Premesse
Nel primo modello presentato abbiamo assunto le seguenti approssimazioni biologiche: non consideriamo il contributo degli organi linfopoietici ( f(t)=0) e nemmeno i rimodellamenti dello sistema immunitario,( la matrice A sara’ a co-efficienti costanti). Il contributo del Timo ( organo linfopoietico dei CD8+) ha infatti un ruolo attivo solo nella prima fase della vita, atrofizzandosi nella fase di sviluppo adolescenziale. Nel nostro modello abbiamo tralasciato questo contrib-uto approssimandolo con una condizione iniziale per le cellule Virgin che tenga conto anche delle successive immissioni, mentre in seguito il loro valore dipendera’ dalle sole dinamiche di scambio con il compartimento di cellule T di Memoria. Nel tentativo di costruire un modello per lo studio delle dinamiche di popolazione dei linfociti T che tenga conto dell’evoluzione dei compartimenti cellulari V ed M sull’intero corso della vita e dei collegamenti tra diminuzione del repertorio linfocitario e probabilita’ di morte `e lecito in prima approssimazione trascurare il contributo timico: l’infanzia `e caratterizzata da una dinamica di assestamento del repertorio immunitario molto caotica ( nei primi anni di vita l’organismo im-para a riconoscere e a combattere le principali forme antigeniche presenti nell’ ambiente ) e questa fase di transizione tra l’inesperienza nativa e la maturit`a im-munologica ha quindi andamenti troppo complessi per rientrare in un modello ”long-living” a pochi gradi di libert`a (2) . La fase di rimodellamaneto del SI,in particolare la riduzione dello spazio immunologico, viene invece osservata in fase
(2) Sperimentalmente bisogna inoltre ricordare anche come il reperimento dei dati relativi alle popolazioni linfocitarie non renda possibile uno studio preciso
senescente e quindi il modello potr`a presentare discrepanze nelle code senza che le fasi precedenti ne risentano.Si delineano cosi’ quali devono essere le fasce temporali di validita’ del modello costruito ( 15-65 anni).
Analisi Deterministica
L’analisi deterministica parte dalla forma generale dV
dt = A11V + A12M (2.5)
dM
dt = A21V + A22M (2.6)
Definendo le variabili per le concetrazioni v = V +MV e m = V +MM si ottiene un sistema con la forma
dv
dt = A11v + A12m − (A11+ A21)v2− (A12+ A22)mv (2.7) dm
dt = A21v + A22m − (A11+ A21)vm − (A12+ A22)m2 (2.8) Le condizioni iniziali sulle concentrazioni di Linfociti T Vergini e Memoria saranno v(0) = 1 ed m(0) = 0 , poiche’ al momento della nascita dell’individuo tutte le cellule linfocitarie presentano il fenotipo Vergine, non avendo sperimentato nessun antigene.Quetsa ipotesi e’ sicuramente vera in un’ottica ”long-living”, nonostante gia’ nella fase fetale il SI inizi a svolgere la sua funzione di Memorizzazione delle informazioni antigeniche. Il non considerare la riduzione dello spazio immunitario, di fasi temporali brevi della vita umana; i dati non dovrebbero essere presi su individui diversi, nati in periodi distanti e quindi con esperienze immunologiche completamente scorrelate,ma si dovrebbero utilizzare insiemi coortici e seguire ogni individuo per tutto il periodo interessato.
ovvero la diminuzione di Linfociti mantenuti dall’organismo nel SI che avviene nella fase senescente, ci permette di approssimare costante la dimensione dello spazio immunologico, condizione espressa matematicamente dal vincolo V+M=costante, ed A a coefficcenti costanti.
Dopo alcuni passaggi algebrici si trova
A21 = −A11 A22 = −A12 (2.9)
e, ridefinendo A21 = α A22 = β , si ha un sistema di equazioni differen-ziali per le concentrazioni del tipo:
dv
dt = −α v − β m dmdt = +α v + β m (2.10)
Dalla relazione v + m = V +MV + V +MM = 1 , ci si riduce quindi all’equazione
dv
dt = −α v + −β (1 − v) (2.11)
v(t) = α e
−t(α−β)− β
α − β (2.12)
Posto T = α−β1 e v∞ = −βT si ottiene l’equazione (vedi figura 2.1)
Figura 2.1 Concentrazioni di Linfociti Vergini e Memoria
Parametri delle curve: sinistra α = .04 β = .005 , destra α = .06 β = .008 I fattori di conversione α e di riconversione β presuppongono un peso iden-tico dei due cloni nello spazio immunologico; quindi per ogni quantita’ di cellule Vergini stimolate un uguale quantita’ di cloni Memoria vengono creati, mentre la restimolazione di un certo numero di cloni Memoria togliera’ spazio nell’intero SI al repertorio Vergine, obbligandolo a diminuire proporzionalmente.
Analisi Stocastica
Se ora aggiungiamo all’equazione per le v un contributo stocastico che cerchi di descrivere lo stress antigenico fluttuante, aggiungiamo un ipotesi molto ridut-tiva sulla risposta immunologica: il numero di cellule dei due pool resta comunque costante (V+M=V(0)), in quanto non si modifica questa condizione se lavoriamo sulla v(t): le concentrazioni subiscono delle fluttuazioni complementari e la vari-azione stocastica di una popolvari-azione viene equamente compensata da un identica variazione nell’altra.
