Mutazioni ricorrenti dei geni che causano sordità non sindromica autosomica dominante

GENE LOCUS N° di Mutazioni Funzione nel processo WFS1 DFNA6/14 19 Omeostasi dello ione KCNQ4 DFNA2 12 Omeostasi dello ione

COCH DFNA9 12 Proteina della matrice extracellulare GJB2 DFNA3 11 Omeostasi dello ione

MYO1A DFNA48 8 Funzione sconosciuta

TECTA DFNA8/12 8 Proteina della matrice extracellulare ACTG1 DFNA20/26 6 Cellula ciliata, formazione citoscheletro EYA4 DFNA10 6 Fattore di trascrizione

MYH14 DFNA4 5 Funzione sconosciuta

MYO6 DFNA22 5 Cellula ciliata, proteina motrice MYO7A DFNA11 5 Cellula ciliata, proteina motrice

ESPN 4 Cellula ciliata, formazione citoscheletro DFNA5 DFNA5 4 Funzione sconosciuta

GJB3 DFNA2 3 Omeostasi dello ione

In opposizione all’ARNSHL dove spesso troviamo mutazioni all’interno di due geni, nessuno dei geni che causano l’ADNSHL è causa frequente di sordità. Sulla base della nostra relazione, le mutazioni di WFS1, KCNQ4, COCH e GJB2 sono in qualche modo più frequenti rispetto agli altri geni di cui si parla. Inoltre, le mutazioni di WFS1, COCH e TECTA sono causa di sordità con fenotipo riconoscibile (Hilgert N. et al.,2009).

WFS1

Il gene WFS1 codifica per la Wolframina che è glicoproteina localizzata prevalentemente a livello del reticolo endoplasmatico. La principale funzione è la regolazione del flusso ionico transmembrana e la

regolazione dell’omeostasi del calcio. La proteina WFS1 svolge un ruolo

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essenziale nel regolare la sopravvivenza ed il mantenimento di alcune linee cellulari neuronali ed endocrine, fra cui le cellule β del pancreas, attraverso l’apoptosi mediata dallo stress del reticolo endoplasmatico. Mutazioni nel gene WFS1 sono responsabili della sindrome di Wolfram, un disordine autosomico dominante caratterizzato dall’insorgenza di diabete insipido, di diabete mellito giovanile, atrofia ottica e sordità neurosensoriale (dall’acronimo DIDMOAD:

diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy and deafness). Fino al 1998 la sindrome di Wolfram era considerata una malattia secondaria a

delezioni o mutazioni del DNA mitocondriale poi è stato scoperto un gene nucleare responsabile denominato appunto Wolframina (WFS1). Il gene è mappato sul cromosoma 4p16.1 ed è costituito da 8 esoni .Il primo esone non è

codificante, gli esoni 2-7 sono piccoli esoni codificanti e l’esone 8, il più esteso. Il gene WFS1 trascrive un mRNA che, in base all’analisi Northern Blot, risulta

espresso nel cuore umano adulto, nel cervello, nella placenta, nel polmone e nel pancreas. L’mRNA della wolframina codifica un polipeptide di 890 aminoacidi.

KCNQ4

Il gene KCNQ4 codifica per una proteina chiamata canale voltaggio- dipendente per potassio. Questa proteina

fa parte di una famiglia di proteine che formano canali per trasportare ioni K+ tra cellule adiacenti. I canali del K+ realizzati con la proteina KCNQ4 si trovano nell'orecchio interno, lungo parte del percorso del nervo, che procede dall'orecchio al cervello, e in piccole quantità nel cuore ed in alcuni muscoli. La maggior parte dei mutazioni del gene KCNQ4 modificano la sequenza degli amminoacidi, utilizzati per formare la proteina KCNQ4. Un suo deficit porta al malfunzionamento dei canali di apertura per il K+ Da ciò consegue che il canale non funziona correttamente e perciò si avranno livelli di ioni K+ anormali. Il

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gene KCNQ4 si trova nel braccio corto (p) del cromosoma 1 in posizione 34 (1p34).

Fino ad oggi sono state riportate dodici diverse mutazioni (10 mutazioni missenso e 2 delezioni), ed è stata proposta una correlazione genotipo-fenotipo (Topsakal V., et al.,2005), (Kamada F., et al.,2006).

Si pensa che le mutazioni missenso esercitino un effetto dominante negativo attraverso il quale la proteina mutante interferisce con la subunità normale del canale. Queste mutazioni causano la sordità con inizio in giovane età e che riguarda tutte le frequenze. Entrambe le delezioni, che si ritiene abbiano un effetto patogeno attraverso l’aploinsufficienza, causano un fenotipo più lieve, hanno inizio in età più avanzata e riguardano solo le alte frequenze.

COCH

Il gene COCH codifica per una proteina chiamata cochlin. Questa proteina si trova nella coclea e nel sistema vestibolare e parte della matrice extracellulare.

Sono state scoperte sette mutazioni missenso di COCH. Sei di queste avvengono nel dominio LCCL della proteina e causano un fenotipo caratterizzato da una sordità che ha un inizio tardivo con progressivo deficit vestibolare (Kemperman M.H. et al.,2005).

