché definiti su base sintomatica, non sono in grado di valutare la possibilità che aspetti oggettivamente dimostrabili dellaGERD, quali esofagite da reflusso, siano più frequenti e/o gravi in individui più anziani.
Sembra, invece, non esserci alcuna differenza significativa per quanto riguarda il sesso, nonostante la ben nota associazione tra i sintomi da GERD e la gravidanza9. In questa, infatti, la pressione esercitata dal feto comprime lo stomaco favorendo la risalita di materiale gastrico nell'esofago; probabilmente svolgono un contributo anche gli estrogeni.
Diversi studi hanno osservato una chiara relazione tra GERD ed un elevato BMI (dall’inglese Body Mass Index)9, 10, 17, 18 e tra GERD e obesità22, considerando quest'ultima una delle principali cause dell’alta prevalenza di GERD in USA, rispetto al resto del mondo. L'elevata quantità di grasso addominale aumenta la pressione intra-addominale, ma anche un conseguente aumento pressorio a livello intraesofageo che, però aumenta in maniera minore; ciò favorisce la risalita in esofago di materiale gastrico durante i periodi di rilasciamento del LES.24
Inoltre, l'aumentata pressione intra-addominale, spinge la giunzione gastroesofagea verso la cavità toracica, predisponendo all'ernia iatale e al conseguente aumentato rischio di sintomi da GERD. E' stata, infatti, dimostrata un'associazione tra obesità centrale ed ernia iatale. 25
GERD ed una storia genitoriale di tale malattia, ed un’alta concordanza, in prevalenza di GERD, nei gemelli monozigoti rispetto a coppie di gemelli dizigoti10.
L’alta prevalenza di GERD ha conseguenze sociali potenzialmente gravi, dal momento che il dolore e il disagio legati alla malattia impattano negativamente su molti aspetti della vita del paziente26. La compromissione della qualità di vita è comparabile a quella di altre malattie croniche come malattie cardiache, diabete e cancro. L'impatto negativo riguarda sia gli aspetti fisici che psicosociali, tra cui il disturbo del sonno, la ridotta produttività al lavoro, l’interferenza con le attività fisiche quali esercizio fisico e lavori domestici, così pure il benessere del paziente risulta compromesso.
Una miglior comprensione di come la malattia di reflusso colpisca molti aspetti della vita dei pazienti può essere di aiuto nella gestione della cura primaria.
Inoltre GERD è anche un fattore di rischio per lo sviluppo di Esofago di Barrett e per adenocarcinoma esofageo27, condizioni che sono rare in Asia, ma che stanno aumentando in popolazioni occidentali.28
Anche l’abitudine voluttuaria al fumo di sigaretta sembra avere un impatto notevole sulla fisiopatologia della malattia da reflusso gastroesofagea.9, 10, 17
Il principale meccanismo attraverso cui sembra agire è la riduzione del tono del LES e una aumentata frequenza dei TLESR (dall'inglese Transient Lower Esophageal Sphincter
Relaxations ), rispetto ai controlli.
Gli effetti del fumo sembrano protrarsi anche a distanza di tempo21, quindi il danno conseguente permane anche negli ex-fumatori. Nonostante ciò, consigliare al paziente di smettere di fumare è una pratica comune in ambito clinico come parte della iniziale terapia per la GERD.
Numerosi studi hanno dimostrato che i fattori alimentari svolgono un ruolo importante nel determinare l’incidenza e la severità degli episodi di reflusso30.
Particolari cibi, soprattutto grassi, cioccolato, menta e cibi speziati, infatti sarebbero capaci di indurre una riduzione della pressione del LES e un aumento dell’esposizione acida dell’esofago distale31.
E' stata trovata una relazione direttamente proporzionale tra la quantità di grassi saturi e colesterolo assunti con la dieta e l'apporto calorico con la sintomatologia; invece, vi è una correlazione inversa con l’apporto di fibre, frutta e verdura che conducono ad un miglioramento della sintomatologia.
Inoltre, nei pazienti con esofagite erosiva è stato osservato un apporto giornaliero di grassi significativamente maggiore di quelli senza lesioni della mucosa.32
Anche alcune bevande acide, come il succo d’arancia o di limone sono anch’esse in grado di scatenare pirosi o rigurgito31, e così anche cibi acidi come il pomodoro.
Consumare pasti abbondanti, generalmente causa notevole reflusso postprandiale verosimilmente scatenato dalla distensione gastrica, e conseguente aumento dei rilasciamenti inappropriati del LES31.
Oltretutto anche pasteggiare molto rapidamente potrebbe peggiorare i sintomi da reflusso33.
I dati ottenuti 34 sono apparsi contrastanti, in quanto è stata trovata un'associazione significativa con il consumo di superalcolici, ma non con il consumo di vino e birra o bevande analcoliche come caffè e thé.
Inoltre, nello stesso studio è stato dimostrato che il consumo giornaliero di pane bianco è associato in maniera significativa a sintomi da reflusso.
Nonostante la mancanza di studi riguardo la sua totale efficacia, la terapia dietetica rimane uno dei primi presidi per combattere la malattia da reflusso.
Diversi farmaci hanno trovato una associazione significativa con sintomi da GERD.
Un incrementato uso di farmaci anticolinergici era significativamente associato con la prevalenza di GERD10. Per quanto riguarda FANS e aspirina vi sono dati contrastanti, anche se l'associazione significativa con l'incidenza di GERD sembra più a favore di FANS che di aspirina.
Sono state rilevate anche correlazioni tra GERD e l'uso corrente di nitrati (in pazienti con malattia cardiaca ischemica) e tra GERD e un precedente uso di steroidi orali.
Sono stati indagati anche altri farmaci come benzodiazepine, le quali non sembrano avere correlazione con GERD.
Recenti studi 35 hanno mostrato che i calcio-antagonisti, in particolare Verapamil, sembra essere associato con il peggioramento di sintomi già esistenti e lo sviluppo di nuovi.
Sono emersi anche interessanti relazioni inverse tra i sintomi di GERD e l'uso di contraccettivi orali o terapia ormonale sostitutiva10.
3. FISIOPATOLOGIA e PATOGENESI
La malattia da reflusso gastroesofageo primitiva rimane ad eziologia idiopatica e/o multifattoriale. Si estrinseca mediante una serie di meccanismi che derivano da un alterato rapporto fra deficit di azione dei meccanismi difensivi ed aumento dei fattori aggressivi. Per meglio comprendere la fisiopatologia ritengo utile fare una breve introduzione sui meccanismi difensivi.
Barriera antireflusso:
Le strutture anatomiche principalmente coinvolte nella barriera antireflusso sono 3:
- Sfintere esofageo inferiore (LES: dall’inglese Lower oesophageal sphincter): è un
segmento lungo 3-4 cm, costituito da un ispessimento di muscolatura liscia circolare tonicamente contratta, situato all’estremità distale dell’esofago. È caratterizzato da un tono basale, che consente allo sfintere di rimanere chiuso, in condizioni di riposo, e di mantenere una pressione tra i 10 e i 35 mmHg, maggiore rispetto alla pressione intragastrica.
