CLINICA
La manifestazione più frequente e precoce delle alterazioni vascolari nella SSc è sicuramente il fenomeno di Raynaud (RP) che interessa più del 95% dei pazienti. Questo fenomeno consiste in un disordine vasospastico delle arterie digitali, delle arteriole precapillari e degli shunt artero-venosi cutanei, che si caratterizza da episodici attacchi di cambiamenti ben demarcati del colorito cutaneo in risposta all’esposizione al freddo o ad altri stimoli, come
quelli emotivi (Figura 14). Questo fenomeno si verifica come risultato di anomalie strutturali
e funzionali dei vasi interessati. L’anomalia strutturale consiste da una parte in una proliferazione intimale e fibrosi con successivo danno endoteliale che porta ad aumento dei mediatori ad azione vasocostrittiva e parallela riduzione di quelli vasodilatatori, dall’altra parte nel restringimento intraluminale delle arterie digitali, condizioni che nell’insieme creano un ambiente in cui è facilitata l’insorgenza di ulcere digitali. La componente funzionale consta in un eccessivo vasospasmo che porta ad una progressiva ischemia
tissutale129. I cambiamenti cromatici della cute sono tre: i pazienti riferiscono pallore
(colorito bianco per il vasospasmo, Figura 15) o cianosi (blu per l’ischemia, Figura 16) locali,
seguiti da arrossamento nella fase di riperfusione (rosso per iperemia reattiva); per questo
motivo il RP viene definito anche ‘fenomeno della bandiera francese’130. Al termine
dell’attacco può residuare una sensazione di formicolio e pulsatilità dell’area. Il fenomeno interessa prevalentemente le dita di mani e/o piedi, ma si presenta anche a livello di naso e
orecchie9. Come già detto, il fenomeno precede di poco dal punto di vista temporale l’esordio
della forma diffusa, mentre insorge molto tempo prima, anche in termini di anni, della forma limitata. La sola presenza del fenomeno di Raynaud tuttavia non si correla strettamente alla SSc, in quanto la maggior parte dei pazienti che lo presentano non svilupperà in futuro una connettivite (Raynaud primario).
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Figura 14. Classico fenomeno di Raynaud secondario in presenza di sclerosi sistemica (puffy fingers)
Figura 15. (in alto a dx) Fenomeno di Raynaud, fase ischemica Figura 16. (in basso a dx) Fenomeno di Raynaud, fase cianotica
Utile in questo senso nella diagnosi si è rilevata l’osservazione del letto ungueale (microcircolo) attraverso un microscopio a luce incidente o videocapillaroscopio, che
permette la valutazione morfologica dei capillari e le loro eventuali anomalie131. In
condizioni di normalità o nel Raynaud primitivo il pattern capillaroscopico mostra una disposizione regolare delle anse capillari del letto ungueale, parallele tra loro e regolarmente
distanziate (Figura 16.A). Nella sclerodermia invece il danno periferico microvascolare è
caratterizzato da progressive alterazioni dei capillari, con comparsa di dilatazioni e perdita di densità, in aggiunta alla riduzione e/o al rallentamento del flusso sanguigno. Questo quadro viene definito ‘scleroderma pattern’ ed è suddiviso in tre categorie: Early, Active e
Late. Il pattern iniziale, Early (Figura 17.B), è caratterizzato da pochi megacapillari (dove
per megacapillare si intende un’ectasia omogenea di diametro superiore a 50 micron), poche microemorragie, nessuna evidente riduzione del numero dei capillari e un’architettura
relativamente ben conservata. Il pattern Active (Figura 17.C) si presenta con frequenti
megacapillari, frequenti microemorragie, modesta riduzione del numero complessivo di capillari e modesta disorganizzazione dell’architettura capillare (capillari in genere
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ramificati). Infine, il pattern avanzato, Late (Figura 17.D), è caratterizzato da pochissimi o
addirittura assenti megacapillari e microemorragie, diminuzione importante del numero totale di capillari con vaste aree avascolari, disorganizzazione marcata della normale
architettura, e i pochi capillari presenti possono essere ramificati o irregolarmente slargati47.
