55
2.4 Discussione
La malattia da pirofosfato di calcio è una condizione di comune riscontro nella popolazione [8], in particolare nelle fasce d’età più avanzate [16]. Nonostante l’impatto epidemiologico di questo condizione morbosa, essa è stata per lungo tempo accantonata e, erroneamente, paragonata alla gotta nelle sue manifestazioni cliniche.
La malattia da CPPD, infatti, è una patologia caratterizzata da un variegato pattern di presentazioni cliniche che, in passato, ha determinato il proliferare di numerose pseudo-sindromi per comprendere tutte le possibili manifestazioni [37]. Tale complessità è stata parzialmente risolta nelle recenti raccomandazioni Eular, in cui gli esperti hanno definito quattro principali quadri clinici della malattia da CPPD [7].
Tuttavia rimangono numerose zone d’ombra nella comprensione dei meccanismi patogenetici alla base delle diverse presentazioni cliniche, secondarie ad un variabile sovrapporsi di meccanismi infiammatori e di degenerazione delle strutture articolari. Ad oggi, infatti, sono scarse le conoscenze sui processi che favoriscono l’insorgere ed il progredire della malattia da CPPD e quale sia il decorso clinico delle diverse classi cliniche identificate.
In particolare, nonostante sia ben nota l’associazione tra la CPPD e l’OA [39] (tanto da rientrare come classe clinica distinta nelle raccomandazioni Eular), non è stato definito il rapporto eziopatogenetico tra esse e quali siano gli aspetti che li differenzino.
L’obiettivo di questo studio, quindi, è stato valutare le principali differenze e analogie tra la CPPD e l’OA, esplorando sia l’espressione delle manifestazioni flogistiche che il pattern delle alterazioni strutturali.
A tal scopo, sono stati impiegati i due principali strumenti diagnostici attualmente in uso per la diagnosi di CPPD [7]: l’analisi del liquido sinoviale, e l’ecografia.
56
Il primo è stato utilizzato al fine di valutare le eventuali differenze nell’espressione cellulare del liquido sinoviale, mentre l’ecografia è stata impiegata sia per studiare l’impegno infiammatorio che degenerativo delle articolazioni coinvolte. Abbiamo valutato, inoltre, la concentrazione dei principali ioni coinvolti nella formazione dei cristalli di pirofosfato, in modo da testare la presenza di eventuali modificazioni locali dell’omeostasi, come precedentemente supposto [8]
Considerando i risultati ottenuti dalle osservazioni condotte, si evidenzia l’effettiva esistenza di differenze nelle caratteristiche del liquido sinoviale e nella presentazione clinica ed ecografica in pazienti con CPPD e con OA.
Il LS nella CPPD, infatti, anche in assenza di manifestazioni cliniche infiammatorie, presenta una cellularità totale più elevata e un maggior numero di PMN rispetto all’OA. Il maggiore impegno flogistico nei pazienti con CPPD è confermato dalle informazioni ottenute dall’ecografia, dato che nella popolazione dei pazienti con CPPD (anche escludendo le forme acute) è stata osservata una maggiore quantità di versamento articolare rispetto ai pazienti con OA. Anche considerando la proliferazione sinoviale, quest’ultima appare significativamente maggiore nel gruppo CPPD rispetto all’OA. Questo dato, tuttavia, non si conferma escludendo dall’analisi i pazienti con attacco acuto. Va sottolineato, inoltre, che la proliferazione sinoviale, non è accompagnata da un incremento della vascolarizzazione al PD.
I risultati ottenuti confermano quanto già osservato in precedenti studi, condotti impiegando l’analisi del LS, in cui era stata osservata la persistenza di una componente infiammatoria anche nelle fasi intercritiche di malattia da CPPD [45].
La presenza di una componente infiammatoria subclinica potrebbe confermare i risultati di un precedente studio pilota condotto su alcuni campioni tissutali prelavati da pazienti affetti da CPPD ed OA [80].
57
In questo studio è stato osservato, infatti, che il tessuto sinoviale dei pazienti con CPPD presentava, prevalente degenerazione fibrosa della membrana, appiattimento dei villi ed una scarsa componente vascolare, aspetti che potrebbero secondari alla flogosi cronica e/o alla degenerazione indotta dai microcristalli. Ulteriori osservazioni appaiono necessarie per confermare tali aspetti microscopici e per valutare le eventuali trasformazioni della morfologia sinoviale nelle diverse fasi della malattia.