Il tono del LES presenta considerevoli fluttuazioni durante la giornata, legate alle varie attività svolte, ai pasti e durante il sonno36; la pressione, infatti, risulta diminuita in modo significativo dopo i pasti (probabilmente causata dalla presenza di grassi nei cibi) e più alta durante la notte.
Il gradiente di pressione tra esofago e stomaco, presente fisiologicamente, può aumentare ogni qualvolta si realizzi una ulteriore riduzione pressoria a livello toracico (come per
esempio durante l’inspirazione), oppure laddove aumenti la pressione intra-addominale, come durante gli sforzi o i colpi di tosse.37
- Crura diaframmatica: l’apertura diaframmatica attraverso cui l’esofago e i nervi
vaghi entrano in cavità addominale è chiamata “iato esofageo”. Il contorno di quest’ultimo è costituito principalmente da due nastri muscolari di pertinenza del pilastro diaframmatico di destra che si incrociano e si fondono al davanti dell’esofago, formando la cosiddetta “fionda”.
La crura diaframmatica ovvero i pilastri del diaframma fungono da sfintere estrinseco, esercitando una compressione sul LES e contrastando aumenti improvvisi della pressione intra-addominale. 38-41
Il LES e la crura diaframmatica sono anatomicamente sovrapposti e ancorati l’uno all’altro tramite il legamento freno-esofageo.
- Valvola di Von Gubaroff: l'inserimento dell'esofago in modo obliquo nel fondo
gastrico realizza l'angolo di His ed il sollevamento di un lembo di mucosa che prende il nome di “plica di Von Gubaroff”, che aderendo alla piccola curvatura gastrica, si comporta come una valvola antireflusso. 42
Mantenere la parte distale del LES in addome e l'angolo di His in posizione, è estremamente importante per impedire al LES di portarsi al di sopra del canale crurale, così che la zona ad alta pressione perda la sua configurazione sinergica ed entrambi gli
Il reflusso, come abbiamo spiegato precedentemente, è un processo fisiologico che si manifesta quotidianamente, ed è diffuso nella maggior parte della popolazione, anche sana. Ciò suggerisce che tale barriera anatomica antireflusso, rappresenti non sempre una struttura così perfetta. A ciò, si aggiunge la fisiologica necessità di modificare il contenuto gassoso intraluminale gastrico, in particolare con l’eruttazione in fase postprandiale, attraverso i rilasciamenti transitori del LES (TLESR), evento che si associa spesso ad una risalita di contenuto gastrico in esofago.
Inoltre, durante e subito dopo i pasti, la porzione prossimale dello stomaco è ricca di secrezione acida, definita per questo “tasca acida”, situazione anche questa favorente la risalita in esofago di succo gastrico scarsamente tamponato dal cibo.
Però, detto questo, bisogna anche notare che mentre il contatto tra epitelio esofageo e contenuto gastrico è frequente, il danno esofageo da reflusso non lo è affatto; questo è dovuto verosimilmente a due ulteriori meccanismi difensivi dell’esofago rappresentati dalla clearance acida dell’esofago e dalla resistenza epiteliale.
Clearance acida dell'esofago:
La clearance ha un effetto di “pulitura” della parete esofagea dagli agenti lesivi; viene innescata da un episodio di reflusso e provvede alla rimozione del materiale gastrico refluito attraverso un'onda peristaltica secondaria (tale evento prende il nome di clearance
Essa è una risposta riflessa locale indotta dallo stiramento dei recettori posti nel rivestimento esofageo, la quale segnala, all'esame pH-impedenziometrico la fine di un episodio di reflusso.
Tale meccanismo di difesa è presente anche durante il sonno, quando la deglutizione è relativamente soppressa.46, 47
La sua capacità di eliminare il volume del reflusso, viene completata da un'onda peristaltica deglutizione-indotta causata da un riflesso esofago-salivare mediato da afferenze vagali (tale evento prende il nome di clearance chimica)45, 48; la saliva è lievemente alcalina (pH 7,8-8,0) e, quando deglutita, svolge la funzione di neutralizzare l’azione dell'acido e normalizzare il pH49.
L'effetto tamponante della saliva è dovuto al contenuto in bicarbonati.
La salivazione normalmente prodotta è 0,5ml/min e diminuisce durante il sonno ma, contrariamente a quanto si possa pensare, la clearance acida negli episodi di reflusso che si verificano in questo arco di tempo viene garantita dalla secrezione di bicarbonato da parte delle ghiandole presenti nella sottomucosa esofagea50.
Anche se apparentemente non sono evidenziabili differenze sistematiche nella funzionalità delle ghiandole salivari tra pazienti con GERD e controlli, è stato notato che pazienti fumatori, che hanno una ridotta secrezione salivare, presentano una clearance ridotta del 50% e la loro saliva ha un un potere tamponante pari al 60% di quello dei controlli non fumatori51.
R
esistenza epiteliale:
La resistenza tissutale dell'esofago all'insulto acido è data dall'integrazione di 3 componenti:
– i fattori pre-epiteliali, presenti sul versante luminale che rappresentano gli strati che
il materiale refluito deve attraversare per giungere a contatto con l'epitelio, costituendo, dunque, una barriera protettiva.
Facenti parte di questi sono uno strato di muco ed una matrice acquosa ricca in bicarbonati (secreti dalle ghiandole della sottomucosa); tale barriera non è particolarmente efficiente (rispetto a quelle gastrica e duodenale), pur tuttavia riesce a proteggere la mucosa esofagea ad un PH>2.
– i fattori cosiddetti epiteliali sono quelli intrinseci all'epitelio esofageo stesso;
consistono nelle membrane cellulari e nei complessi giunzionali intercellulari che regolano la permeabilità paracellulare e consistono in un sistema di giunzioni serrate. Queste due costituiscono la vera e propria barriera che si oppone alla permeazione di ioni e molecole.
E' stato dimostrato che la sinergia tra acido gastrico e pepsina determina, a parità di concentrazione, un danno maggiore di quanto il solo acido sarebbe in grado di causare, essendo questa un enzima proteolitico con attività ottimale ad un PH tra 2 e 3, capace di aggredire la barriera, e consentire conseguentemente all'acido di raggiungere ed attivare i nocicettori periferici posti nella lamina propria. 52, 53
Nei pazienti con esofagite, (come abbiamo descritto nei capitoli precedenti) la causa evidente dei loro sintomi risiede in una franca alterazione della barriera mucosa; nei pazienti con sintomi da GERD e assente alterazione macroscopica
della mucosa, diversi studi hanno mostrato la presenza di microscopiche anomalie non evidenziabili alla endoscopia.