Sia lo scleroderma pattern capillaroscopico che gli autoanticorpi SSc-specifici hanno elevato valore predittivo nei confronti di SSc (rischio di sviluppare la malattia 60 volte superiore in caso di duplice presenza rispetto alla popolazione generale), tanto da essere stati inclusi nei criteri per poter parlare di VEDOSS. La VCP è uno strumento fondamentale non solo perché ci permette di operare la distinzione tra RP primario e non, ma anche perché permette il monitoraggio dell’andamento della malattia, la previsione di complicanze cliniche e la risposta al trattamento.
Figura 17. Cutolo et al. The role of nailfold videocapillaroscopy in Ryanud’s phenomenon monitoring and early diagnosis of systemic sclerosis. Reumatismo 2010; 62(4):237-247.
I tre pattern capillaroscopici che configurano lo scleroderma pattern (early, active, late) a confronto con un quadro capillaroscopico normale (ingrandimento 200x). Le frecce segnalano le anomalie tipiche riscontrabili nei diversi pattern.
A. B.
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Le ulcere digitali (Figura 18) possono svilupparsi come complicanza del fenomeno di
Raynaud e dell’ischemia cronica, presentandosi sia in pazienti con forma limitata che forma diffusa. Sono definite come aree di perdita tissutale (epidermide e derma) con bordi ben
demarcati, generalmente localizzate all’estremità delle dita o sulle prominenze ossee132.
Almeno il 40-50% dei pazienti con sclerodermia ha almeno un episodio di ulcera e un 10% sviluppa ulcere ricorrenti. Spesso insorgono precocemente nel corso della malattia: i pazienti con breve intervallo temporale tra la prima e la seconda ulcera hanno una prevalenza annua
di ulcere maggiore133. Queste lesioni sono estremamente dolenti e spesso determinano una
significativa compromissione delle attività quotidiane, considerando anche la necessità di ricorrere ad amputazione digitale, parziale o totale, nei casi in cui tutte le terapie abbiano
fallito134. Nelle fasi iniziali di SSc le ulcere si localizzano in genere sulle dita di mani e piedi,
malleoli e talloni. Con il progredire della malattia si possono riscontrare ulcere sulle prominenze ossee, come le articolazioni interfalangee e i gomiti.
La patogenesi delle ulcere dipende dalla loro sede d’insorgenza: le ulcere acrali sono correlate all’ischemia tissutale, quelle localizzate sulle prominenze ossee invece sono correlate a microtraumi ripetuti e all’incapacità di riparazione da parte del tessuto atrofico e
avascolare9. Seppure manca ancora una classificazione basata sulla clinica, un recente studio
ha proposto una classificazione delle ulcere acrali in tre tipologie135. Le ulcere derivate da
pitting scars sono ipercheratosiche, profonde, piccole (2-3 mm), bianche o gialle, scavate e
continuamente dolenti. Si distinguono poi le ulcere caratterizzate da perdita di tessuto, a vari livelli e in sedi differenti, spesso scavate e dolorose; possono approfondirsi fino all’osso sottostante. Infine si descrivono le ulcere derivate da calcinosi sottocutanee che sono dure, possono insorgere ovunque, con il deposito di calcico visibile al fondo dell’ulcera, dolenti e spesso complicate da infezioni con o senza fistole. Gli aspetti principali da valutare nella gestione delle ulcere sono la localizzazione (punta delle dita, area ungueale, superficie palmare o dorsale del dito), le dimensioni come area in millimetri quadri (considerata, se in riduzione, un outcome di efficacia terapeutica), il letto della lesione (dove può esservi ri- epitelizzazione, tessuto di granulazione, fibrina, necrosi secca o umida, escara o gangrena), la presenza di essudato (lieve, elevato, purulento), i margini della lesione (regolari o irregolari), l’edema e la cute perilesionale (normale o con flogosi), l’esposizione di ossa e
tendini e l’autoamputazione, il dolore9. Le ulcere in genere guariscono lentamente e possono