Il ruolo flogogeno dei cristalli di CPP è confermato, inoltre, dalla correlazione tra il numero di cristalli identificati all’analisi del LS sia con la cellularità totale e la percentuale di neutrofili che con il versamento e la sinovite valutati all’ecografia.
Riteniamo che ulteriori indagini, su campioni più ampi di pazienti e mirate a valutare l’interazione fra cristalli e cellule del microambiente articolare, possano contribuire a chiarire se tali aspetti siano legati alla persistenza di una flogosi subclinica, associata alla presenza dei cristalli o a una specifica interazione di questi ultimi con i diversi elementi cellulari.
È tuttora in corso, inoltre, la valutazione di ulteriori aspetti dei cristalli di CPPD (forma, dimensioni medie) nel nostro campione di studio, al fine di valutare l’associazione fra caratteristiche fisiche e presentazione clinica. In precedenti studi, infatti, è stato ipotizzato che il potenziale infiammatorio dei cristalli di CPP non è correlato solo alla loro concentrazione, ma anche ad alcune caratteristiche intrinseche [34].
Considerando i segni ecografici di degenerazione articolare, non è stata osservata una correlazione tra la gravità dell’OA femoro-tibiale o femoro- rotulea né con la presenza di CPPD né con il numero di cristalli nel LS.
Sulla base di questi risultati, è possibile ipotizzare che né la presenza dei cristalli né una loro elevata concentrazione correlino con una specifica distribuzione delle lesioni da OA, né che si associno a quadri “peggiori” per quanto riguarda i processi osteoproduttivi e la riduzione dello spazio articolare femoro-rotuleo.
58
Questi dati sono conformi a quanto già osservato recentemente da Abhishek e coll che, utilizzando la radiografia tradizionale, non hanno confermato un maggiore interessamento del comparto femoro-rotuleo [39] e non hanno osservato una maggiore osteofitosi o riduzione dello spazio articolare tra i pazienti con CC+OA del ginocchio e chi lamentava solo OA, avendo invece osservato più frequentemente aree di “bone attrition” nel primo gruppo ed ipotizzando, sulla base di questi risultati, un quadro maggiormente destruente nei pazienti affetti da entrambe le patologie.
L’ecografia, tuttavia, non permette di apprezzare questo tipo di alterazioni, per cui potrebbe essere opportuno completare ulteriormente la valutazione degli aspetti morfo-strutturali di questi pazienti effettuando anche un esame radiografico del ginocchio.
Per quanto riguarda la concentrazione dei diversi ioni considerati, nessuna differenza è stata riscontrata. Questo dato appare in contraddizione con quanto precedentemente riportato in letteratura, soprattutto per il PPi, ritenuto dalla maggior parte degli autori come il principale responsabile dell’enucleazione dei cristalli. Questi dati andranno ulteriormente valutati alla luce dell’incremento della casistica in studio.
Concludendo, i risultati di questo studio indicano alcune sostanziali differenze tra l’OA e la CPPD, indicando, in particolare, un ruolo predominate dell’infiammazione, anche subclinica, nella patogenesi e nel perdurare delle manifestazioni cliniche della CPPD. L’ipotesi della presenza di meccanismi patogenetici diversi, tuttavia, dovrebbe essere ulteriormente valutata sia incrementando la casistica di questo studio, sia programmando studi mirati ad approfondire il rapporto tra i cristalli di CPP e le cellule del microambiente articolare, anche al fine di determinare i principali mediatori della flogosi implicati nella genesi delle manifestazioni cliniche.
59
Bibliografia
[1] F. Mandl, “Zur pathologie und therapie der zwischenknorpelerkrankruger des kniegelenkes,” Arch Klin Chir, p. 146:149-214, 1927.
[2] K. Werwath, “Abnorme kalkablagerungen innerhalb des kniegelenkes ein beitrag zur frage der primaren ‘meniskopathie’.,” Fortschr Roentgenstr, p. 37:169-171, 1928.
