Lo studio prospettico ha previsto il confronto tra due gruppi: 10 occhi trattati con vitrectomia+peeling della ILM (controlli) e 10 occhi trattati con la stessa chirurgia + impianto di Ozurdex® al termine dell’intervento
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(casi). I pazienti sono stati attribuiti casualmente a uno dei due gruppi. Il periodo di osservazione previsto è stato di sei mesi successivi all’operazione chirurgica.
Tutti gli interventi chirurgici sono stati effettuati dallo stesso operatore (G. G.), presso lo stabilimento di Cisanello dell’Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana. Quando si è rivelato clinicamente opportuno è stato effettuato un intervento combinato di vitrectomia e rimozione di cataratta con facoemulsificazione.
Sono stati inclusi nello studio pazienti:
con membrana epiretinica idiopatica,
con giunzione IS/OS integra all’OCT,
con spessore retinico foveale ≥300μm. I criteri di esclusione sono stati:
età <18 anni,
miopia >6D (rischio di inficiare i test funzionali previsti)
ambliopia (rischio di inficiare i test funzionali previsti),
opacità corneali (rischio di inficiare i test anatomici),
glaucoma (rischio di inficiare i test anatomici),
degenerazione maculare senile (rischio di inficiare i test anatomi- ci),
retinopatia diabetica,
precedente chirurgia oculare (eccetto chirurgia della cataratta ese- guita almeno 6 mesi prima),
esiti di trattamento A-laser retinico,
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cause di sviluppo di membrana epiretinica secondaria,
impossibilità nota ad aderire al trattamento o alle visite stabilite,
partecipazione ad altri studi clinici negli ultimi tre mesi prima del- la visita pre-trial.
L’uscita dallo studio è avvenuta in caso di:
sopravvenuta necessità di introdurre una nuova terapia farmacolo- gica,
revoca del consenso da parte del paziente,
sopravvenute complicanze intra- o postoperatorie incompatibili con un adeguato follow up (per esempio emorragia intravitreale). Tutti i pazienti sono stati arruolati previa firma del foglio informativo, col quale sono stati illustrati i rischi, i benefici e le alternative terapeuti- che disponibili.
I pazienti sono stati arruolati dall’ambulatorio di preospedalizzazione di chirurgia retinica del’U.O. Oculistica Universitaria di Pisa con una visita oculistica di screening per confermare l’eleggibilità. Sono stati effettuati: esame obiettivo dei segmenti anteriore e posteriore con biomicroscopia con lampada a fessura, misurazione della pressione intraoculare con to- nometro di Goldmann, misurazione della rifrazione con autorefrattome- tro Topcon KR-800® (Topcon Europe Medical B.V., Capelle aan Den IJ- ssel, NED), misurazione dell’acuità visiva corretta con ottotipi ETDRS a distanza di 4 metri (Precision Vision, La Salle, IL), esame SD-OCT della morfologia, spessore e volume maculari con Spectralis® HRA+OCT (Heidelberg Engineering, GmbH, Heidelberg, GER).
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I pazienti arruolati sono andati incontro, entro quattro settimane dalla vi- sita di screening, alla visita baseline. Sono stati raccolti i dati demografi- ci, è stata fatta una visita comprensiva di E.O. biomicroscopico dei seg- menti anteriore e posteriore, tonometria di Goldmann, misurazione della rifrazione e dell’acuità visiva corretta, SD-OCT con misurazione dello spessore e del volume maculari.
L’occhio arruolato è stato assegnato, in base al caso, al gruppo dei casi o dei controlli.
Le visite di follow up sono state eseguite a 1, 3 e 6 mesi dall’intervento chirurgico e hanno compreso E.O. biomicroscopico dei segmenti anterio- re e posteriore, tonometria di Goldmann, misurazione della rifrazione e dell’acuità visiva corretta, SD-OCT con misurazione dello spessore e del volume retinici maculari.
Previa anestesia peribulbare, i pazienti arruolati sono stati sottoposti a in- tervento di vitrectomia 25-Gauge. I trocar sono stati posti a ore 10 e 2. La ialoide posteriore (?) è stata asportata mediante una micropinza mo- nouso 25G tipo Eckardt. L’asportazione della membrana limitante inter- na è stata effettuata con la medesima pinza, previa colorazione con tryp- an blue. Al fine di ridurre il rischio di infezioni è stata effettuata una su- tura delle sclerotomie con Vycril 7.0.