Infatti usando un microscopio elettronico a trasmissione Tobey e il suo gruppo54 furono i primi a dimostrare la presenza di una dilatazione degli spazi intercellulari (DIS: dall'inglese Dilated Intercellular Spaces) nella mucosa dei pazienti NERD. Tale lesione, parzialmente reversibile dopo terapia con farmaci inibitori della secrezione acida, faciliterebbe l'insorgenza di sintomi permettendo la penetrazione di acido nel contesto della parete esofagea fino al contatto con le terminazioni nervose.
Successivamente è stato anche dimostrato che questi DIS possono essere anche indotti in volontari sani in seguito a perfusione con acido55, 56 .
– I fattori post-epiteliali sono garantiti dal circolo ematico che mantiene un normale
equilibrio acido-base a livello tissutale apportando bicarbonati e tamponando ioni idrogeno, garantisce l'apporto di nutrienti ed ossigeno e la rimozione di prodotti del metabolismo potenzialmente nocivi.
È stato dimostrato che il flusso ematico esofageo aumenta in risposta alla perfusione acida intraluminale attraverso la mediazione di diversi agenti tra cui istamina e NO (ossido nitrico).
Detto questo possiamo dedurre che la patogenesi della GERD sia multifattoriale e si instauri quando viene a mancare un equilibrio tra i fattori offensivi e le difese dell’esofago.
Tali fattori sono sia anatomici, cioè correlati alle strutture della giunzione gastroesofagea, che funzionali, legati all’attività dello sfintere esofageo inferiore e alla motilità gastrica.
In particolare i fattori patogenetici che partecipano nella GERD consistono in:
1. Disfunzione della giunzione gastroesofagea: rilassamenti transitori dello sfintere esofageo inferiore (TLESR), riduzione del tono del LES, ernia iatale
2. Alterata motilità esofagea (clearance esofagea alterata) 3. Ritardato svuotamento gastrico
4. Incremento della pressione intragastrica 5. Tasca acida post-prandiale
6. Ipersensibilità viscerale 7. Helicobacter pylori
1.Disfunzione della giunzione gastroesofagea:
Le osservazioni che i TLESR fossero associati alla maggior parte degli episodi di reflusso in individui sani e nei pazienti con GERD con una pressione esofagea normale (maggiore 10mmHg), hanno condotto alla conclusione che i TLESR rappresentano il meccanismo più comune attraverso cui si realizza il reflusso. 37, 57, 58
Questi rilassamenti transitori dello sfintere non sono indotti dalla deglutizione né accompagnati dalla contrazione della faringe o dalla peristalsi esofagea. La loro evenienza è invece aumentata dalla distensione gastrica e dalla posizione ortostatica.
consentire la fuoriuscita di gas dallo stomaco (eruttazione) riducendo così la pressione intragastrica. È un meccanismo neuronale36 e come tale può essere antagonizzato sperimentalmente da sostanze in grado di bloccare la trasmissione nervosa (tetrodotossina)51.
Insieme al rilassamento del LES nei TLESR è associata anche la inibizione della crura diaframmatica e la contrazione della metà distale della muscolatura longitudinale esofagea con conseguente accorciamento dell'esofago stesso.
Da qui possiamo dedurre che i TLESR facciano parte di un complesso programma motorio neuro-mediato che attiva la fuoriuscita di gas attraverso la giunzione esofagogastrica. Durante tali eventi, insieme al passaggio di aria, però, può associarsi reflusso di contenuto gastrico.
In media tali rilasciamenti presentano una durata pari a circa 20 secondi, che è significativamente più lunga rispetto ad un rilasciamento indotto dalla deglutizione (apertura del LES in corrispondenza di una deglutizione al fine di consentire il passaggio di bolo alimentare nello stomaco).57
Infatti, il rilasciamento del LES avviene anche in altre situazioni, come durante la deglutizione e durante la peristalsi secondaria.
E' stato dimostrato59, 60 che i pochi episodi di reflusso fisiologico in soggetti sani hanno la causa proprio nei TLESR. Sebbene alcune ricerche recenti61 abbiano dimostrato che soggetti con GERD non hanno una frequenza maggiore di TLESR rispetto ai soggetti sani, diversi studi concordano che il rischio di avere un reflusso acido durante i TLESR nei soggetti affetti da GERD è due volte maggiore rispetto ai soggetti sani37, 46, 58, 62, 63. Uno studio64 pH-metrico e manometrico, associato alla MII-pH ha mostrato che il reflusso, sia
Da ciò sembra che l'aumentata proporzione di TLESR associati a reflusso rispetto a quelli rilascianti gas (fisiologici) sia responsabile nel determinare la sensazione del dolore retrosternale, piuttosto che la frequenza dei TLESR stessi.
Una possibile spiegazione potrebbe risiedere in un indebolimento o dilatazione dello iato esofageo nei soggetti con GERD con conseguente distensione e perdita di funzionalità della giunzione gastroesofagea che a sua volta comporta un aumentato volume del reflusso ed una ridotta capacità di limitare il reflusso al solo gas.65, 66
Precedentemente all'avvento della manometria, che permette di studiare il tono dello sfintere, si riteneva che la causa unica in grado di poter indurre la GERD fosse il ridotto tono del LES. In realtà studi condotti mediante questa metodica, su soggetti sintomatici e con PH-metria positiva, dimostravano che la maggior parte di questi soggetti presentava valori pressori del LES entro i valori normali.
Solo una percentuale ridotta di pazienti affetti da GERD idiopatica (di solito si tratta di soggetti di malattia di lunga durata o complicata) presenta una vera e propria ipotonia del LES (definita quando la pressione a risposo è inferiore a 10mmHg).
Questa condizione può essere provocata da diversi fattori come cibi ( grassi, cioccolato, menta), alcol e fumo, molti ormoni e farmaci.
Condizione comune ai pazienti con GERD grave e a molti di quelli con GERD più lieve, è la presenza di ernia iatale.
Consiste nella trasposizione, attraverso lo iato esofageo del diaframma, di parte dello stomaco in cavità toracica. Essa può essere conseguente ad un indebolimento o rottura del legamento freno-esofageo, struttura di ancoraggio della giunzione gastroesofagea al
Altre possibili cause di ernia iatale possono risiedere in contrazioni longitudinali dell'esofago o in condizioni di aumentata pressione intra-addominale.
