Il principale composto tossico, all’interno di questo gruppo di micotossine, è la fumonisina B1, la cui azione di carginoge nesi ed apoptosi cellulare in diverse specie
animali è stata ampiamente studiata e documentata (Voss K. A. et al., 2007).
Gli effetti biologici delle fumonisine sembrano essere riconducibili a una serie di svariati meccanismi d’azione sub-cellulari e biochimici, primo tra tutti il perturbamento del metabolismo lipidico.
La principale azione tossica della fumonisina B1 consiste nell’inibizione competitiva
della ceramide-sintetasi con conseguente alterazione della sintesi ex novo di ceramide e del metabolismo delle basi sfingoidi in tutti i tipi di tessuti (Voss K. A. et al., 2007). La somiglianza strutturale delle fumonisine con le basi sfingoidi sfinganina (Sa) e sfingosina (So) (vedi Figura 7), è il motivo per cui, tali tossine hanno la capacità di interferire con il metabolismo sfingolipidico (Voss K. A. et al., 2007).
Figura 7: Strutture chimiche di Sfinganina (Sa) e Sfingosina (So).
La biosintesi lipidica avviene a livello del reticolo endoplasmatico rugoso (RER) e dell’apparato del Golgi ed inizia con la condensazione dell’aminoacido serina con un acido grasso (acetil-CoA) come ad esempio il palmitol-CoA (vedi Figura 8). A seguito di questa reazione di condensazio ne si forma la sfinganina che viene quindi convertita, ad opera dell’enzima ceramide-sintetasi, in ceramide a sua volta impiegata nella biosintesi di svariati sfingolipidi.
L’enzima ceramide-sintetasi è in grado di catalizzare la formazione di ceramide anc he a partire dalla sfingosina, tale base sfingoide, origina però dal turnover degli sfingolipidi e non dalla sintesi ex novo (Merril A. H. Jr et al., 2001).
Durante la sintesi ex novo degli sfingolipidi, regolata dall’enzima ceramide-sintetasi, la fumonisina B1 viene “scambiata” per la base sfingoide sfinganina (Sa) che quindi tende
ad accumularsi nella cellula. L’azione inibente della fumonisina B1 può portare talora
anche ad un accumulo di sfingosina (So); tale accumulo è tuttavia tardivo ed avviene quando già sussistono lesioni cellulari, in grado di perturbare e degradare la membrana cellulare (Riley R. T. et al., 2001).
L’innalzamento dei livelli di sfinganina, intermedio metabolico ad altissima bioattività, causa l’inizio di una cascata di eventi cellulari, direttamente responsabili della tossicità generale e della cangerogenicità attribuibile a questo gruppo di micotossine. Oltre all’aumento dei livelli di sfinganina, l’inibizione della ceramide-sintetasi, causata dalle fumonisine determina anche il perturbamento del rapporto tra sfinganina e sfingosina (Sa/So), che, generalmente, tende ad essere a favore della sfinganina.
L’accumulo di sfinganina e l’alterazione del rapporto Sa/So è stato riscontrato in una grande varietà di mammiferi, uccelli e pesci (Voss K. A. et al., 2007). Variazioni,
seppur minime, di questo parametro sono state riscontrate già poche ore dopo la somministrazione orale di concentrazioni di FB1 a partire dai 0,2 mg/kg b.w. in su
(SFC, 2000).
Se da un lato, la concentrazione di sfinganina può essere utile per confermare l’esposizione alla FB1 negli animali da allevamento, bisogna considerare anche che, le
alterazioni indotte dalla tossina sono reversibili: ciò vuol dire che l’aumento o diminuzione del valore riscontrato, dipende strettamente dal fatto che l’animale ingerisca o meno l’alimento contaminato (Voss K. A. et al., 2007).
Il rapporto Sa/So può essere quindi considerato come biomarker di una recente esposizione a concentrazioni tossiche di fumonisine (Solfrizzo M. et al., 1997; Turner P. C. et al., 1999; Seefelder W. et al., 2002). Tuttavia l’utilizzo di tale biomarker in ambito umano è ancora piuttosto limitato, e non è ancora certa, l’effettiva utilità a fini epidemiologici (Voss K. A. et al., 2007).
Figura 8: Alterazione del metabolismo degli sfingolipidi indotta dalla fumonisina B1
(Yiannikouris A. e Jouany J. P., 2002).