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Negli ultimi anni grazie a cure sempre più efficaci si è verificata la riduzione della ricorrenza di ulcere e, per ottimizzare il trattamento di questa complicanza, sono stati effettuati studi per identificare i fattori di rischio maggiormente correlati con la loro insorgenza. Elementi clinici associati ad aumentato rischio di sviluppare ulcere sono il sesso maschile, la giovane età all’esordio del fenomeno di Raynaud, la presenza di anticorpi anti Scl-70, la presenza di PAH, l’impegno gastro-intestinale, il fumo e l’elevazione delle proteine di fase acuta come
la VES136. Alcune combinazioni aumentano la probabilità di sviluppare ulcere, in particolare
l’associazione tra PAH e interessamento cutaneo diffuso. Recentemente si sono dimostrati come fattori di rischio per l’insorgenza di nuove ulcere la presenza di ischemia critica digitale, il numero di ulcere acrali e, alla capillaroscopia, il numero medio di capillari per
millimetro al dito medio della mano dominante137. Questi dati sono molto importanti per
decidere quanto intensamente trattare i pazienti che hanno un rischio elevato di formazione di ulcere, dal momento che è noto che lo sviluppo di ulcere acrali si associa ad un decorso severo della patologia, anche negli stadi precoci. Pertanto l’intento degli ultimi anni è quello di identificare i pazienti a rischio negli stadi precoci, quando è presente solo il fenomeno di Raynaud. In questo stadio la capillaroscopia è fondamentale, sia per differenziare il RP primario e secondario, sia perché fornisce reperti capillaroscopici marker di severità e progressione. In particolare, uno studio del 2009 ha proposto uno score (CSURI, Capillaroscopic Skin Ulcer Risk Index) in grado predire in modo accurato lo sviluppo delle ulcere con una sensibilità e specificità del 94.3% e 85.9%. Tale score tiene conto del numero dei capillari, del numero dei megacapillari, del massimo diametro dell’ansa e del rapporto
tra gli ultimi due parametri138.
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Recentemente, utilizzando la nuova tecnica imaging del ‘laser speckle contrast analysis’ (LASCA), tramite cui si visualizza istantaneamente la perfusione ematica nel microcircolo, si è vista una riduzione del flusso ematico periferico nei pazienti con SSc ed una correlazione
con la progressione del quadro capillaroscopico microangiopatico110.
E’ stato descritto nei pazienti sclerodermici anche un interessamento macrovascolare. Seppure le arterie digitali sono quelle più severamente affette, in alcuni pazienti anche l’arteria radiale e ulnare possono essere occluse.
TERAPIA
L’impegno vascolare periferico è una complicanza di non facile gestione, non esiste una terapia efficace per tutti i pazienti, per cui il medico deve adattarla caso per caso. Negli ultimi anni si sono rese disponibili molte opzioni terapeutiche. E’ molto importante comunque che i pazienti si proteggano, nella vita quotidiana, da tutti quegli stimoli che influenzano negativamente il loro microcircolo: fondamentale che si proteggano dal freddo, che non si espongano al fumo di tabacco e che evitino qualsiasi causa di stress, anche psichica.
Nella gestione del fenomeno di Raynaud secondario non complicato il trattamento di prima linea è rappresentato dai calcio – antagonisti (CCB, Calcium channel blockers), dimostratisi efficaci nel ridurre sia la frequenza che la severità degli attacchi ischemici. Sono farmaci che interferiscono con l’ingresso del calcio nelle cellule, modulando così la contrazione e il rilasciamento della muscolatura liscia dei vasi, inducendo vasodilatazione. Fra i più usati nella pratica clinica si annovera la nifedipina, l’amlodipina e il diltiazem; il verapamil non è indicato in quanto non ha effetto sul sistema vascolare periferico. Si deve raggiungere il massimo dosaggio prima di passare ad un altro farmaco. Abbastanza frequenti sono gli effetti collaterali causati dalla vasodilatazione, come cefalea, flushing, edema periferico e ipotensione. In aggiunta ai CCB, nel caso di Raynaud che rientra nella diagnosi di VEDOSS, nella pratica si utilizza una terapia immunomodulante di fondo con idrossiclorochina (Schema 1).