In tale condizione lo sfintere intrinseco viene a trovarsi al di sopra della crura diaframmatica alterando il profilo pressorio della barriera antireflusso gastroesofagea.68 Ciò può essere valutato alla manometria ad alta risoluzione, con la quale si osservano due picchi pressori a livello della giunzione gastroesofagea: uno dovuto allo sfintere intrinseco ed uno alla crura diaframmatica.39
Inoltre, Pandolfino con il suo gruppo ha anche dimostrato che la presenza di ernia iatale si associa anche ad una aumentata distensibilità meccanica della giunzione, che facilita i reflussi liquidi, contribuendo alla maggiore esposizione acida osservata nei pazienti con ernia iatale. 66
Diversi studi69 hanno descritto la presenza di una tasca acida postprandiale appena distalmente alla giunzione squamocolonnare. Poiché la tasca acida può rappresentare un serbatoio tamponato dal quale l'acido può risalire nell'esofago durante i periodi di bassa pressione del LES, successivi studi hanno ulteriormente indagato il ruolo di questa nella patogenesi del reflusso gastroesofageo.70-72
La tasca acida risulta essere più grande ed estesa più prossimalmente nei pazienti con GERD rispetto ai soggetti sani. 88, 89
La sua posizione rispetto al diaframma potrebbe essere un importante determinante della esposizione acida nell'esofago distale e questa è principalmente influenzata dalla presenza di ernia iatale.
iatale sopra il diaframma ed è associata al rivestimento acido dell'esofago distale in almeno la metà di questi pazienti.
Inoltre pazienti con ernia iatale presentano più spesso TLESR associati a reflussi acidi. E' stata tuttavia anche dimostrata un'associazione tra la perdita della valvola di Von Gubaroff e la comparsa del reflusso anche in assenza di una apparente ernia iatale 73, 74 comportando conseguenze simili (ridotta pressione dello sfintere, sintomi prevalentemente notturni e ridotta clearance esofagea), che suggeriscono un ruolo patogenetico di tale alterazione.
Lo svuotamento esofageo nei pazienti con GERD può essere compromesso dal meccanismo di re-reflusso associato ad alcune ernie iatali.
2. Alterata motilità esofagea:
Il periodo di tempo in cui, a seguito di un reflusso, il pH esofageo rimane sotto 4 è chiamato "clearance esofagea chimica". La clearance acida, come precedentemente descritto, inizia con la peristalsi esofagea ed è completata da una titolazione dell'acido residuo con la deglutizione di saliva.45
Pertanto, una prolungata clearance acida si correla con manifestazioni di GERD più severe, quali esofagite ed Esofago di Barrett.
Come è stato confermato che l'ernia iatale possa causare un allungamento della clearance, così anche la disfunzione della motilità esofagea ne rappresenta un'ulteriore causa. Infatti peristalsi a bassa pressione (<30 mmHg) o addirittura assenti risultano in una incompleta e ritardata rimozione del materiale gastrico dalla mucosa esofagea.
Diversi studi hanno evidenziato una relazione tra disfunzione della motilità esofagea ed esofagite, dove la frequenza di queste disfunzioni aumenta con l’aumentare della severità dell’esofagite. 75-77
3. Ritardat o svuotamento gastrico:
Un terzo dei pazienti con GERD presenta uno svuotamento gastrico rallentato, specialmente nella porzione prossimale nel periodo post-prandiale, in seguito alla distensione dovuta al volume del pasto.
Tuttavia la relazione positiva trovata tra il rallentato svuotamento gastrico prossimale e l'esposizione esofagea acida non è stata confermata nella porzione distale dello stomaco o considerando lo stomaco in toto, suggerendo che esso non sia un evento particolarmente determinante nello sviluppo di GERD.78, 79
4. Incremento della pressione intragastrica:
Il meccanismo alla base di un evento di reflusso risiede nella presenza di una pressione aumentata a livello dello stomaco prossimale rispetto a quella nell'esofago. Questo gradiente pressorio può aumentare temporaneamente durante attività responsabili di un aumento della pressione intra-addominale come sforzi e colpi di tosse. Risulta invece cronicamente aumentato in gravidanza ed in condizioni di sovrappeso.
Vi sono evidenze che l'obesità aumenti il rischio di sintomi da reflusso, prolungata esposizione esofagea all'acido, esofagite ed Esofago di Barrett. 24, 80-82
5. Tasca acida:
Il cibo solitamente svolge un'azione tampone, con conseguente riduzione dell'acidità gastrica nella fase post-prandiale.
Tuttavia, è stato notato, tramite la pH-metria, che il reflusso acido è generalmente più pronunciato dopo i pasti. Ciò può essere spiegato dalla formazione della cosiddetta tasca acida, uno strato di succo gastrico acido che galleggia sopra il pasto, vicino alla giunzione squamo-cilindrica.69
L'assenza di contrazioni peristaltiche nella parte prossimale dello stomaco sicuramente favorisce tale condizione di rischio per il reflusso.83
In pazienti GERD, la tasca acida è posizionata più prossimale rispetto alla giunzione squamocolonnare e può estendersi anche al di sopra del LES. Questo perché la maggior parte dei pazienti con GERD presentano ernia iatale la quale aumenta la sacca acida e peggiora i sintomi dovuti ad essa, probabilmente perché la mucosa all’interno dell’ernia secerne acido ma questo non è tamponato dal cibo, il quale risiede invece nel lume principale dello stomaco.84
6. Percezione dei sintomi e ipersensibilità esofagea:
Sebbene la gravità e la frequenza del reflusso giochino un ruolo sicuramente importante nella fisiopatologia, anche fattori che alterano la sensibilità esofagea svolgono un ruolo patogenetico importante nella generazione dei sintomi tipici di GERD.
Questo si è dedotto dalla osservazione che alcuni pazienti, nonostante danni gravi all’esofago, fossero completamente asintomatici, mentre, altri lamentavano gravi sintomi nonostante l’assenza di una patologica esposizione acida dell'esofago.
Quindi per comprendere a fondo la malattia è importante conoscere il meccanismo di percezione dei sintomi.
I pazienti inclusi nei diversi sottotipi di GERD presentano, alla MII-pH, un gradiente crescente di esposizione esofagea all'acido proporzionale al danno della mucosa esofagea85 tuttavia i sintomi non seguono questo andamento ma, al contrario, sembrano essere inversamente proporzionali alla esposizione acida (Fig.1)
Fig.1 Rappresentazione schematica della combinazione tra sensibilità esofagea ed esposizione esofagea al contenuto gastrico nocivo, che causa sintomi da reflusso nei differenti sottotipi della malattia da reflusso gastroesofageo.86
Sensibilità esofagea
Esposizione esofagea al contenuto gastrico nocivo
Esofago
di Barrett Pirosi funzionale
NERD
I pazienti con GERD presentano una diversa sensibilità esofagea ai diversi stimoli intraluminali.
Bernstein e Baker87 sono stati i primi nel 1958 a descrivere un’aumentata percezione alla perfusione acida in pazienti con esofagite rispetto ai volontari sani.
Da allora diversi studi hanno mostrato che l’infusione di acido è percepita più rapidamente ed intensamente da pazienti con GERD rispetto ai volontari sani, indipendentemente dalla presenza o meno di erosioni esofagee.88-90
Però, contrariamente alle aspettative, i pazienti con NERD appaiono più sensibili alla perfusione acida rispetto a quelli con esofagite91, 92 e addirittura, presentano anche ipersensibilità alla infusione salina93.