Nei pazienti del gruppo dei casi l’impianto di Ozurdex® è stato posizio- nato in camera posteriore attraverso uno dei trocar usati per la vitrecto- mia al termine dell’intervento chirurgico.
Per la valutazione OCT è stato usato lo strumento Spectralis® HRA+OCT con software versione 5.7.5. I valori di spessore e volume re-
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tinico sono stati misurati rispettando il riconoscimento automatico degli strati retinici da parte dello strumento. Sono state effettuate 37 scansioni parallele ad alta risoluzione su un segmento di 8,6mm. La dilatazione pupillare è stata ottenuta con tropicamide 0,5% collirio.
L’acuità visiva corretta è stata valutata secondo lo standard ETDRS, con ottotipo posto a distanza di quattro metri.
Per valutare gli obiettivi dello studio sono stati confrontati i dati di spes- sore retinico, volume retinico e il punteggio di visus ETDRS dei casi ri- spetto ai controlli. Sono state paragonate le differenze tra le visite di fol- low up e baseline, per valutare le eventuali differenze di miglioramento tra i due gruppi a distanza di 1, 3 e 6 mesi dall’intervento chirurgico. A ciascuna visita di follow up è stata misurata la pressione intraoculare con tonometro di Goldmann.
Nell’analisi statistica dei dati, con il test di Shapiro Wilk è stata verifica- ta la distribuzione delle rilevazioni secondo una curva normale gaussia- na.
Per valutare l’efficacia di entrambe le terapie è stato utilizzato il test T di Student a dati appaiati, a due code, considerando statisticamente signifi- cativo un valore p<0,05.
Per valutare il miglioramento del gruppo dei casi rispetto a quello dei controlli è stato utilizzato il test T di Student per due campioni indipen- denti, a due code, considerando statisticamente significativo un valore p<0,05.
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Per queste analisi statistiche è stato utilizzato il software XLSTAT® (versione 2015.4.01.21244, Addinsoft SARL, Paris, FRA).
Qualunque segno, sintomo o malattia che si è sviluppato o che è peggio- rato durante il trattamento in studio è stato considerato come possibile evento avverso, ed è stato registrato dagli investigatori. È stato definito grave un evento avverso che abbia determinato ospedalizzazione, inabili- tà persistente, pericolo di vita o decesso.
Lo studio è stato condotto secondo gli standard internazionali del Good Clinical Practice, in accordo con l’ultima revisione della Dichiarazione di Helsinki e con le normative locali.
Risultati
Sono stati arruolati 20 occhi (19 pazienti, 11 maschi e 8 femmine, età media 70 anni). All’arruolamento tra i due gruppi dello studio non si so- no rilevate differenze significative di distribuzione per sesso, età, affe- zioni sistemiche note, condizioni iniziali alla visita OCT e per acuità vi- siva.
Diciassette occhi (8 casi e 9 controlli) sono stati sottoposti a un interven- to combinato di cataratta e vitrectomia via pars plana. Tre occhi (2 casi e 1 controllo) si sono presentati pseudofachici all’arruolamento e hanno subito un intervento di PPV.
Le caratteristiche demografiche del campione in studio e la presentazio- ne clinica alla visita baseline sono riassunte nella Tabella 1.
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Caratteristica Casi (n=10) Controlli (n=10)
Età media (anni) 72,3 ±11,2 68,8 ±8,7
IOP media (mmHg) 12,6 ±2,9 13,2 ±2,7
BCVA (ETDRS 4m) 67,4 ±8,1 70,4 ±9,1
Spessore foveale me-
dio (μm) 426,6 ±72,5 472,2 ±143,4
Volume foveale medio
(mm3) 0,34 ±0,05 0,37 ±0,1
Tabella 1. Caratteristiche demografiche e presentazione clinica del campione. ±: deviazione standard; IOP: intraocular pressure; BCVA: best corrected vis- ual acuity; ETDRS: early treatment of diabetic retinopathy study.
Il gruppo dei casi (n=10) ha riportato un miglioramento dell’acuità visiva per lontano statisticamente significativo sia a 1 mese (p=0,025) che a 3 mesi (p=0,002).
Il gruppo dei controlli ha riportato un miglioramento dell’acuità visiva per lontano statisticamente significativo sia a 1 mese (p=0,007)(n=8) che a 3 mesi (p=0,002)(n=5).
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Acuità visiva secondo ETDRS 4m
Gruppo Baseline F.U. 1 mese p value F.U. 3 mesi p value
Casi 67,4 ±8,1 (n=10) 76,4 ±9,2 (n=10) 0,025 79,8 ±7,2 (n=10) 0,002
Controlli 70,4 ±9,1 (n=10) 77 ±5,9 (n=8) 0,007 79,6 ±5,4 (n=5) 0.002
Tabella 2. Andamento dell’acuità visiva ETDRS 4m (punteggio ETDRS).