Se i CCB non sono efficaci o non tollerati si opta per ACE-inibitori o sartani. Altra opzione alternativa sono gli inibitori selettivi dell’uptake della serotonina (ketanserina e fluoxetina). In realtà la ketanserina si è dimostrata non apportare un reale beneficio rispetto al placebo se non per una riduzione della durata degli attacchi ischemici; più promettente sarebbe la fluoxetina, seppure sono necessari ulteriori studi. Altre opzioni terapeutiche sono gli alfa-
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Nei casi severi o refrattari va considerata l’infusione endovena di iloprost e la simpatectomia
digitale56.
Schema 1. Gestione terapeutica del RP non complcato
Molto più complessa è la gestione delle ulcere acrali, possibile complicanza del Raynaud, che richiedono un trattamento farmacologico sia topico che sistemico vasoattivo, fino
talvolta a ricorrere all’intervento chirurgico (Schema 2). I calcio antagonisti, terapia di prima
linea nel RP, non hanno dimostrato una chiara efficacia nella gestione delle ulcere. Anche gli inibitori dell’enzima convertente l’angiotensina (ACE-inibitori) hanno un razionale nella terapia sia delle ulcere che del RP, in quanto l’angiotensina induce la contrazione della muscolatura liscia delle arteriole e quindi, inibendone la produzione, si ottiene indirettamente vasodilatazione. Gli studi recenti non evidenziano però risultati significativi
sul loro impiego139. Gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II (i sartani) che agiscono
antagonizzando il legame dell’angiotensina con il proprio recettore, hanno invece mostrato maggiori benefici clinici e sono meglio tollerati che gli ACE-inibitori.
Anche gli inibitori della fosfodiesterasi di tipo V (sildenafil, tadalafil e vardenafil) sono farmaci vasodilatatori, in quanto inibiscono l’enzima che media l’inattivazione del cGMP (la fosfodiesterasi V), a sua volta fattore ad azione vasodilatante, attraverso lo stimolo dell’ossido nitrico (NO). Molti degli effetti collaterali di questi farmaci, tra cui emicrania e arrossamento cutaneo, sono dovuti alla vasodilatazione dei vari distretti vascolari. Inoltre il sildenafil può provocare disturbi della vista in quanto possiede attività anche sulla fosfodiesterasi VI presente a livello retinico. Numerose sono le evidenze dell’efficacia di questi farmaci nella SSc: l’efficacia vasodilatativa ne ha fatto approvare l’uso nel trattamento della PAH, mentre ancora l’utilizzo non è approvato nella terapia di RP e ulcere. Vari studi dimostrano come il sildenafil migliorerebbe il RP e le ulcere acrali, portando ad incremento della temperatura digitale; essendo inoltre ben tollerato può essere una buona opzione nella gestione delle ulcere. Il tadalafil, analogo a più lunga emivita, ha dato risultati variabili; sembra comunque facilitare la guarigione delle ulcere, soprattutto nei pazienti giovani e in
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terapia con altri vasodilatatori129. Un recente studio randomizzato multicentrico a doppio
cieco dimostrerebbe invece per i PDE5-inibitori una riduzione nell’insorgenza di nuove
ulcere, senza però una riduzione dei tempi di guarigione di quelle già presenti140.