Al contrario, è stato osservato che pazienti con grave esposizione all’acido e conseguente Esofago di Barrett spesso sono paucisintomatici o addirittura asintomatici.94
Il meccanismo sottostante all'alterata sensibilità non è chiaro, ma è stato suggerito che i principali responsabili siano gli effetti dannosi dell'esposizione acida cronica sulle terminazione nervose periferiche.95
I pazienti con ipersensibilità esofagea riferiscono sintomi da reflusso anche in presenza di una fisiologica esposizione acida; ciò significa che tali pazienti presentano una soglia del dolore più bassa rispetto ai volontari sani96 e dunque una ipersensibilità all'acido.
Nel causare questa condizione partecipano diversi fattori quali:
− upregolazione o sensibilizzazione dei nocicettori periferici, conseguentemente al rilascio di mediatori infiammatori intracellulari in risposta ad una eccessiva
stimolazione; il risultato è una riduzione della soglia di trasduzione, e dunque una ipersensibilità nel sito di danno97;
− perdita della funzione di barriera della mucosa, la quale grazie alle giunzioni serrate protegge i nocicettori periferici dalle sostanze nocive intraluminali;
− sensibilizzazione centrale: frequenti stimolazioni delle afferenze periferiche conducono a ripetitive attivazioni dei potenziali di azione nei neuroni spinali delle corna dorsali e conseguenti cambiamenti intracellulari che modificano la soglia di attivazione, per cui come risultato finale si ha l'amplificazione della percezione degli stimoli nocivi (iperalgesia) e la percezione dolorosa di stimoli altrimenti innocui (allodinia).98
Inoltre l'accensione ripetitiva di tali neuroni comporta una attivazione anche dei neuroni adiacenti determinando, quindi, maggior percezione anche in zone lontane dallo stimolo periferico.99
Oltre a percepire l'acido, l’esofago è anche capace di percepire stimoli meccanici come, ad esempio, la distensione. Un reflusso voluminoso può distendere l’esofago, e di conseguenza attivare i meccanocettori, causando i classici sintomi da GERD ovvero pirosi e dolore a prescindere dalla composizione del materiale refluito.
Uno studio ha sottoposto i pazienti a distensione dell’esofago con un palloncino ed ha dimostrato che i pazienti con GERD hanno effettivamente un'aumentata sensibilità a stimoli meccanici.100
7. Helicobacter pylori
La relazione tra Helicobacter pylori e la GERD appare abbastanza controversa, pertanto ai pazienti con GERD non viene raccomandato lo screening per valutare l'infezione da tale batterio. L'eradicazione, inoltre, non viene considerata un trattamento di routine nel quadro di un trattamento antireflusso, anzi, addirittura sembra comportare un aumentato rischio di malattia da reflusso.
4. PRESENTAZIONE CLINICA
La presentazione clinica della malattia da reflusso gastroesofageo è molto ampia e comprende una numerosa serie di sintomi, che per chiarezza diagnostica sono stati classificati in:
1) sintomi esofagei: - tipici - atipici
2) sintomi extraesofagei: questi meritano una particolare attenzione in quanto solo una percentuale di questi pazienti è realmente affetta da GERD.
I principali sintomi tipici di GERD sono: pirosi e rigurgito.
Per pirosi si intende una sensazione di bruciore retro-sternale di abbastanza breve durata (diversi minuti). È solitamente riportato come sintomo predominante da molti pazienti. Si presenta più frequentemente nel periodo post-prandiale e si accentua con il clinostatismo, con la flessione in avanti del tronco e, in generale con qualunque manovra che aumenti la pressione intra-addominale. La pH-metria ha dimostrato che i sintomi sono dovuti all'arrivo di materiale gastrico nell’esofago distale; l’intervallo tra l’episodio di reflusso e l’insorgenza del sintomo è, di solito, più breve di un minuto.
In presenza di pazienti che lamentano pirosi, va quindi indagata la correlazione di questa con reflussi patologici, in quanto si stima che circa un 25% dei pazienti con pirosi non presenta associazione fra sintomi e reflussi. Tale gruppo, che non ha GERD, viene identificato come "pirosi funzionale" (FH) secondo i criteri diagnostici di Roma III.101
Sebbene l'acido sia un potente induttore dei sintomi di GERD, si è scoperto che il sintomo pirosi può essere associato anche alla presenza di reflussi debolmente acidi (con pH tra 4 e 7); questi dati derivano da studi effettuati con l'utilizzo della pH- impedenziometria.102, 103
Oltre alla composizione più o meno acida del reflusso, anche altre caratteristiche sono in grado di generare sintomi, quali la presenza di pepsina ed acidi biliari, la presenza di gas (quindi presenza di reflussi misti), ma anche il volume del reflusso stesso e la sua estensione prossimale a livello esofageo. 104
L'altro sintomo tipico di GERD è il rigurgito, definito come risalita spontanea di contenuto gastrico in esofago fino all'ipofaringe e nei casi più gravi fino al cavo orale, espresso dal paziente come una sensazione di gusto amaro o acido.
Si distingue dal vomito in quanto non associato a nausea, conati, né contrazione della parete addominale. Anch'esso può essere associato alla presenza di materiale acido o non-acido.
Sebbene il rigurgito e la pirosi siano prevalentemente presenti durante le ore diurne, soprattutto in fase post-prandiale (in particolare dopo pasti abbondanti soprattutto ricchi di grassi), entrambi possono presentarsi anche durante il sonno.
Reflussi notturni sono associati significativamente con esofagiti severe ed Esofago di Barrett e possono causare disturbi importanti durante il riposo notturno.105
Si può realizzare in presenza di un restringimento del lume del viscere per una stenosi esofagea conseguente ad una esofagite, in tal caso si parla di "disfagia organica"; ciò, però, è osservato solo in una piccola percentuale di pazienti con GERD (inferiore al 5%)106. E' maggiormente legata ai cibi solidi che ai liquidi.
Spesso i pazienti con stenosi esofagea e conseguente disfagia richiedono interventi di dilatazione endoscopica.
Recensioni recenti hanno confermato che avere una disfagia incrementi il rischio di neoplasia maligna del tratto gastrointestinale superiore.107, 108
Una disfagia invece più tipicamente legata ai liquidi può essere associata ad un disturbo motorio funzionale legato ad alterazioni della peristalsi per cui si parla di "disfagia
funzionale".
Alcuni pazienti avvertono tali episodi di reflusso come un dolore toracico non-cardiaco, con una prevalenza nella popolazione fino al 25%16, 109, 110, nella quale può rappresentare anche l'unico sintomo di malattia.