L’inizio tardivo e la diminuzione uditiva e vestibolare rendono questo fenotipo estremamente riconoscibile. Vi è anche una mutazione nel dominio vWFA2 che causa sordità con inizio precoce, disfunzione vestibolare e risposte anormali della mobilità oculare (Street V.A. et al., 2005).

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Il gene ACTG1 è situato sul braccio lungo (q) del cromosoma 17 in posizione 25 (17q25). Il gene ACTG1 codifica per una proteina chi amata γ-actina che fa parte della famiglia delle proteine

actina. Queste proteine con i filamenti intermedi e i microtubuli si organizzano a formare una rete di fibre chiamata citoscheletro. La funzione del citoscheletro è importante per:

-la forma delle cellule -il movimento delle cellule -il movimento degli organelli - la divisione cellulare

- l’ancoraggio alle giunzioni intercellulari

- la continuità meccanica tra le cellule dello stesso tessuto, - la resistenza alla trazione

Ci sono sei tipi di actina: quattro sono presenti solo nelle cellule muscolari, dove vengono coinvolti nella contrazione muscolare; le altre due proteine actina, γ-actina e β-actina (prodotta dal gene ACTB), si trovano nelle cellule in tutto il corpo. Queste proteine svolgono ruoli importanti nel determinare forma cellulare e controllare il movimento delle cellule. L’γ-actina è particolarmente abbondante in alcune cellule nell'intestino e dell'orecchio interno.

I ricercatori hanno identificato almeno 10 mutazioni del gene ACTG1 che causano una forma di sordità non sindromica chiamata DFNA20/26. La mutazione consiste nel cambiamento di singoli aminoacidi della γ-actina, che molto probabilmente altera la forma tridimensionale della proteina. La proteina

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alterata quasi certamente causa la perdita dell'udito perché compromette la funzione o la sopravvivenza delle cellule ciliate dell'orecchio interno.

Mutazioni di questo gene sono anche responsabili della sindrome Baraitser- Inverno . I ricercatori hanno trovato sei mutazioni nel gene ACTG1 in questa rara malattia che colpisce lo sviluppo del cervello, gli occhi, ed altre caratteristiche del viso. Le mutazioni che causano la sindrome Baraitser-Inverno alterano la funzione della γ-actina, provocando cambiamenti nel citoscheletro di actina che modificano la struttura e l'organizzazione delle cellule ed influenzano la loro capacità di muoversi.

EYA4

Il gene EYA4 è situato sul braccio lungo (q) del cromosoma 6 in posizione 23(6q23). Il gene EYA4 (eyes absent) codifica per una proteina che svolge un ruolo nella regolazione dell'attività di altri

geni. La proteina presenta due tasche chiamati campo Eya e dominio variabile dove interagiscono altre proteine. Queste interazioni con altre proteine aiutano a controllare le attività di geni che sembrano essere importanti per la funzione del cuore, lo sviluppo dell'orecchio interno, e manutenzione di udito normale. La proteina EYA4 è, in effetti, un fattore di regolazione della trascrizione. La proteina EYA4 è attiva nel cuore, nell’orecchio interno, nei muscoli ed in altri tessuti in tutto il corpo. La mutazione del gene crea un segnale di arresto prematuro nelle istruzioni per generare la proteina EYA4, per cui nessuna proteina viene prodotta, o se viene prodotta sarà malfunzionante perché non si creano le tasche indispensabili per le interazioni con altre proteine. Quindi viene a mancare il mantenimento e lo sviluppo dell'orecchio interno.

In certi casi questa mutazione del gene che codifica per la proteina EYA4 si manifesta anche sul cuore causando cardiomiopatia dilatativa. In alcuni casi

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esiste una correlazione tra queste due patologie dove la sordità si verifica nella

tarda adolescenza mentre la condizione cardiaca si sviluppa durante l'età adulta.

GJB2

Le mutazioni dominanti del gene GJB2 che causano l’ADNSHL è associata a diverse malattie della pelle. I disturbi della pelle sono molto eterogenei e comprendono il cheratoderma-ipercheratosi diffuso palmoplantare, la sindrome di Vohwinkel e la sindrome KID (cheratite, ittiosi e sordità), (de Zwart-Storm E.A. et al., 2008; Richard G. et al., 2002).

TECTA

Le mutazioni del gene TECTA causano sia sordità autosomica dominante alle medie frequenze che sordità alle alte frequenze. Si è stabilita una correlazione genotipo/fenotipo definita dal dominio della proteina in cui avviene la mutazione e dalla natura della sostituzione dell’amminoacido. Le mutazioni nel dominio α-tectorina della zona pellucida causano sordità alle medie frequenze, le mutazioni nel dominio delle giunzioni aderenti (zonula adherens) causano sordità alle alte frequenze e le sostituzioni della cisteina (cysteine-replacing) causano sordità progressiva (Pfister M. et al.,2004).

5.3 Sordità eterosomica (X-linked) e Mitocondriale