MATERIALI, PAZIENTI E METOD

Nel periodo da gennaio ad aprile 2014, presso gli ambulatori della Gastroenterologia di questa Università, sono stati arruolati, in modo consecutivo un gruppo di 33 pazienti con sintomi tipici di malattia da reflusso gastroesofageo (pirosi e/o rigurgito) ed assenza di lesioni macroscopicamente evidenziate alla esofago-gastro-duodenoscopia (EGDS).

Sulla base dei risultati degli esami fisiopatologici a seguito descritti sono stati selezionati pazienti con diagnosi di malattia da reflusso gastroesofageo di tipo non erosivo (NERD) ed un gruppo di pazienti con diagnosi di functional heartburn (FH).

Tutti i pazienti sono stati sottoposti a terapia con inibitori di pompa protonica a dosaggio standard (pantoprazolo 40mg die o esomeprazolo 40mg die) per almeno 8 settimane per valutare l’eventuale risposta a terapia con IPP.

Tutti i pazienti arruolati avevano eseguito, come sopra descritto, EGDS entro 15gg dall'arruolamento. Tutti i pazienti che assumevano IPP in precedenza hanno eseguito EGDS previo wash-out terapeutico di almeno 20-30gg.

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I pazienti sono stati arruolati presso l'Ambulatorio di Fisiopatologia Esofagea dello stesso reparto dopo accurata visita gastroenterologica. Durante la visita sono stati acquisiti i dati anamnestici e clinici di ciascun paziente: peso, altezza, BMI, storia della MRGE (durata in mesi o anni dalla diagnosi), comorbilità e di conseguenza eventuali altre terapie in atto. Durante l'anamnesi è stato quindi sottoposto a ciascun paziente un questionario sui sintomi della MRGE conosciuto come “GERD Impact Scale” (GIS)57 ed una valutazione della presenza di pirosi e rigurgito sulla base della Visual Analogue Scale (VAS).58,59 Il questionario GIS comprende 8 domande che indagano la frequenza dei più frequenti sintomi di MRGE nella precedente settimana, in dettaglio: sintomi acido-correlati, dolore toracico, sintomi extra-esofagei oltre che l'impatto degli stessi sintomi sulla qualità di vita (QoL) come sul sonno, sull'attività lavorativa, sull'alimentazione o gli eventi di vita sociale oltre che sull'utilizzo addizionale di farmaci non prescritti per controllare i sintomi della MRGE. Ogni domanda prevedeva 4 possibili opzioni di risposta in grado di descrivere la frequenza: (1) assenza di sintomi (mai); (2) sintomi presenti in modo sporadico (ogni tanto) meno di 2 volte a settimana; (3) sintomi presenti per la maggior parte del tempo (spesso) almeno da 2 a 5 volte alla settimana; (4) sintomi presenti tutti i giorni (sempre).

Le risposte al questionario GIS esplorano soprattutto 3 differenti aree della diagnosi di MRGE: presenza di sintomi tipici (domande 1a, 1b, 1c), altri sintomi acido-correlati (1d e 1e) oltre che l'impatto dei sintomi sulla QoL (2,3,4,5).

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Ad ogni domanda è stato indicato un punteggio da 0 a 3 (0=assente; 3=quotidiano) mediante l’utilizzo della scala di Likert.

Per quanto riguarda la VAS sono stati indagati i sintomi “pirosi” e “rigurgito” mediante una linea continua di 10 cm di lunghezza, dove l'estremità sinistra (indicata con 0) corrispondeva alla presenza di sintomi gravi, quotidiani e fastidiosi mentre l'estremità destra (10) corrispondeva alla completa assenza del sintomo indagato. Sulla base del punteggio calcolato con la VAS e con il GIS, il paziente veniva definito come “sufficiente o responder” (miglioramento sintomatico maggiore del 50%) al contrario “inadeguato o non-responder” (miglioramento sintomatico inferiore al 50%).

Tutti i pazienti sono stati inoltre sottoposti alla compilazione di un questionario validato sulla qualità del sonno. Il questionario prendeva in considerazione i seguenti items:

- ora dell’inizio del riposo notturno - ora del risveglio mattutino

- numero di risvegli coscienti durante la notte

- percezione del riposo notturno (0-100) espressa in percentuale

- percezione globale del riposo notturno (0-100) espressa in percentuale. Tutti i pazienti sono stati inoltre sottoposti a manometria esofagea stazionaria per determinare la distanza del bordo superiore dello sfintere esofageo inferiore (LES) dalle narici e per escludere la presenza di anomalie della peristalsi.

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perfusi con acqua bi-distillata (Dyno 2000 (R) Menfis – Biomedica – Bologna). La presenza della peristalsi esofagea e della fase di rilassamento del LES è stato valutato mediante 10 deglutizioni di un bolo di 5cc di acqua. L'ampiezza e la durata delle onde sono state valutate rispettivamente a 5, 10, 15, 20 cm rispettivamente dal LES. Mediante la tecnica del “pull-through” è stata misurata la pressione massima e media del LES.