Altra classe di farmaci vasodilatatori è quella degli antagonisti del recettore dell’endotelina
ET-1 (bosentan, ambrisentan, macitentan). L’endotelina ha infatti attività vasocostrittrice e
stimolante la proliferazione di fibroblasti e cellule muscolari lisce agendo attraverso due recettori ET-A e ET-B; ET-B è poi presente anche sulle cellule endoteliali dove promuove la vasodilatazione. Sono farmaci approvati per il trattamento della PAH e, almeno in Europa,
per la prevenzione delle ulcere acrali nella SSc129. Il bosentan, duplice antagonista del
recettore ET-1, è stato il farmaco più studiato e si è dimostrato in grado di accelerare la guarigione di cianosi severa in pazienti che non presentano ulcere, di migliorare
significativamente la funzionalità della mano141 e avere un effetto rimodellante del
microcircolo, soprattutto in associazione con sildenafil56. Riguardo le ulcere è efficace nella
loro prevenzione, soprattutto in chi ha già un numero di ulcere superiore a tre, ma ha poco effetto sulla guarigione di quelle già presenti. E’ una terapia che ha come effetti collaterali l’elevazione degli indici di funzionalità epatica e l’edema, pertanto richiede un monitoraggio
ematochimico costante129. Il macitentan non ha invece dimostrato efficacia nella riduzione
dell’insorgenza di nuove ulcere; risultati più promettenti sono relativi all’utilizzo di
ambrisentan, utile nel caso di intolleranza al bosentan. Tutto ciò suggerisce che questi
farmaci possano essere un buon presidio terapeutico per quei pazienti con ulcere ricorrenti.
Altra classe di farmaci particolarmente utilizzata, la cui efficacia è stata comprovata da molteplici studi è quella degli analoghi delle prostacicline (prostanoidi), considerati come i
più potenti vasodilatatori disponibili attualmente142. Alcuni di questi farmaci sono approvati
per il trattamento della PAH. Per il RP severo e l’ischemia critica i prostanoidi endovena
sono attualmente la terapia di prima linea143. Per approfondimenti, si rimanda al paragrafo
dedicato.
Altri presidi terapeutici come le statine, inibitori dell’enzima HMG-CoA reduttasi implicato nella sintesi del colesterolo, sono stati impiegati nella terapia della SSc per i loro comprovati effetti sulla funzione endoteliale. Il trattamento per quattro mesi con atorvastatina a dosaggio di 40mg si è dimostrata in grado di ridurre l’insorgenza di nuove ulcere, confermando la loro capacità di ritardare l’insulto vascolare.
Partendo dal razionale che i prodotti piastrinici siano coinvolti nella patogenesi del danno vascolare sono stati utilizzati farmaci anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici (eparina,
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dipiridamolo e aspirina), senza però che uno studio in doppio cieco della durata di due anni ne abbia dimostrato alcun beneficio.
Dal momento che anche lo stress ossidativo è coinvolto nella patogenesi della SSc è stato proposto l’uso di agenti antiossidanti come la N-acetilcisteina che ha dimostrato la capacità
di ridurre la severità e frequenza del RP e ridurre l’insorgenza di nuove ulcere139, seppure la
sua applicazione necessita di ulteriori studi.
Ulteriori approcci prevedono le applicazioni locali di idrocolloidi, gel a base di vitamina E che promuoverebbero la guarigione delle ulcere. Sono inoltre raccomandate creme per mantenere la pelle idratata. I tessuti necrotici devono essere rimossi. Se le ulcere provocano dolore è indicato un breve ciclo di antidolorifici, anche a base di oppiodi; se si sospetta una sovrainfezione è necessaria una terapia antibiotica empirica insieme ad un trattamento topico aggressivo.
Si può ricorrere talvolta ad una simpatectomia digitale volta a limitare il vasospasmo simpatico-mediato, approccio che consiste nella rimozione dell’avventizia arteriosa e nella distruzione delle fibre simpatiche contenute al suo interno, inducendo un rilassamento delle cellule muscolari lisce e conseguente vasodilatazione. Questa procedura si è dimostrata indurre sollievo dal dolore che le soluzioni di continuo comportano, contribuire alla guarigione delle ulcere e prevenirne la formazione di nuove, con miglioramento complessivo della funzionalità della mano. Seppure la procedura è stata riservata al momento in cui le terapie tradizionali hanno fallito, ci sarebbero benefici aggiuntivi in caso di intervento precoce, prima dello sviluppo di difetti dovuti alla sclerosi fissa, e l’intervento limiterebbe
le aree di rivascolarizzazione129.