Questo dolore non è distinguibile, dal punto di vista clinico, dal dolore di tipo anginoso in quanto sia l'intensità che l'irradiazione del dolore non permettono di distinguere le due diagnosi.
Spesso, dunque, le malattie coronariche entrano in diagnosi differenziale con la GERD ed è importante aver eseguito gli appropriati accertamenti diagnostici prima di classificare il sintomo come dolore attribuibile a reflusso anziché di origine cardiaca.
La GERD può inoltre manifestarsi anche con sintomi extraesofagei con la quale è stata stabilita una vera e propria associazione; questi sono: tosse cronica, asma, laringite
(raucedine) ed erosioni dentali.
Sebbene sia sufficiente la sola dimostrazione di una associazione tra questi sintomi ed il reflusso, comunque, stabilire che i sintomi extraesofagei di un paziente siano effettivamente causati dal reflusso può diventare difficoltoso.
Diversi meccanismi sono stati ipotizzati riguardo alla correlazione tra asma, tosse e reflusso, spaziando dalla micro-aspirazione di materiale gastrico refluito ai più complessi riflessi vagali esofago-bronchiali in grado di determinare broncospasmo.
Altri sintomi sui quali siamo ancora incerti se il reflusso possa esserne o meno la causa sono: faringiti, sinusiti, fibrosi polmonare idiopatica, otiti medie ricorrenti, e apnee notturne.1
Inoltre la GERD meno comunemente può anche manifestarsi con:
Odinofagia: si tratta di dolore alla deglutizione; questa, nonostante possa essere sintomo di
GERD, solitamente è indicativa di esofagite infettiva (per esempio da Candida o Herpes).
Scialorrea: ipersecrezione salivare riflessa in risposta al danno indotto dal reflusso. Da
non confondere con il rigurgito.
Globo: persistente sensazione di corpo estraneo in gola nonostante i tentativi di
deglutizione. Sebbene alcuni studi abbiano correlato questo disturbo al reflusso, si pensa che la causa più probabile risieda nella ipertensione dello sfintere esofageo superiore (UES:
5. DIAGNOSI:
Nel 2013 sono state aggiornate le linee guida circa la diagnosi e il trattamento della GERD, definite dalla American College of Gastroenterology.112
La presenza di sintomi tipici, quali pirosi retrosternale e rigurgito, sono sufficienti per inquadrare la malattia e impostare una terapia.
L' endoscopia digestiva superiore (EGDS), deve invece essere effettuata in presenza di eventuali sintomi allarmanti, in pazienti a rischio per età e comorbidità, o in caso di malattia di lunga durata.
In seguito verranno descritte nel dettaglio le differenti metodiche per la diagnosi di GERD.
5.1 PPI-trial
Il test con inibitori di pompa protonica (PPI) è un criterio diagnostico ex-adjuvantibus. Viene somministrato ai pazienti un breve ciclo di PPI in modo da valutare se ciò produca un miglioramento dei sintomi maggiore del 50%: in questo caso il PPI-test è giudicato positivo ed è indicativo di una corretta diagnosi di malattia da reflusso gastroesofageo. Comunque, tale test potrebbe risultare positivo anche in altri disordini acido-correlati come nell'ulcera peptica o nella dispepsia funzionale. Inoltre è stato osservato anche un importante effetto placebo. Di conseguenza, la specificità di questo test appare bassa (24-65%) e non è statisticamente più alta di test effettuati con placebo (38-41%).113
E' stata dimostrata la limitata capacità del PPI-test nell’identificare pazienti con GERD, mettendo a confronto questo test con endoscopia, PHmetria e questionari. Inoltre, ci sono
Nonostante ciò, la tollerabilità di questi farmaci e la buona compliance dei pazienti considerano questo test ancora utile, in particolare dato che la combinazione di una risposta favorevole e un’assenza di sintomi di allarme, rende inutili eventuali ulteriori approfondimenti diagnostici.
5.2 ESOFAGO-GASTRO-DUODENOSCOPIA (E.G.D.S)
L'avvento della endoscopia ha soppiantato l'esame radiologico con bario nella valutazione della malattia da reflusso.
Tale metodica permette di esaminare endoscopicamente la parete esofagea, evidenziare la presenza di lesioni mucose, un'eventuale ernia iatale e identificare eventuali complicanze, oltre che effettuare prelievi bioptici.
Le linee guida raccomandano l'esecuzione di tale esame in caso di pazienti con sintomi allarmanti, refrattari al trattamento, o in caso di sospetto di altre patologie acido-correlate. Osservare endoscopicamente una esofagite erosiva tipica conferma la diagnosi GERD, con alta specificità. Tuttavia poiché le forme erosive non superano il 30-40% e un precedente trattamento con PPI può migliorare tali erosioni fino a farle scomparire 5, la sua sensibilità appare bassa.
Attualmente, dunque, non si hanno chiari vantaggi nel sostenere di effettuare almeno un esame endoscopico nella vita a tutti i pazienti con GERD. 115
Però, comunque rimane utile nelle persone che si presentano con sintomi di allarme (quali per esempio: disfagia, ematemesi, perdita di peso), in quanto la loro presenza potrebbe essere associata a complicanze della GERD o ad altre malattie (esofagite eosinofila, infezioni, lesioni ulcerative,..), che necessitano di trattamenti diversi da GERD.
Poiché la severità delle lesioni è predittiva della risposta del paziente alla terapia e alla probabilità di recidiva dopo trattamento, sono state proposte diverse classificazioni, tra cui la più attuale è la classificazione di Los Angeles116, la quale descrive 4 gradi di malattia:
• Grado A: una o più erosioni della mucosa di lunghezza inferiore a 5 mm, senza continuità tra due pliche mucose.
• Grado B: una o più erosioni della mucosa di lunghezza superiore a 5 mm ma senza continuità tra due pliche mucose.
• Grado C: una o più erosioni della mucosa con continuità tra due o più pliche ma che coinvolgono meno del 75% della circonferenza esofagea.
• Grado D: una o più erosioni della mucosa che coinvolgono almeno il 75% della circonferenza esofagea.
Questa classificazione si focalizza sulle erosioni macroscopiche, che rappresentano il più sensibile, specifico e riproducibile segno di esofagite, al contrario, alterazioni non erosive (quali eritema ed edema della giunzione gastroesofagea, oppure irregolarità della linea Z) non sono ritenute sufficientemente accurate.
Rappresenta, dunque, il superamento della Classificazione di Savary-Millery, la quale includeva anche le complicanze della malattia e non garantiva una adeguata concordanza interpretativa.
L'EGDS permette, inoltre, anche la raccolta di campioni bioptici.
granulociti eosinofili; va, però, sottolineato che una pronunciata eosinofilia (più di 15 eosinofili per campo a forte ingrandimento) è più indicativa di esofagite eosinofila che di GERD.