[3] D. Zitnan and S. Sitaj, “Chondrocalcinosis polyarticularis (familiaris): roentgenological and clinical analysis,” Cesk Rentgenol, p. 14:27-34, 1960.
[4] N. N. Kohn, R. E. Hughes, D. J. McCARTY, and J. S. Faires, “The significance of calcium phosphate crystals in the synovial fluid of arthritic patients: the ‘pseudogout syndrome’. II. Identification of crystals,” Ann. Intern. Med., vol. 56, pp. 738–745, May 1962.
[5] D. J. McCARTY, N. N. Kohn, and J. S. Faires, “The significance of calcium phosphate crystals in the synovial fluid of arthritic patients: the ‘pseudogout syndrome’. I. Clinical Aspects.,” Ann Intern Med, p. 56:711- 37, 1962.
[6] M. Doherty and P. Dieppe, “Clinical aspects of calcium pyrophosphate dihydrate crystal deposition,” Rheum. Dis. Clin. North Am., vol. 14, no. 2, pp. 395–414, Aug. 1988.
[7] W. Zhang et al., “European League Against Rheumatism recommendations for calcium pyrophosphate deposition. Part I: terminology and diagnosis,” Ann. Rheum. Dis., vol. 70, no. 4, pp. 563–570, 2011.
[8] P. Richette, T. Bardin, and M. Doherty, “An update on the epidemiology of calcium pyrophosphate dihydrate crystal deposition disease,” Rheumatol. Oxf. Engl., vol. 48, no. 7, pp. 711–715, Jul. 2009.
60
[9] B. A. Derfus et al., “The high prevalence of pathologic calcium crystals in pre-operative knees,” J. Rheumatol., vol. 29, no. 3, pp. 570–574, Mar. 2002.
[10] P. Viriyavejkul, V. Wilairatana, A. Tanavalee, and K. Jaovisidha, “Comparison of characteristics of patients with and without calcium pyrophosphate dihydrate crystal deposition disease who underwent total knee replacement surgery for osteoarthritis,” Osteoarthritis Cartilage, vol. 15, no. 2, pp. 232–235, Feb. 2007.
[11] A. Abhishek, “Calcium pyrophosphate deposition disease: a review of epidemiologic findings,” Curr. Opin. Rheumatol., vol. 28, no. 2, pp. 133– 139, Mar. 2016.
[12] R. L. Neame, A. J. Carr, K. Muir, and M. Doherty, “UK community prevalence of knee chondrocalcinosis: evidence that correlation with osteoarthritis is through a shared association with osteophyte,” Ann. Rheum. Dis., vol. 62, no. 6, pp. 513–518, Jun. 2003.
[13] D. T. Felson, J. J. Anderson, A. Naimark, W. Kannel, and R. F. Meenan, “The prevalence of chondrocalcinosis in the elderly and its association with knee osteoarthritis: the Framingham Study,” J. Rheumatol., vol. 16, no. 9, pp. 1241–1245, Sep. 1989.
[14] R. Sanmartí, D. Pañella, M. A. Brancós, J. Canela, A. Collado, and J. Brugués, “Prevalence of articular chondrocalcinosis in elderly subjects in a rural area of Catalonia,” Ann. Rheum. Dis., vol. 52, no. 6, pp. 418–422, Jun. 1993.
[15] F. Salaffi, R. De Angelis, W. Grassi, MArche Pain Prevalence, and INvestigation Group (MAPPING) study, “Prevalence of musculoskeletal conditions in an Italian population sample: results of a regional community-based study. I. The MAPPING study,” Clin. Exp. Rheumatol., vol. 23, no. 6, pp. 819–828, Dec. 2005.
61
[16] R. Ramonda et al., “Prevalence of chondrocalcinosis in Italian subjects from northeastern Italy. The Pro.V.A. (PROgetto Veneto Anziani) study,” Clin. Exp. Rheumatol., vol. 27, no. 6, pp. 981–984, Dec. 2009.
[17] Y. Zhang et al., “Lower prevalence of chondrocalcinosis in Chinese subjects in Beijing than in white subjects in the United States: the Beijing Osteoarthritis Study,” Arthritis Rheum., vol. 54, no. 11, pp. 3508–3512, Nov. 2006.