La differenza di miglioramento dell’acuità visiva tra il gruppo casi e il gruppo controlli non si è rivelata statisticamente significativa né a 1 me- se (p=0,955)(GDL=16) né a 3 mesi (p=0,597)(GDL=13).
Il gruppo dei casi (n=10) ha riportato un miglioramento dello spessore foveale misurato all’OCT statisticamente significativo sia a 1 mese (p=0,014) che a 3 mesi (p=0,016).
Il gruppo dei controlli ha riportato un miglioramento dello spessore fo- veale misurato all’OCT statisticamente significativo sia a 1 mese (p=0,005)(n=8) che a 3 mesi (p=0,006)(n=5).
L’andamento dei valori di spessore foveale (valore medio dell’area 1 se- condo la suddivisione maculare ETDRS) misurati all’OCT è riassunto nella Tabella 3.
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Spessore foveale (μm)
Gruppo Baseline F.U. 1 mese p value F.U. 3 mesi p value
Casi 426,6 ±72,5 (n=10) 384,2 ±66,2 (n=10) 0,014 377 ±60,3 (n=10) 0,016 Controlli 472,2 ±143,4 (n=10) 387,4 ±90,7 (n=8) 0,005 394,6 ±96,1 (n=5) 0,006
Tabella 3. Andamento dello spessore foveale (μm) all’OCT.
La differenza di miglioramento dello spessore foveale misurato all’OCT tra il gruppo casi e il gruppo controlli non si è rivelata statisticamente si- gnificativa né a 1 mese (p=0,242)(GDL=16) né a 3 mesi (p=0,851)(GDL=13).
Il gruppo dei casi (n=10) ha riportato un miglioramento del volume fo- veale misurato all’OCT statisticamente non significativo a 1 mese (p=0,066), ma significativo a 3 mesi (p=0,016).
Il gruppo dei controlli ha riportato un miglioramento del volume foveale misurato all’OCT statisticamente significativo sia a 1 mese (p=0,015)(n=8) che a 3 mesi (p=0,011)(n=5).
L’andamento dei valori di volume foveale (valore medio dell’area 1 se- condo la suddivisione maculare ETDRS) misurati all’OCT è riassunto nella Tabella 4.
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Volume foveale (mm3)
Gruppo Baseline F.U. 1 mese p value F.U. 3 mesi p value
Casi 0,34 ±0,05 (n=10) 0,32 ±0,03 (n=10) 0,066 0,3 ±0,03 (n=10) 0,016 Controlli 0,37 ±0,1 (n=10) 0,32 ±0,04 (n=8) 0,015 0,32 ±0,04 (n=5) 0,011
Tabella 4. Andamento del volume foveale (mm3) all’OCT.
La differenza di miglioramento del volume foveale misurato all’OCT tra il gruppo casi e il gruppo controlli non si è rivelata statisticamente signi- ficativa né a 1 mese (p=0,341)(GDL=16) né a 3 mesi (p=0,462)(GDL=13).
I risultati statistici sono riassunti nella tabella 5. Delta Casi Media DS Delta Controlli Media DS p value Visus 1 mese 9 ±10,6 9,25 ±6,9 0,955 Visus 3 mesi 13,1 ±9 10,8 ±3,6 0,597 Spessore 1 mese -42,4 ±44,4 -114,2 ±80,2 0,242 Spessore 3 mesi -49,6 ±53,1 -172,4 ±71,1 0,851 Volume 1 mese -0,023 ±0,037 -0,045 ±0,038 0,341 Volume 3 mesi -0,040 ±0,034 -0,062 ±0,040 0,462 Tabella 5. Riassunto del confronto tra i parametri misurati nei casi e nei controlli, con p value calcolato con test T di Student per dati appaiati.
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La misurazione della pressione intraoculare non ha rilevato in nessuna visita valori anormali: il valore massimo nel gruppo dei casi è stato 18mmHg (minimo 8mmHg) e nel gruppo dei controlli è stato di 20mmHg (minimo 9mmHg).
Durante il nostro studio non si è verificata nessuna complicanza chirur- gica precoce né tardiva.
Un paziente del gruppo dei controlli è deceduto tra la visita di follow up a 1 mese e quella a 3 mesi. È stato verificato dagli investigatori che il decesso è avvenuto per cause intercorrenti non correlabili in alcun modo a questo studio clinico.
