nanostrutturati impiegati nel drug delivery per la loro capacità di controllare la cinetica di rilascio dei principi attivi e la loro distribuzione nei tessuti. I “drug delivery systems” sono quei sistemi in grado di rilasciare farmaci in maniera controllata, ossia con velocità di rilascio programmate, con dosi ben precise, per periodi di tempo predefiniti e in zone specifiche. I nanosistemi possono essere sviluppati in modo da ottenere un rilascio del farmaco in risposta a stimoli fisici o biologici, come variazione di pH, di potenziale redox o presenza di enzimi specifici.59
Ci sono alcune questioni da considerare al riguardo dei nanosistemi impiegati per il drug delivery, un aspetto importante è il trasferimento tecnologico, ovvero il complicato processo che comporta il trasferimento della produzione di questi sistemi dal laboratorio alla produzione industriale su grande scala60.
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5.1 Nanosistemi impiegati nel trattamento del cancro della pelle
Il cancro è una malattia complessa ed eterogenea dovuta alla caratteristica tipica delle cellule cancerose di mutare e adattarsi all’ambiente, diventando sempre più aggressive. Inoltre, le cellule tumorali sviluppano resistenza multi-farmaco che porta al fallimento della terapia.60I sistemi convenzionali di somministrazione cutanea o topica, soffrono di limitazioni farmacocinetiche, ovvero non vi è sincronia tra il tempo richiesto affinché la concentrazione del principio attivo raggiunga il valore soglia utile ai fini terapeutici, ed il profilo di rilascio del farmaco che segue meccanismi diffusionali. In tal modo, il farmaco si distribuisce più o meno estesamente a livello sistemico e pertanto, affinché venga raggiunta una concentrazione di farmaco efficace nel sito d’azione per il periodo di trattamento terapeutico, è necessaria la somministrazione in dosi elevate e ripetute con il conseguente instaurarsi di effetti tossici secondari.61 L’utilizzo di nanocarriers ci permette di sfruttare la loro capacità di trasportare e rilasciare in modo selettivo i farmaci nel sito d’azione aumentando l’efficacia terapeutica. Inoltre, questi sistemi proteggono i principi attivi da inattivazione da parte dell’ambiente fisiologico prima di raggiungere il target. Da questo concetto di base sono stati sviluppati numerosi sistemi di drug delivery, formati da strutture colloidali, quali liposomi, micelle e dendrimeri (fig.11).60
Fig.11- Struttura di alcuni sisitemi nanostrutturati: dendrimeri, micelle e liposomi .62
Le dimensioni nanometriche conferiscono a questi sistemi proprietà chimico-fisiche e farmacocinetiche uniche. I nanosistemi possono infatti transitare all’interno dei piccoli capillari, attraversare le barriere biologiche e penetrare nelle cellule, favorendo l’accumulo dei farmaci a livello dei siti bersaglio e in distretti altrimenti inaccessibili.63 Le nanoparticelle polimeriche, ad esempio, sono particelle sferiche solide con diametro medio compreso tra 10 e 1000 nm e, proprio grazie alle loro dimensioni, hanno la capacità di agire da carrier per veicolare il farmaco nel sito d’azione, cosa che non solo aumenta l’efficacia terapeutica ma permette di ridurre la dose totale del farmaco somministrata e, quindi, gli effetti collaterali. La modalità di rilascio del farmaco da questi sistemi è determinata principalmente dalle
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proprietà chimico-fisiche e meccaniche del materiale polimerico impiegato per la preparazione e dalle tecnologie di formulazione. La grande varietà di polimeri a disposizione, assieme alla possibilità di introdurre variazioni nella composizione della matrice polimerica, permette quindi di sviluppare molteplici dispositivi con una diversa capacità di controllo sul rilascio del farmaco. In particolare, le nanoparticelle polimeriche, principalmente ottenute da poliesteri, poliammidi e poliuretani, presentano un’elevata biodegradabilità e biocompatibilità che le rende adatte per il drug delivery. Queste possono intrappolare al loro interno il farmaco e rilasciarlo nel tempo, permettendo ad esso di raggiungere meglio il sito d’azione.