[18] A. C. Jones, A. J. Chuck, E. A. Arie, D. J. Green, and M. Doherty, “Diseases associated with calcium pyrophosphate deposition disease,” Semin. Arthritis Rheum., vol. 22, no. 3, pp. 188–202, Dec. 1992.
[19] P. Netter, T. Bardin, A. Bianchi, P. Richette, and D. Loeuille, “The ANKH gene and familial calcium pyrophosphate dihydrate deposition disease,” Jt. Bone Spine Rev. Rhum., vol. 71, no. 5, pp. 365–368, Sep. 2004.
[20] Y. Zhang and M. A. Brown, “Genetic studies of chondrocalcinosis,” Curr. Opin. Rheumatol., vol. 17, no. 3, pp. 330–335, May 2005.
[21] A. Abhishek et al., “The association between ANKH promoter polymorphism and chondrocalcinosis is independent of age and osteoarthritis: results of a case-control study,” Arthritis Res. Ther., vol. 16, no. 1, p. R25, Jan. 2014.
[22] A. O. Bjelle, “Morphological study of articular cartilage in pyrophosphate arthropathy. (Chondrocalcinosis articularis or calcium pyrophosphate dihydrate crystal deposition diseases),” Ann. Rheum. Dis., vol. 31, no. 6, pp. 449–456, Nov. 1972.
[23] A. Abhishek and M. Doherty, “Pathophysiology of articular chondrocalcinosis—role of ANKH,” Nat. Rev. Rheumatol., vol. 7, no. 2, pp. 96–104, Feb. 2011.
[24] K. Ishikawa, “Chondrocytes that accumulate proteoglycans and inorganic pyrophosphate in the pathogenesis of chondrocalcinosis,” Arthritis Rheum., vol. 28, no. 1, pp. 118–120, Jan. 1985.
62
[25] K. Ishikawa, I. Masuda, T. Ohira, and M. Yokoyama, “A histological study of calcium pyrophosphate dihydrate crystal-deposition disease,” J. Bone Joint Surg. Am., vol. 71, no. 6, pp. 875–886, Jul. 1989.
[26] B. Jubeck et al., “Promotion of articular cartilage matrix vesicle mineralization by type I collagen,” Arthritis Rheum., vol. 58, no. 9, pp. 2809–2817, Sep. 2008.
[27] A. K. Rosenthal, “Pathogenesis of calcium pyrophosphate crystal deposition disease,” Curr. Rheumatol. Rep., vol. 3, no. 1, pp. 17–23, Feb. 2001.
[28] A. Abhishek and M. Doherty, “Update on calcium pyrophosphate deposition,” Clin. Exp. Rheumatol., vol. 34, no. 4 Suppl 98, pp. 32–38, Aug. 2016.
[29] B. A. Derfus et al., “Articular cartilage vesicles generate calcium pyrophosphate dihydrate-like crystals in vitro,” Arthritis Rheum., vol. 35, no. 2, pp. 231–240, Feb. 1992.
[30] R. D. Graff, E. R. Lazarowski, A. J. Banes, and G. M. Lee, “ATP release by mechanically loaded porcine chondrons in pellet culture,” Arthritis Rheum., vol. 43, no. 7, pp. 1571–1579, Jul. 2000.
[31] N. Mandel and G. Mandel, “Calcium pyrophosphate crystal deposition in model systems,” Rheum. Dis. Clin. North Am., vol. 14, no. 2, pp. 321–340, Aug. 1988.
[32] P. Pasquetti et al., “Joint lavage and pseudogout,” Ann. Rheum. Dis., vol. 63, no. 11, pp. 1529–1530, Nov. 2004.
[33] F. Lioté and H.-K. Ea, “Recent developments in crystal-induced inflammation pathogenesis and management,” Curr. Rheumatol. Rep., vol. 9, no. 3, pp. 243–250, Jun. 2007.
[34] A. Swan, B. Heywood, B. Chapman, H. Seward, and P. Dieppe, “Evidence for a causal relationship between the structure, size, and load of calcium pyrophosphate dihydrate crystals, and attacks of pseudogout,” Ann. Rheum. Dis., vol. 54, no. 10, pp. 825–830, Oct. 1995.