Alcuni studi hanno riportato benefici mediati dall’uso di tossina botulinica. La tossina inibisce il rilascio di acetilcolina dalla placca neuromuscolare, bloccando quindi la contrazione delle cellule muscolari lisce con vasodilatazione; inoltre inibisce la trasmissione noradrenergica e riduce la percezione dello stimolo nocicettivo. Questo porterebbe a riduzione del dolore associato ad ulcere acrali e a guarigione di ulcere preesistenti con
miglioramento del flusso129.
La letteratura recente propone come possibile ulteriore tecnica il trapianto autologo di
tessuto adiposo, procedura che consiste nell’iniezione di tessuto adiposo purificato nei bordi
di ulcere refrattarie alla guarigione. Il meccanismo terapeutico proposto prevede che le cellule staminali contenute nel graft secernano citochine in grado di favorire la neovascolarizzazione. L’effetto positivo sulle ulcere aumenterebbe se associato iloprost
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Il trattamento delle ulcere rientra nei quadri di microangiopatia severa, che complicano il fenomeno di Raynaud. Microangiopatia che si può esprimere anche sottoforma di gangrena e altre lesioni trofiche digitali, come fissurazioni, paronichia e digital pitting, che richiedono
un approccio terapeutico ad hoc (Schema 2).
Schema 2. Terapia delle complicanze microangiopatiche del fenomeno di Raynaud
Terapia con prostanoidi
La somministrazione per via endovenosa dei prostanoidi di sintesi, come iloprost, ha rappresentato agli inizi degli anni ’90 una tappa importante della terapia della SSc. I prostanoidi possono essere somministrati per via endovenosa, sottocutanea e orale, seppur gli effetti collaterali sono frequenti in ciascuna di queste formulazioni (ipotensione, vertigini, flushing cutaneo, disturbi gastroenterici, dolore mandibolare, mialgia).
In particolare iloprost è un analogo stabile di sintesi della prostaciclina naturale PGI2, che
ha una potente azione vasodilatatrice grazie all’azione sulle cellule muscolari lisce. Inoltre, si è rivelato sette volte più potente come antiaggregante piastrinico, oltre che avere un’attività di protezione contro il danno da riperfusione derivante da numerosi momenti di ischemia-riperfusione. E’ poi in grado di ridurre in maniera significativa i livelli di molecole d’adesione e di fattori di crescita che tipicamente aumentano nella SSc (tra cui VCAM-1,
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ICAM-1, VEGF, E-selectina, endotelina-1)145. Il farmaco ha anche un ruolo nella protezione
dello stress ossidativo, infatti riesce a ridurre il livello degli isoprostani urinari, indicatori
dello stress ossidativo sistemico, senza però essere in grado di riportarli a livelli normali146.
Uno studio ha evidenziato la capacità neoangiogenetica del farmaco tramite l’osservazione di un’aumentata densità capillare alla VCP già dopo un mese dalla sospensione di un ciclo
di trattamento (6 ore per 5 giorni); evidenza confermata da successivi studi147. Un altro studio
ne ha evidenziato la capacità anti-infiammatoria e immunomodulatrice, riducendo la produzione di TNF-α da parte di linfociti T ed incrementando i livelli di IL-2 e RANK
ligando148. Infine iloprost ridurrebbe la trascrizione del gene CTGF (fattore di crescita del
tessuto connettivo) e ne bloccherebbe l’incremento dopo l’esposizione alla molecola
profibrotica TGF-Beta149,150.
Iloprost è uno dei pochi farmaci “in-label” utilizzati nella gestione delle ulcere e del RP
sclerodermico, con forza di raccomandazione di classe A e livello di evidenza Ib151. Anche
se i dati disponibili sono stati ottenuti da casistiche poco omogenee e con schemi terapeutici