Tutti i pazienti sono stati inoltre sottoposti a pH-impedenziometria multicanale delle 24 ore (MII-pH). Mediante l'utilizzo del catetere in polivinile della Sandhill (Sandhill Scientific Inc. - Highland Ranch – CO). La misura dell'impedenza, come descritto nel capitolo delle tecniche diagnostiche, è stata eseguita mediante elettrodi adiacenti ed accoppiati e definiti come unità di calcolo dell'impedenza.

Il catetere per il calcolo dell'impedenza è stato posizionato con il sensore di pH posto a 5 cm dal margine superiore del LES. I sensori di MII sono posti rispettivamente a 3, 5, 7, 9, 15 e 17 cm dal LES. Tutti i pazienti hanno consumato almeno 3 pasti (pranzo alle ore 13, cena alle ore 20 e colazione alle ore 8) secondo uno schema di dieta Mediterranea, la stessa dieta utilizzata per la registrazione dei dati di normalità60 senza utilizzo di alcol e caffè per ridurre la variabilità dovute alla dieta. Tutti i pazienti sono stati istruiti ad indicare l'inizio e la fine di ogni pasto su un apposito diario e mediante lo specifico tasto di segnalazione sul data logger. Tutti i pazienti dovevano rimanere in posizione ortostatica per la maggior parte del tempo, riposare per non più di 8 ore ed

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eseguire uno stile di vita più simile possibile a quello usuale. Ogni paziente che ha eseguito l'esame doveva segnalare la presenza di sintomi sull'apposito diario e sul data logger i sintomi presenti durante la giornata.

Ogni tracciato di MII-pH è stato eseguito manualmente utilizzando delle finestre di analisi di 5 minuti. I reflussi sono stati indicati sulla base delle loro caratteristiche chimiche in: reflussi acidi (pH<4), debolmente-acidi (4<pH<7) e debolmente alcalini (pH>7); inoltre sono stati classificati sulla base delle loro caratteristiche fisiche in: reflussi liquidi (caduta di impedenza in almeno 2 canali successivi), reflussi misti ( presenza di uno spike gassoso all'interno della caduta di impedenza in 2 canali successivi), reflussi gassosi (presenza di spike positivo dell'impedenza in tutti i canali con andamento retrogrado).

Come reflussi prossimali sono stati indicati tutti i reflussi che interessavano e raggiungevano gli elettrodi posti a 15 cm dal LES.

La correlazione fra sintomi e reflussi è stata suddivisa in 3 differenti gruppi: (a) associati a reflussi acidi; (b) associati a reflussi non-acidi (includendo nell'analisi sia i reflussi debolmente-acidi che quelli debolmente-alcalini) se registrati all'interno di una finestra temporale di 2 minuti da un evento reflusso; (c) non associati a reflusso se quest'ultimi venivano registrati all'esterno della finestra temporale di 2 minuti dall'evento reflusso.

I risultati dell'esame di MII-pH hanno permesso di classificare i pazienti in due sottogruppi:

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 FH: numero di reflussi nei limiti e AET < 4.2% in assenza di associazione

sintomatologica negativa (SI<50% e SAP <95%) e inadeguata (<50%) risposta a terapia con IPP

Per l'analisi dei dati sono stati considerati: esposizione totale all'acido (AET), numero complessivo di reflussi, numero di reflussi prossimali, percentuale di reflussi prossimali, correlazione fra sintomi e reflussi.

Manualmente ogni tracciato di pH-MII è stato analizzato durante le ore di riposo notturno. Il riposo notturno veniva identificato nell’area del tracciato delle 24 ore come il periodo di tempo in cui il paziente ha segnalato sul device il periodo di inizio e di fine del riposo notturno. Sulla base del diario e del questionario del sonno veniva ricostruito il periodo dedicato al sonno. Il periodo di riposo notturno è stato quindi suddiviso in finestre di 5 minuti.

Occorre considerare che durante il sonno notturno l’esofago riduce notevolmente la sua attività in quanto non si registrano più deglutizioni volontarie. Considerando che gli atti deglutitori vengono riconosciuti con l’analisi pH-impedenziometrica come la caduta del 50% dell’impedenza basale con andamento “anterogrado” (ovvero la caduta si realizza a partire dai segmenti di impedenza posti più cranialmente e poi nei segmenti più distali), che la frequenza degli atti deglutitori è stimata in 64 atti deglutitori in un’ora (in media uno per minuto)61 abbiamo potuto definire che se in una finestra di 5 minuti, durante il riposo notturno si verificavano 2 atti deglutitori, la finestra veniva definita come “finestra di sonno interrotta”.

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Questo ci ha inoltre permesso di calcolare un indice indicativo della percentuale delle interruzioni del riposo notturno definito OSBS (Overnight Swallowing Breaking Sleep) utilizzando la seguente formula:

Sono quindi stati identificati i momenti di interruzione del sonno in ogni sottogruppo e confrontati con la valutazione soggettiva (questionario del sonno) sulla percentuale di soddisfazione del riposo notturno. La finalità del calcolo è stata quella di individuare l’effettiva resa del riposo notturno caratterizzato anche dalla presenza di micro-risvegli (arousal) che potevano caratterizzare una ridotta percezione del riposo notturno.