63
[35] M. Doherty and P. A. Dieppe, “Acute pseudogout: ‘crystal shedding’ or acute crystallization?,” Arthritis Rheum., vol. 24, no. 7, pp. 954–957, Jul. 1981.
[36] R. M. Bennett, J. R. Lehr, and D. J. McCarty, “Crystal shedding and acute pseudogout. An hypothesis based on a therapeutic failure,” Arthritis Rheum., vol. 19, no. 1, pp. 93–97, Feb. 1976.
[37] D. Mc Carty, “Calcium Pyrophosphate Dihydrate Crystal-associated arthropathy,” Arthritis Rheum, p. 19:Suppl–85, 1976.
[38] C. Ferrone, R. Andracco, and M. A. Cimmino, “Calcium pyrophosphate deposition disease: clinical manifestations,” Reumatismo, vol. 63, no. 4, pp. 246–252, Jan. 2012.
[39] A. Abhishek, S. Doherty, R. Maciewicz, K. Muir, W. Zhang, and M. Doherty, “Evidence of a Systemic Predisposition to Chondrocalcinosis and Association Between Chondrocalcinosis and Osteoarthritis at Distant Joints: A Cross-Sectional Study: Systemic Predisposition to CC and Association of CC and OA,” Arthritis Care Res., vol. 65, no. 7, pp. 1052– 1058, Jul. 2013.
[40] A. Abhishek, S. Doherty, R. A. Maciewicz, K. Muir, W. Zhang, and M. Doherty, “Does Chondrocalcinosis Associate With a Distinct Radiographic Phenotype of Osteoarthritis in Knees and Hips? A Case-Control Study,” Arthritis Care Res., vol. 68, no. 2, pp. 211–216, Feb. 2016.
[41] L. M. Ryan and D. Mc Carty, Calcium pyrophosphate crystal deposition disease, pseudogout and articular chondrocalcinosis, 13th ed., vol. Arthritis and Allied Conditions. A textbook of Rheumatology. Lea and Febiger, 1997.
[42] A. Swan, H. Amer, and P. Dieppe, “The value of synovial fluid assays in the diagnosis of joint disease: a literature survey,” Ann. Rheum. Dis., vol. 61, no. 6, pp. 493–498, Jun. 2002.
[43] W. Louthrenoo and W. Sukitawut, “Calcium pyrophosphate dihydrate crystal deposition: a clinical and laboratory analysis of 91 Thai patients,”
64
J. Med. Assoc. Thail. Chotmaihet Thangphaet, vol. 82, no. 6, pp. 569–576, Jun. 1999.
[44] P. D. Utsinger, D. Resnick, and N. J. Zvaifler, “Wrist arthropathy in calcium pyrophosphate dihydrate deposition disease,” Arthritis Rheum., vol. 18, no. 5, pp. 485–491, Oct. 1975.
[45] A. Martínez Sanchis and E. Pascual, “Intracellular and extracellular CPPD crystals are a regular feature in synovial fluid from uninflamed joints of patients with CPPD related arthropathy,” Ann. Rheum. Dis., vol. 64, no. 12, pp. 1769–1772, Dec. 2005.
[46] G. Filippou et al., “A ‘new’ technique for the diagnosis of chondrocalcinosis of the knee: sensitivity and specificity of high-frequency ultrasonography,” Ann. Rheum. Dis., vol. 66, no. 8, pp. 1126–1128, Jan. 2007.
[47] B. Frediani, “Diagnosis of calcium pyrophosphate dihydrate crystal deposition disease: ultrasonographic criteria proposed,” Ann. Rheum. Dis., vol. 64, no. 4, pp. 638–640, Apr. 2005.
[48] M. Abreu et al., “Calcification in calcium pyrophosphate dihydrate (CPPD) crystalline deposits in the knee: anatomic, radiographic, MR imaging, and histologic study in cadavers,” Skeletal Radiol., vol. 33, no. 7, pp. 392–398, Jul. 2004.
[49] G. Coari, A. Iagnocco, and A. Zoppini, “Chondrocalcinosis: sonographic study of the knee,” Clin. Rheumatol., vol. 14, no. 5, pp. 511–514, Sep. 1995.