Discussione
La membrana epiretinica (ERM) è una membrana fibrocellulare avasco- lare che prolifera sulla superficie retinica interna provocando una trazio- ne tangenziale sulla macula. La terapia standard è la chirurgia vitreoreti- nica con asportazione della membrana dalla superficie della macula: l’intervento prende il nome di vitrectomia via pars plana (PPV) con pee- ling della membrana epiretinica. All’intervento di PPV fa seguito un edema retinico postchirurgico. Una terapia antinfiammatoria a lunga du- rata potrebbe essere utile per ridurre tale edema, e questo studio pilota ha valutato comparativamente i risultati dell’inoculazione intraoculare di un impianto di desametasone a lento rilascio nel migliorare il recupero post- chirurgico.
Si è ipotizzato che l’edema residuo dopo l’intervento di vitrectomia sia legato a un processo infiammatorio e a un danneggiamento della barriera
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ematoretinica dovuti alla chirurgia intraoculare. Una review di Miyake e un essay di Johnson del 2009 hanno descritto che la stimolazione mecca- nica dei tessuti dovuta alla chirurgia stimola la sintesi intraoculare di prostaglandine(115) che portano una iperpermeabilità dei vasi retinici con stravaso di fluidi e proteine nell’interstizio(116).
Gli effetti dei corticosteroidi combattono questi processi patogenetici, ma gli studi condotti sull’utilizzo di prednisolone per os(117), di iniezione intravitreale di triamcinolone(118), o di dorzolamide collirio (inibitore dell’anidrasi carbonica utilizzato come agente antiglaucoma), hanno por- tato risultati contrastanti circa l’efficacia di questi trattamenti nella ridu- zione dell’edema maculare postchirurgico.
Boyer ha osservato che l’efficacia delle iniezioni intraoculari per patolo- gie del segmento posteriore è inferiore in occhi sottoposti a PPV, rispetto alle iniezioni in occhi integri(119). La vitrectomia infatti rende più rapide la diffusione e la clearance dei farmaci dalla cavità vitreale, limita l’esposizione della retina al farmaco e riduce quindi le percentuali di successo e le opzioni terapeutiche.
Yanyali ha descritto una perdita di efficacia a seguito di vitrectomia della iniezione di bevacizumab in casi di edema retinico diabetico (120). Questa perdita di efficacia delle iniezioni in casi di edema maculare da diverse cause sia per bevacizumab che per triamcinolone può essere collegata all’aumento di clearance dovuto alla PPV.
Welty e Kuppermann hanno però mostrato che la concentrazione vitreale del desametasone dopo l’iniezione di Ozurdex®
si è rivelata simile sia in occhi non vitrectomizzati che in occhi vitrectomizzati(121). La concentra- zione di desametasone in camera posteriore si è rivelata al di sopra della
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concentrazione minima terapeutica per un periodo di due mesi dopo l’iniezione di Ozurdex®
. Questi risultati ci hanno permesso di ipotizzare che l’impianto di Ozurdex®
potesse essere utile nel trattamento dell’edema postchirurgico in occhi vitrectomizzati.
L’impianto intravitreale di desametasone (Ozurdex®
) contiene desameta- sone micronizzato che viene rilasciato lentamente grazie al funziona- mento del polimero biodegradabile che lo contiene. L’efficacia dell’impianto di desametasone a lento rilascio è stata studiata nel tratta- mento dell’edema maculare secondario a occlusione venosa retinica cen- trale e periferica(122), delle uveiti non infettive posteriori e intermedie, di edema maculare diabetico e di degenerazione maculare correlata all’età. La nostra ipotesi clinica è stata dunque che in pazienti affetti da ERM l’impianto di Ozurdex®
al termine dell’intervento di PPV e peeling della ILM potesse potenziare la riduzione dello spessore retinico e il recupero del visus. Questo studio pilota comparativo prospettico ha valutato, at- traverso l’esame ETDRS per il visus e l’esame OCT, gli effetti funziona- li e anatomici dell’impianto di Ozurdex®
aggiunto al termine della chi- rurgia in pazienti con ERM idiopatica.
Il nostro studio non ha dimostrato che la somministrazione di tale l’impianto alla fine dell’intervento di PPV e peeling possa portare nel breve e medio termine significativi miglioramenti dell’acuità visiva o della morfologia retinica rispetto ai pazienti trattati con la sola chirurgia. I risultati del nostro studio hanno permesso di rilevare un significativo miglioramento sia funzionale che anatomico in tutti i pazienti, ma non hanno rilevato differenze tra il miglioramento del gruppo dei casi e quel- lo dei controlli.