Anche l’aminopentolo (AP), derivante dall’idrolisi totale della fumonisina B1, mostra
una capacità di inibizione dell’enzima ceramide-sintetasi. Studi effettuati “in vitro” hanno dimostrato che l’AP risulta di per sé un inibitore meno potente della FB1 (Merril
A. H. Jr et al., 2001). Tuttavia la perdita delle due catene tricarbossiliche rende l’AP, non solo un inibitore della cermaide-sintetasi, ma anche un substrato per l’acilazione, promossa da tale enzima. In presenza di palmitol-CoA, l’aminopentolo viene infatti trasformato in N-palmitol- AP (PAP) che mostra un potere inibente della ceramide- sintetasi addirittura maggiore della FB1 (Merril A. H. Jr et al.,2001; Fodor J. et al.,
2008a).
Quanto detto, spiega i risultati emersi da uno studio condotto su due differenti gruppi di topi che sono stati alimentati con mangime contaminato, rispettivamente, con 50 ppm di FB1 e con 10 ppm di AP. Le lesioni anatomopatologiche evidenziate nei due gruppi
erano pressoché sovrapponibili, nonostante la dieta contaminata con AP contenesse un quantitativo di tossina ben 5 volte inferiore (Fodor J. et al., 2008a).
Anche il principale metabolita della fumonisina B2, l’aminotetrolo, subisce l’acilazione
operata dalla ceramide-sintetasi, trasformandosi anch’esso, in un composto in grado di perturbare il metabolismo sfingolipidico (Seiferlen M. et al., 2007).
Queste considerazioni fanno comprendere come l’attenzione scientifica debba essere rivolta, non solo verso le fumonisine, ma anche verso i loro metaboliti, la cui potenzialità tossica necessita di essere ulteriormente approfondita.
Il perturbamento del metabolismo lipidico si traduce in una profonda interferenza dei fisiologici meccanismi cellulari, con conseguente stress ossidativo cellulare, alterazione della permeabilità della membrana cellulare e, a seconda della specie animale, con fenomeni di crescita, differenziazione, apoptosi e necrosi cellulare (EFSA, 2005). Lo squilibrio tra apoptosi e proliferazione cellulare provoca un aumento della velocità, con conseguente perdita del controllo della trascrizione, aumentando così il rischio di mutazione genica. Questa interferenza tra proliferazione e apoptosi cellulare ha quindi un ruolo fondamentale nello scaturire la cancerogenesi. Le concentrazioni in grado di causare apoptosi dipendono però dalla durata dell’esposizione: per esempio, in uno studio effettuato su roditori, tale dosaggio variava da 0,9 a 12 mg FB1/kg b.w., in prove
a lungo e a breve termine rispettivamente (SCF, 2000).
Le fumonisine sono in grado di inibire anche altri enzimi cellulari, come la fosfatasi, l’arginosuccinato sintetasi e la proteina chinasi C, causando quindi, anche un’alterazione del metabolismo delle proteine e del ciclo dell’urea (Hussein H. S. e Brasel J. M., 2001; Karuna R. e Sashidhar R. B., 2008). La proteina chinasi C gioca un
ruolo fondamentale nella modulazione e regolazione di diverse risposte cellulari che vanno dalla crescita cellulare alla morte programmata (Gopee N. V. et al., 2003).
Un altra azione tossica di queste micotossine è la lenta perturbazione delle vie metaboliche, regolate dalle ? 6-desaturasi e dalla cicloossigenasi. Questo meccanismo d’azione è stato documentato nel fegato di ratti da Gelderblom W. C. A. et al., 2001. In particolare, da vari studi, è stato evidenziato che la fumonisina B1 interagisce con il
metabolismo del C20:4? 6, acido grasso correlato alla crescita e differenziazione cellulare e coinvolto nei processi di proliferazione ed apoptosi.
L’alterazione delle vie metaboliche collegate agli enzimi ? 6-desaturasi, sembra determinare un irrigidimento delle membrane cellulari ed un cambio della fluidità del doppio strato fosfolipidico, ciò comporta dei cambi conformazionali della stessa membrana cellulare, con probabile alterazione della capacità di risposta dei recettori di membrana (Gelderblom W. C. A. et al., 2001).