Il ruolo diagnostico della biopsia nella diagnosi di GERD è fortemente limitato da basse sensibilità e specificità ed operatore-dipendenza, pertanto dovrebbe essere adottata solo in caso di sospettate cause alternative di esofagite oltre alla GERD.
5.3 MANOMETRIA ESOFAGEA
Lo scopo di questa procedura ambulatoriale consiste nel valutare le pressioni intraluminali, la motilità e la funzione esofagea; per rendere possibile ciò, deve essere effettuata in un paziente sveglio, cosciente e collaborante. Di conseguenza, non può essere effettuata in sedazione (ad es., con benzodiazepine), in quanto oltre alla necessità di collaborazione del paziente durante tutto l'esame, l'effetto miorilassante indotto interferirebbe con la motilità esofagea, oggetto di studio. É consentita, invece, una blanda anestesia locale (ad es. con lidocaina) nelle coane nasali e nella faringe.
Uno dei punti chiave è quello di spiegare bene ed in anticipo la procedura ai pazienti in modo da abbattere i loro livelli di ansia che, spesso, sono causa della precoce interruzione dell'esame, senza risultato diagnostico.
I pazienti, inoltre, dovrebbero giungere digiuni; non vi è necessità di sospendere farmaci assunti regolarmente dal paziente per eventuali condizioni croniche.
L'esame inizia con il posizionamento di catetere provvisto di diversi canali lungo il tubo: tali canali sono occupati da una colonna d'acqua e ognuno di essi è connesso ad un trasduttore esterno. La pressione vigente nel lume esofageo, viene quindi trasmessa dalla
colonna d'acqua lungo ogni canale fino al trasduttore che la trasforma in un segnale elettrico.
Il paziente viene fatto sedere sul lettino, con il mento leggermente inclinato verso il basso, dopo aver lubrificato la punta del catetere, questo viene inserito per via transnasale in rinofaringe e quindi in orofaringe. A questo punto, il catetere viene sospinto in esofago attraverso lo sfintere esofageo superiore (UES); tale passaggio, nella maggior parte dei casi crea un certo fastidio (conati a vuoto), per cui viene spesso facilitato attraverso la suzione di piccoli sorsi d'acqua, che aiutano a mantenere il rilassamento del LES.
L'arrivo al LES è evidenziato con un aumento pressorio e una successiva caduta, una volta raggiunto lo stomaco.
La localizzazione gastrica dei trasduttori viene verificata, chiedendo al paziente di effettuare un respiro profondo: l' inspirazione causa un aumento della pressione in cavità addominale, mentre l'espirazione causa una diminuzione della pressione.
A questo punto il catetere viene ritratto leggermente, permettendo al paziente di respirare superficialmente ma senza deglutire, fino a identificare il bordo superiore del LES, punto dove avviene il cambiamento delle pressioni in relazione alla respirazione (la pressione si riduce in ispirazione e aumenta con la espirazione).
Attraverso le rilevazioni del catetere continuamente registrate da un computer, vengono valutate le anomalie motorie e pressorie, la propagazione delle onde di peristalsi, etc. La valutazione viene effettuata facendo eseguire al paziente una serie di deglutizioni secche (a vuoto) e umide (10 deglutizioni di 5 cc di acqua), che permettono lo studio dettagliato sia del rilasciamento del LES (con gli ultimi 4 canali) che dell'attività peristaltica dell'esofago distale (con i primi 4 canali).
Nelle ore seguenti può occasionalmente manifestarsi una leggera congestione nasale, o una leggerissima algia faringea di breve durata.
L'esame è solitamente eseguito per la valutazione dei quadri clinici di disfagia principalmente al fine di verificare eventuali anomalie motorie dell'esofago, e occasionalmente, di reflusso gastro-esofageo.
Se nella GERD il razionale potrebbe essere quello di valutare il tono del LES ipotizzandolo costantemente associato a bassa pressione, in realtà oltre il 95% dei pazienti con GERD è caratterizzato da una pressione basale del LES maggiore di 10 mm Hg. 117
Ciò è probabilmente legato al fatto che i rilasciamenti transitori del LES avvengono fuori dal periodo in cui viene eseguito lo studio, per cui le cadute pressorie del LES, dovute a tali eventi, non vengono registrate.
La GERD può essere caratterizzata da una peristalsi del corpo esofageo compromessa, evidenziabile all'esame. Tuttavia, tali anomalie non sono patognomoniche della malattia e di conseguenza non ha un'alta specificità.
Pertanto la principale indicazione per la manometria è quella di stabilire il corretto posizionamento dell'elettrodo per la pH-metria e di valutare in fase pre e post-operatoria la chirurgia antireflusso, operando una diagnosi differenziale con patologie esofagee come acalasia , spasmo esofageo diffuso, e la sclerodermia, le quali, mimando una sintomatologia simile (pirosi e rigurgito) possono essere erroneamente diagnosticate come GERD.118
INDICAZIONI:
1. Disfagia, dopo aver escluso una patologia organica e per formulare diagnosi di patologia motoria esofagea (acalasia, spasmo esofageo diffuso etc.).
2. Dolore toracico, dopo aver escluso una eventuale origine cardiopolmonare e dopo aver effettuato indagini morfologiche esofago-gastriche (Rx, endoscopia).
3. Malattie sistemiche (es. collagenopatie) in cui si voglia stabilire l'esistenza di un interessamento esofageo (patologia multiorgano).
4. GERD, come completamento delle indagini in previsione dell'intervento chirurgico antireflusso.
5. Pazienti in cui è necessario posizionare un catetere intraesofageo (es. sonda pH-metrica) che necessita di una precisa allocazione rispetto alle aree sfinteriali.
5.4 MANOMETRIA ESOFAGEA AD ALTA RISOLUZIONE:
Negli ultimi anni è stata introdotta la manometria ad alta risoluzione (HRM: dall'inglese
High Resolution Manometry), uno sviluppo tecnologico della tradizionale manometria
esofagea; essa utilizza cateteri dotati di canali di registrazione distanziati a circa 1 cm l'uno dall'altro (non più 5 cm come nella tradizionale), permettendo così una rilevazione dei dati pressori con risoluzione, precisione e sensibilità molto maggiori rispetto alla metodica convenzionale.
Ne consegue una maggiore accuratezza diagnostica e più mirate scelte terapeutiche.
risultando in una rappresentazione dinamica e istantanea della motilità e della peristalsi lungo il corpo esofageo.
5.5 PH-METRIA ESOFAGEA delle 24 ore:
La pH-metria ambulatoriale consente la registrazione circadiana (nelle 24h) degli episodi di reflusso.
L'acidità esofagea viene rilevata da un sensore posizionato sul catetere inserito nel paziente per via transnasale; questo viene poi collegato ad un registratore (datalogger) esterno portatile. Il sensore deve essere posto, prossimalmente a 5 cm dal bordo superiore del LES, in modo da evitare eventuali artefatti conseguenti alla vicinanza con la mucosa gastrica. Ogni qualvolta che si realizzi un reflusso acido, il sensore registra una caduta di pH: ogni caduta sotto 4 è interpretata come un episodio di reflusso.