Abbiamo quindi una un’equazione differenziale per questa evoluzione linfoci-taria del tipo
dv
dt = −α v + −β (1 − v) + ǫ ξ (t) < ξ (t′)ξ (t) >= δ(t′− t) (2.14) Questa equazione ha una forma riconducibile alla pi`u generale equazione di Langevin
dx
dove ψ(x, t) e ǫ ξ (t) sono rispettivamente un campo deterministico generico e una forzatura stocastica con correlazioni nel tempo. Per tale sistema sappiamo che esistono due punti di equilibrio a seconda che v∞ sia positivo o negativo( vedi figura 2.2).
Figura 2.2Punti di equilibrio del sistema deterministico v(t) per v∞>0 e per v∞<0
Attraverso la trasformazione:
t′ = t/T v′= v − v∞ (2.16)
si ha che l’equazione (2.14) rappresenta un processo di Ornstein-Ulembeck (O-U) definito come
dv′
dt′ = −v′+ ǫ√
T ξ(t′) (2.17)
con correlazione temporale di tipo esponenziale della variabile v′ hv′(t1)v′(t2)i = exp(−ǫ(t1− t2) − exp(−ǫ(t1 1+ t2)
2ǫ
Figura 2.3 Effetto del rumore sull’evoluzione della popolazione linfocitaria. La regione delimitata dalle due curve estremali rappresenta l’area in cui vengono distribuite le traiettorie dell’evoluzione stocastica con una probabilita’ di esistenza data dalla soluzione della Fokker Planck
Le traiettorie soluzioni dell’equazione di Langevin per il processo di O-U sono distribuite attorno alla soluzione deterministica che coincide con la curva mediata su tutte le realizzazioni possibili del processo stocastico (vedi figura 2.3)
Ogni traiettoria ha una diversa probabilita’ di realizzarsi che sara’ tanto mag-giore quanto piu’ la realizzazione stocastica si avvicina alla soluzione deterministica (che corrisponde al caso ǫ = 0 ). La densita’ di probabilita’ associata ad ogni istante di tempo alle possibili realizzazioni del processo e’ data dalla soluzione dell’equazione di Fokker-Planck relativa al processo di O-U (vedi appendice A)
∂ρ ∂t′ − ∂(v′ρ) ∂v′ = ǫ 2T 2 ∂2ρ ∂v′2 (2.19)
La densita’ di probabilita’ ρ relativa alla v(t) si scrive:
ρ(v) = exp − v − vmed(t)2 2σ2(t) p2πσ2(t) (2.20)
che corrisponde ad una gaussiana centrata sulla soluzione deterministica, la cui larghezza cresce fino ad un valore asintotico costante
σ2(t) = ǫ2T
2(1 − e−2t/T) (2.21)
Per ogni istante temporale t si ha un intero spettro di valori possibili per le concen-trazioni, distribuiti attorno ad un valor medio coincidente con il valore dato dalla soluzione dell’equazione deterministica all’istante temporale t. La probabilita’ di trovare una concentrazione v(t) , in un intervallo di valori centrato attorno alla soluzione media, e’ data da un integrale gaussiano. Consideriamo le traiettortie all’istante t che si discostano da quella deterministica per una frazione della varianza σ(t) , vale a dire
hv(t)i + xσ(t) ≤ v(t) ≤ hv(t)i + (x + dx)σ(t) (2.22) La probabilita’ che v(t) appartenga al tempo t a questo intervallo e’ dunque data da P (dx) = e−x 2/2 √ 2π dx (2.23) ove (v − hv(t)i)2= x2 .
Come conseguenza si ha che la probabilita’ che al tempo t la concentrazione di cellule vergini di un individuo assuma un valore compreso nell’intervallo
[hv(t)i + aσ(t), hv(t)i + bσ(t)] (2.24) non dipende dal tempo t ed e’ data dalla seguente formula
Prob hv(t)i + aσ(t) hvi hv(t)i + bσ(t) = √1 2π Z b a exp −u 2 2 du (2.25)
Inoltre, l’introduzione delle fluttuazioni dello stress antigenico, comporta che una data concentrazione v(t) non e’ piu’ raggiunta ad un tempo definito ma esiste, ed e’ calcolabile, la probabilita’ associata al raggiungimento di tale valore entro una eta’ t fissata in funzione dell’ampiezza dello stress antigenico a cui l’individuo e’ soggetto.
Interpolazione con i dati sperimentali
I grafici ottenuti dal modello ci mostrano un buon accordo sperimentale per le concentrazioni delle cellule Vergini, che seguono un rilassamento di tipo espo-nenziale e anche lo spread indotto dal rumore bianco e’ ben correlato con quello dei dati sperimentali; la curva relativa alle concentrazioni di cellule T di Memo-ria invece ha un grado di significativita’ ridotto dalla forte dispersione dei valori sperimentali e anche l’analisi delle deviazioni non conferma che parzialmente la correttezza delle ipotesi suggerite. Per cio’che concerne le curve deterministiche, possiamo avere due diverse interpretazioni: da un punto di vista immunologico la curva deterministica fornisce la descrizione di un ipotetico individuo sottoposto a uno stress antigenico cronico costante e ad attacchi antigenici acuti pari alla media della popolazione, con un valore che sia la media di quello subito in ogni istante da tutti gli individui della popolazione e che quindi non e’ stato sottoposto
a nessuna fluttuazione antigenica dall’ambiente esterno; statisticamente essa rap-presenta invece l’evoluzione delle concentrazioni, pesata sulla genetica di una data popolazione,senza considerare l’eterogeneita’ che differenzia ogni individuo nella risposta alle sollecitazioni ambientali.