Le micelle polimeriche sono composte comunemente da copolimeri a blocchi, costituiti da un segmento idrofilico (polietilenglicole) coniugato ad una catena polimerica idrofobica (poliesteri, poliacrilati, polipeptidi). Questi polimeri tendono ad organizzarsi in strutture ordinate di tipo “core-shell”, in cui il core o nucleo è formato dalla frazione idrofobica e può essere caricato con farmaci lipofili, mentre l’involucro esterno di natura idrofilica conferisce solubilità al sistema, prolungando così l’emivita in circolo delle molecole veicolate64 (Fig.12).
Fig.12- Nanosistema polimerico multifunzionale usato per il rilascio di farmaco.60
Gli agenti terapeutici contenuti all’interno delle micelle possono essere rilasciati per diffusione attraverso la matrice idrofobica o a seguito del disassemblamento della micella stessa, indotto solitamente da particolari stimoli microambientali come variazioni di pH e temperatura. Grazie alla peculiare struttura delle nanomicelle, questi sistemi vescicolari
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possono trasportare farmaci lipofili, poco solubili nei fluidi biologici, migliorandone la solubilità in acqua.65
5.2 Meccanismo di rilascio dei sistemi nanostrutturati
L’impiego di nanoparticelle polimeriche permette il direzionamento specifico dei farmaci verso i distretti dell’organismo in cui risiede il loro target farmacologico, potenziandone l’efficacia terapeutica e riducendo al minimo le interazioni non specifiche.
Attualmente, ci sono diversi nanosistemi impiegati per il trattamento di diversi tipi di cancro; ad esempio Genexol-PM®, nanomicella polimerica approvata per il trattamento di tumori al seno, ai polmoni e alle ovaie in Corea del Sud.66 I nanosistemi in uso hanno dimostrato avere proprietà positive come un tempo di circolazione prolungato, migliori profili farmacologici, minori effetti avversi, e migliore tolleranza ai farmaci rispetto agli approcci clinici convenzionali. Tuttavia, tante di queste nanoformulazioni hanno un lento e insufficiente rilascio di farmaco nel sito patologico; questo può risultare in che i benefici terapeutici siano compromessi.67
Negli ultimi anni, particolare attenzione è stata data allo sviluppo di nanosistemi responsivi all’ambiente intracellulare che siano stabili in condizioni extracellulari e che rilascino il farmaco rapidamente una volta arrivati al target terapeutico (cellule cancerogene). L’aumentata permeabilità vascolare, che si riscontra a livello delle masse tumorali e dei tessuti in stato infiammatorio, permette ai carriers di dimensioni comprese tra 10 e 300 nm di attraversare l’endotelio ed occupare gli interstizi cellulari. Polimeri sensibili a variazioni di pH o temperatura possono essere impiegati per liberare il principio attivo in distretti infiammati e tessuti tumorali. Il rilascio di farmaci caricati nelle micelle avviene a seguito dell’interazione con la superficie cellulare: generalmente si verifica la fusione della sua porzione lipidica con la membrana citoplasmatica con conseguente trasferimento del principio attivo nello spazio intracellulare, oppure le micelle vengono assorbite dalle cellule attraverso un processo di endocitosi.68 Le cellule cancerogene hanno un pH più basso nei compartimenti endo/lisosomiali, hanno un numero abbondante di enzimi nei lisosomi , e un alto potenziale redox nel citosol e nel nucleo cellulare (fig.13). Queste caratteristiche vengono sfruttate come stimoli interni per avere il rilascio del farmaco dai nanosistemi all’interno delle cellule cancerose.67,69
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Fig.13-Rappresentazione grafica dei nanosistemi responsivi all’ambiente intracellulare delle cellule
cancerose.67
La composizione chimica del polimero risulta determinante per permettere la realizzazione della cinetica di cessione del farmaco desiderata con conseguente ottimizzazione del suo profilo di attività70.