Dall’introduzione della pHmetria, numerosi parametri sono stati proposti per fornire una descrizione quantitativa della esposizione acida e il punteggio di De Meester119 è la metodica d'interpretazione maggiormente utilizzata fino ad oggi. Si basa sulle 6 classiche variabili esofagee:
- la % di tempo totale di reflusso a pH < 4 (A.E.T) - il numero di reflussi sotto la soglia di pH 4. - la durata del reflusso più lungo.
- il numero dei reflussi < 4 con durata superiore a cinque minuti. - la % di tempo in posizione supina con pH < 4.
Tra questi, la percentuale del tempo, calcolata nelle 24 ore, di esposizione della mucosa esofagea ad un PH inferiore a 4 (AET) è generalmente il più utile per distinguere pazienti con fisiologica esposizione all'acido da quelli patologici.
Tuttavia a causa di una significativa variabilità giornaliera, differenti valori di cut-off utilizzati nei vari studi e un aumento fisiologico di AET con l’età, la distinzione tra il reflusso patologico e fisiologico, basato su questo parametro, presenta un ampio margine di errore.
Le principali limitazioni di questo score di De Meester consistono nella mancanza di relazione con la prognosi e con il grado di esofagite.
Sono stati perciò ricercati dei parametri che avessero questo obiettivo. L'integrale di pH < 4, il così detto A.U.C. (Area Sotto la Curva) è quello più studiato in quanto sembra avere una correlazione diretta con la presenza di esofagite in quanto un elevato valore di A.U.C. si ritrova nei pazienti con esofagite, al contrario, i pazienti con un elevato AET non sempre presentano una elevata incidenza di esofagite.
Il paziente deve segnalare, su un diario o su appositi tasti dell'apparecchio di registrazione, la comparsa di sintomi, il momento dei pasti e il momento in cui il paziente assume la posizione sdraiata. (Fig. 2)
Una volta completata la registrazione delle 24 ore, si va a valutare l'esposizione acida esofagea globale e si ricerca la presenza o meno di una associazione temporale tra i sintomi che il paziente riferisce e l'eventuale reflusso registrato dall'apparecchio. (Fig. 3)
La pH-metria è indicata in pazienti che presentano tipici sintomi da GERD in assenza di lesioni endoscopiche, oppure in presenza di GERD refrattaria alla terapia antisecretiva; inoltre viene indicata anche in pazienti con sintomi atipici (respiratori, laringei, dolori toracici).
Prima di sottoporsi all'esame, il paziente deve aver sospeso farmaci che interferiscono con l'acidità gastrica almeno 5 giorni prima della registrazione; questo accorgimento viene attuato poiché in corso di terapia i reflussi tendono ad essere non acidi (pH>4) e quindi non interpretati come tali durante l'analisi del tracciato, falsando i risultati. Infatti studi hanno dimostrato che in pazienti sottoposti a terapia antisecretiva, i 2/3 di tutti gli episodi di reflusso non sono acidi (quindi non rilevabili dalla pH-metria), ma nonostante ciò, possono comunque causare sintomi da reflusso.120
Come precedentemente asserito, una limitazione importante del monitoraggio di PH delle 24h è la variabilità giornaliera dei sintomi; ciò implica che un singolo periodo di 24h possa non essere rappresentativo.
Recentemente è stato introdotto un sistema pH-metrico wireless (BRAVO) costituito da una capsula contenente un elettrodo per PH e un radiotrasmettitore posizionato nell’esofago distale che a sua volta trasmette dati ad un datalogger esterno.
Il costo è sicuramente maggiore, ma l'indubbio vantaggio di questa tecnica, oltre alla comodità per il paziente, è la possibilità di aumentare il tempo di misurazione oltre le 24 ore. Infatti il numero di diagnosi di GERD effettuate tramite BRAVO è risultato superiore a quello con pH-metria standard nelle 24 ore.
Fig.2: pH-metria esofagea ambulatoriale delle 24-h2 Ogni caduta di PH inferiore a 4 è interpretata
come un episodio di reflusso. Vengono indicati sia i pasti (P) che il tempo trascorso in posizione supina. L'insorgenza dei sintomi da reflusso riferiti dal paziente viene contrassegnata da una freccia verticale.
Fig.3: Tracciato di registrazione pH-metrica nelle 24h che dimostra la associazione tra reflussi acidi e sintomi. 86
Il primo sintomo precede la tipica caduta del pH e di conseguenza non è correlato all'evento di
Tempo (h)
P P P P P Posizione supina
caduta di pH
caduta di pH
PH= 4
5.6 IMPEDENZIOMETRIA:
Mentre con la pH-metria possono essere rilevati soltanto i reflussi acidi (pH< a 4), la misurazione della impedenza esofagea permette di rilevare i reflussi indipendentemente dal loro pH. Si tratta, dunque, di una tecnica relativamente recente che ha rivoluzionato lo studio della GERD.121
Viene inserito, per via transnasale, un catetere collegato con un apparecchio esterno dotato di più coppie di elettrodi capaci di misurare le variazioni dell’impedenza elettrica (l’inverso della conduttività elettrica, espressa in ohm) nel lume esofageo durante il passaggio di aria o liquidi. 122
Fig. 4: Variazioni dell’impedenza elettrica registrate nel lume esofageo durante il passaggio di un bolo attraverso due elettrodi adiacenti.
L'impedenza diminuisce con il passaggio di liquido ed aumenta con il passaggio di aria (Fig. 4) , e inoltre è capace di evidenziare la direzione di tale passaggio.
Infatti nel caso di deglutizione si avrà una caduta di impedenza dai canali più prossimali a quelli più distali, mentre durante il reflusso avviene il contrario (dal basso verso l'alto) per poi ristabilirsi dall'alto verso il basso man mano che il materiale refluito ritorna nello stomaco. (Fig.5)
Fig. 5. La registrazione della impedenza permette di distinguere una deglutizione da un evento di reflusso.
Precisamente, un reflusso liquido viene definito come una caduta del 50% della impedenza rispetto al basale, retrograda nei due siti distali di impedenza.
Il reflusso di gas è definito come un rapido aumento di impedenza >3000 ohms che avviene simultaneamente in almeno due segmenti esofagei di misurazione.
Reflussi misti (liquidi-gassosi) sono definiti come un reflusso di gas che avviene immediatamente prima o durante il reflusso di liquido. (Fig. 6)
Tutuian R, AJG
2008
I diversi tipi di reflusso gastroesofageo:
LIQUIDO MISTO GASSOSO
Fig.6: Tracciati di impedenziometria che documentano i tre tipi di reflusso gastroesofageo: liquido, misto e gassoso.