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L’acuità visiva è aumentata a un mese dalla chirurgia, ed è ulteriormente aumentata a tre mesi, in tutti e 20 i pazienti.
Lo spessore foveale ha presentato una tendenza simile, diminuendo a un mese dalla chirurgia in 8 “casi” su 10 (+51 e +5μm rispetto alla visita baseli- ne) e in tutti i “controlli”, e presentando invece un aumento in tre “casi”
(+37; +3 e +3μm rispetto al primo follow up) e in un “controllo” (+2μm rispet- to al primo follow up).
Il volume foveale misurato in mm3 ha presentato variazioni meno marca- te ma più uniformi rispetto allo spessore, al primo follow up è risultato diminuito in tutti i pazienti tranne un “caso”, ed ha mostrato un miglio- ramento in tutti i “controlli”, una stabilità in 4 “casi”, diminuendo negli altri 6.
L’analisi statistica dei risultati ottenuti ha valutato l’andamento di cia- scuno dei pazienti e ha confrontato l’andamento del gruppo dei casi ri- spetto a quello dei controlli. I risultati dei test statistici non hanno dimo- strato una differenza significativa tra i due gruppi nell’andamento di nes- suno dei tre parametri.
I risultati che abbiamo ottenuto potrebbero suggerire che l’aumento di spessore retinico nel pucker maculare sia causato più da una deforma- zione strutturale data da una trazione meccanica che da un danno alla barriera ematoretinica. Studi effettuati con la SD-OCT suggeriscono che l’acuità visiva postoperatoria sia associata più alla condizione dello stra- to esterno retinico, specialmente dei fotorecettori, che allo spessore reti- nico(123, 124).
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Peraltro la nostra analisi dell’efficacia dell’Ozurdex® ha presentato alcu- ni limiti.
L’esiguità del campione in esame ci ha portato a pensare che futuri studi con popolazioni più ampie potranno determinare più accuratamente l’efficacia di questo farmaco nella cura delle membrane epiretiniche. Il nostro studio ha pianificato un follow up a medio termine (6 mesi) an- che per la difficoltà di ottenere un’alta compliance da parte dei pazienti a studi più protratti. Sarebbe però stato ideale un periodo di follow up a lungo termine, che avrebbe potuto portare a una maggiore comprensione dell’efficacia di questo tipo di terapia.
Una delle possibili complicanze postchirurgiche della vitrectomia, più frequente in pazienti sopra i 50 anni, è lo sviluppo o aggravamento di ca- taratta. I pazienti che hanno presentato una cataratta al momento dell’arruolamento, anche di grado lieve, avrebbero comunque subito un intervento di vitrectomia per trattare la ERM. Avendo quindi considerato il rischio di complicanze, e che il rischio di un intervento chirurgico sa- rebbe comunque stato affrontato, abbiamo ritenuto etico programmare un contemporaneo intervento di rimozione della cataratta in questi pazienti. Questo intervento combinato può aver rappresentato un bias per il nostro obiettivo funzionale. Riteniamo comunque che il follow up del nostro studio sia stato sufficientemente protratto da mitigare questo bias.
I corticosteroidi presentano come effetti collaterali tipici a livello oculare lo sviluppo o peggioramento di cataratta e l’aumento della pressione in- traoculare. Dei 20 pazienti arruolati, 17 sono stati operati di cataratta e 3 presentavano pseudofachia alla visita di screening. Non c’è stato dunque
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il rischio di presentare un’evoluzione di cataratta per effetto collaterale del farmaco. La misurazione della pressione intraoculare alla visita base- line e a tutte le visite di follow up è risultata normale in tutte le rileva- zioni. Nel nostro studio dunque non sono stati osservati effetti collaterali correlabili all’uso di farmaci cortisonici.
Conclusioni
L’impianto di Ozurdex®
al termine dell’intervento di vitrectomia non ha portato benefici clinici rilevabili ai pazienti del nostro studio. Comunque ulteriori studi con popolazioni più ampie e follow up più protratti saran- no utili a convalidare questi nostri risultati iniziali.
Infine riteniamo importante continuare la ricerca di nuove tecnologie diagnostiche e terapeutiche, compresi nuovi farmaci da usare nel periodo postoperatorio, per cercare di prevenire le deformazioni retiniche struttu- rali che si accompagnano a patologie retiniche croniche come la mem- brana epiretinica.
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