[50] E. Filippucci et al., “Ultrasound imaging for the rheumatologist. XLVII. Ultrasound of the shoulder in patients with gout and calcium pyrophosphate deposition disease,” Clin. Exp. Rheumatol., vol. 31, no. 5, pp. 659–664, Oct. 2013.
[51] E. Filippucci et al., “Ultrasound imaging for the rheumatologist. XXV. Sonographic assessment of the knee in patients with gout and calcium
65
pyrophosphate deposition disease,” Clin. Exp. Rheumatol., vol. 28, no. 1, pp. 2–5, Feb. 2010.
[52] P. Falsetti et al., “Ultrasonographic study of Achilles tendon and plantar fascia in chondrocalcinosis.,” J. Rheumatol., vol. 31, no. 11, pp. 2242– 2250, 2004.
[53] K. Foldes, “Knee chondrocalcinosis: an ultrasonographic study of the hyalin cartilage,” Clin. Imaging, vol. 26, no. 3, pp. 194–196, Jun. 2002. [54] E. Filippucci, M. Gutierrez, D. Georgescu, F. Salaffi, and W. Grassi,
“Hyaline cartilage involvement in patients with gout and calcium pyrophosphate deposition disease. An ultrasound study,” Osteoarthritis Cartilage, vol. 17, no. 2, pp. 178–181, Feb. 2009.
[55] M. Gutierrez et al., “Ultrasound Detection of Cartilage Calcification at Knee Level in Calcium Pyrophosphate Deposition Disease: Ultrasound in Calcium Pyrophosphate Deposition Disease,” Arthritis Care Res., vol. 66, no. 1, pp. 69–73, Jan. 2014.
[56] G. Filippou et al., “Ultrasound in the diagnosis of calcium pyrophosphate dihydrate deposition disease. A systematic literature review and a meta- analysis,” Osteoarthritis Cartilage, vol. 24, no. 6, pp. 973–981, Jun. 2016. [57] G. Filippou et al., “Definition and Reliability Assessment of Elementary Ultrasonographic Findings in Calcium Pyrophosphate Deposition Disease: A Study by the OMERACT Calcium Pyrophosphate Deposition Disease Ultrasound Subtask Force,” J. Rheumatol., Mar. 2017.
[58] G. Filippou et al., “Extent and distribution of CPP deposits in patients affected by calcium pyrophosphate dihydrate deposition disease: an ultrasonographic study,” Ann. Rheum. Dis., vol. 72, no. 11, pp. 1836–1839, Nov. 2013.
[59] G. Filippou, C. A. Scirè, and N. Damjanov, “Inter-observer and intra- observer reliability of the OMERACT ultrasonographic (US) criteria for the diagnosis of the calcium pyrophosphate deposition disease (CPPD) at
66
the Metacarpal-Phalangeal (MCP), wrist, acromion-clavicular (AC) and hip joints.,” Ann Rheum Dis, p. 76, Suppl 2, 2017.
[60] G. Filippou et al., “Diagnostic Accuracy of Ultrasound, X-Rays and Synovial Fluid in the Diagnosis of Calcium Pyrophosphate Dihydrate Deposition Disease. Is it CPPD? Ask US.,” Arthritis Rheumatol., vol. 66, no. S10, p. S 77, Jan. 2014.
[61] W. Zhang et al., “EULAR recommendations for calcium pyrophosphate deposition. Part II: management,” Ann. Rheum. Dis., vol. 70, no. 4, pp. 571–575, Apr. 2011.
[62] W. Zhang et al., “EULAR evidence based recommendations for gout. Part II: Management. Report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT),” Ann. Rheum. Dis., vol. 65, no. 10, pp. 1312–1324, Oct. 2006.
[63] R. B. M. Landewé et al., “EULAR/EFORT recommendations for the diagnosis and initial management of patients with acute or recent onset swelling of the knee,” Ann. Rheum. Dis., vol. 69, no. 1, pp. 12–19, Jan. 2010.
[64] N. Schlesinger, “Response to application of ice may help differentiate between gouty arthritis and other inflammatory arthritides,” J. Clin. Rheumatol. Pract. Rep. Rheum. Musculoskelet. Dis., vol. 12, no. 6, pp. 275–276, Dec. 2006.
[65] A. Alvarellos and I. Spilberg, “Colchicine prophylaxis in pseudogout,” J. Rheumatol., vol. 13, no. 4, pp. 804–805, Aug. 1986.
[66] S. K. Das et al., “A randomized controlled trial to evaluate the slow-acting symptom modifying effects of a regimen containing colchicine in a subset of patients with osteoarthritis of the knee,” Osteoarthritis Cartilage, vol. 10, no. 4, pp. 247–252, Apr. 2002.
[67] B. Rothschild and L. E. Yakubov, “Prospective 6-month, double-blind trial of hydroxychloroquine treatment of CPDD,” Compr. Ther., vol. 23, no. 5, pp. 327–331, May 1997.
67
[68] F. Sivera, M. Andrés, and E. Pascual, “Current advances in therapies for calcium pyrophosphate crystal arthritis,” Curr. Opin. Rheumatol., vol. 28, no. 2, pp. 140–144, Mar. 2016.
[69] A. Moltó, H.-K. Ea, P. Richette, T. Bardin, and F. Lioté, “Efficacy of anakinra for refractory acute calcium pyrophosphate crystal arthritis,” Jt. Bone Spine Rev. Rhum., vol. 79, no. 6, pp. 621–623, Dec. 2012.
[70] D. McGonagle, A. L. Tan, J. Madden, P. Emery, and M. F. McDermott, “Successful treatment of resistant pseudogout with anakinra,” Arthritis Rheum., vol. 58, no. 2, pp. 631–633, Feb. 2008.
[71] A. Aouba et al., “Efficacy of anakinra for various types of crystal-induced arthritis in complex hospitalized patients: a case series and review of the literature,” Mediators Inflamm., vol. 2015, p. 792173, 2015.
[72] S. Nalbant, J. a. M. Martinez, T. Kitumnuaypong, G. Clayburne, M. Sieck, and H. R. Schumacher, “Synovial fluid features and their relations to osteoarthritis severity: new findings from sequential studies,” Osteoarthritis Cartilage, vol. 11, no. 1, pp. 50–54, Jan. 2003.
[73] C. Nguyen et al., “Revisiting spatial distribution and biochemical composition of calcium-containing crystals in human osteoarthritic articular cartilage,” Arthritis Res. Ther., vol. 15, no. 5, p. R103, 2013. [74] L. M. Ryan and D. J. McCarty, “Understanding inorganic pyrophosphate
metabolism: toward prevention of calcium pyrophosphate dihydrate crystal deposition,” Ann. Rheum. Dis., vol. 54, no. 12, pp. 939–941, Dec. 1995. [75] R. D. Altman, O. E. Muniz, J. C. Pita, and D. S. Howell, “Articular
chondrocalcinosis. Microanalysis of pyrophosphate (PPi) in synovial fluid and plasma,” Arthritis Rheum., vol. 16, no. 2, pp. 171–178, Apr. 1973. [76] G. Ciancio, A. Bortoluzzi, and M. Govoni, “Epidemiology of gout and
chondrocalcinosis,” Reumatismo, vol. 63, no. 4, pp. 207–220, 2011. [77] T. Neogi et al., “Lack of association between chondrocalcinosis and
68
prospective longitudinal magnetic resonance imaging studies,” Arthritis Rheum., vol. 54, no. 6, pp. 1822–1828, Jun. 2006.
[78] H. R. Schumacher, P. Fishbein, P. Phelps, R. Tse, and R. Krauser, “Comparison of sodium urate and calcium pyrophosphate crystal phagocytosis by polymorphonuclear leukocytes. Effects of crystal size and other factors,” Arthritis Rheum., vol. 18, no. 6 Suppl, pp. 783–792, Dec. 1975.
[79] G. A. Bruyn et al., “An OMERACT reliability exercise of inflammatory and structural abnormalities in patients with knee osteoarthritis using ultrasound assessment,” Ann. Rheum. Dis., vol. 75, no. 5, pp. 842–846, May 2016.
[80] G. Filippou et al., “Histology of the synovial membrane of patients affected by osteoarthritis and calcium pyrophosphate dihydrate crystal deposition disease vs. osteoarthritis alone: a pilot study,” Scand. J. Rheumatol., vol. 45, no. 6, pp. 538–539, Nov. 2016.