TRAMITE STIMOLAZIONE MAGNETICA TRANSCRANICA NAVIGATA (nTMS) IN PAZIENTI AFFETTI DA TUMORE CEREBRALE IN AREE ELOQUENTI.
Introduzione
Le attuali teorie che spiegano i processi di produzione e comprensione linguistica coinvolgono dei network corticali e sottocorticali davvero molto complessi soprattutto dell’emisfero sinistro del cervello (Hickok and Poeppel, 2004). Questi complessi correlati anatomici si occupano sia della primaria integrazione di informazioni uditive, motorie e visive per poi passare ad un livello maggiormente complesso di elaborazione dei simboli linguistici; la rete di connessioni corticali- sottocorticali può intendersi rappresentata da due vie: la “via ventrale” che si occupa primariamente dei processi di elaborazione semantica e la “via dorsale” che si occupa dei processi di elaborazione fonologica e articolatori del linguaggio. Posizioni altrettanto moderne suggeriscono una sostanziale sovrapposizione e quasi indifferenziazione delle reti corticali e sottocorticali deputate all’elaborazione percettiva ed ai processi di comprensione linguistica e che la parte anteriore del giro frontale inferiore (aIFG), contrariamente al classiche teorie a partire da Broca-Wernicke, svolge anch’essa un ruolo cruciale nei meccanismi di elaborazione semantica. Uno studio tramite TMS ha infatti dimostrato che la stimolazione del aIFG ritarda la performance dei soggetti ad un compito di decisione semantica e non a quelli di percezione linguistica (Devlin et al., 2003). Inoltre, sono sempre di più i dati in letteratura scientifica che supportano l’ipotesi “dell’embodied semantics” che dice che la comprensione di parole o frasi che indicano azioni o movimento e la denominazione di esseri viventi in grado di compiere movimenti attivano i circuiti neuronali richiesti per l’esecuzione dei movimenti stessi, confermando ancora di più il ruolo cruciale svolto per i processi semantici e di comprensione dal aIFG e rafforzando il legame tra corteccia motoria e linguaggio e
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movimento e linguaggio (Mahon BZ, Caramazza A, 2008). Ed ancora, diversi dati in letteratura scientifica evidenziano che le conoscenze semantiche categoria-specifica per diverse entità sono organizzate in strutture di reti neuronali e anatomiche dedicate del cervello umano (Damasio et al., 1996, 2004). Infatti, diversi autori hanno mostrato dei deficit specifici nella ricognizione e denominazione visiva di alcuni oggetti come animali, frutta, vegetali ed esseri umani, che rientrano nella categoria cosiddetta degli “oggetti-viventi” e deficit specifici per la ricognizione e denominazione visiva di oggetti costruiti dall’uomo ed utelsili di vario uso, come posate, vestiti, mezzi di locomozione, facenti parte della categoria “oggetti-non viventi” (Damasio, 1990; De Renzi and Lucchelli, 1994; Hillis and Caramazza, 1991; Sartori et al., 1993; Silveri and Gainotti, 1988; Warrington and McCarthy, 1994; Warrington and Shallice, 1984). Ciò sta a significare che le conoscenze rispetto alle cose viventi e non viventi sono anatomicamente segregati in dei moduli indipendenti che attraverso lo sviluppo filogenetico ed ontogenetico si differenziano attraverso le modalità motorie e sensoriali che di volta in volta servono per apprendere il significato di un oggetto sia esso vivente o non vivente che viene codificato in regioni corticali separate (teoria sensori-funzionale) (Warrington and Shallice, 1984). In altre parole, filogeneticamente i correlati neuro-anatomici del cervello umano rispetto alle conoscenze semantiche si sono organizzati e specializzati in domini-specifici in relazione alla modalità alle volte preminentemente sensoriale ed alle volte preminentemente motoria che l’oggetto stesso richiede per poter assumere un significato ed essere riconosciuto. Damasio più di ogni altro autore si è occupato degli studi scientifici e sperimentali in ambito neuroscientifico sui correlati neuroanatomici delle categorie semantiche; in particolare egli suggerisce, sulla base dei risultati di studi di neuroimaging funzionale condotti con soggetti normali e con pazienti cerebrolesi che i livelli lessicale e semantico delle parole sono organizzati in categorie specifiche e dipendono da porzioni segregate e distinte della corteccia del lobo temporale dell’emisfero sinistro (Damasio et al., 1996). In uno studio recentissimo condotto in
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ambito neurochirurgico attraverso l’utilizzo della stimolazione elettrica corticale diretta (DCS) durante interventi di asportazione di tumore con pazienti svegli ci si è posti l’obiettivo di indagare i correlati neuroanatomici ed i fasci di fibre coinvolti nella denominazione di oggetti-viventi e oggetti-non viventi (Giussani et al., 2011). I risultati dimostrano un significativo coinvolgimento delle aree posterolaterali della corteccia temporoparietale dell’emisfero sinistro per la denominazione di oggetti appartenenti alla categoria non viventi.
La stimolazione magnetica transcranica navigata (nTMS) è stata utilizzata per la prima volta per studiare attraverso mapping preoparatorio di pazienti affetti da tumori delle aree eloquenti per il linguaggio le aree corticali specifiche per la denominazione di oggetti-viventi e oggetti-non viventi. L’ipotesi di ricerca è che le aree frontali e motorie siano maggiormente coinvolte nella denominazione di oggetti-viventi, in quanto, la modalità di apprendimento e riconoscimento è prevalentemente motoria (teoria sensori-funzionale) (Warrington and Shallice, 1984) e che le aree posterolaterali della corteccia temporoparietale dell’emisfero sinistro siano maggiormente coinvolte nella denominazione di oggetti-non viventi, come già dimostrato precedentemente (Giussani et al., 2011), aspettandoci dunque una dissociazione tra aree corticali anteriori e motorie e quelle posteriori e temporali.
Per testare questa ipotesi sono stati sottosposti a mapping preoperatorio delle aree corticali dell’emisfero sinistro pazienti affetti da tumori cerebrali ricoverati presso la Clinica Neurochirurgica del Policlinico di Messina.
Inoltre, i risultati del mapping sono stati utilizzati intraoperatoriamente per ottimizzare la resezione chirurgica e prevenire l’insorgenza di deficit linguistici post-operatori; per tale ragione è stato anche eseguito un assessment neuropsicologico pre e post-operatorio.
35 Materiali e metodi Pazienti
Sono stati arruolati 38 pazienti affetti da tumore cerebrale che interessa le aree perisilviane dell’emisfero sinistro e le aree suscettibili di funzioni linguistiche, e trattati chirurgicamente presso la Clinica Neurochirurgica del Policlinico Universitario di Messina da Ottobre 2014 a Luglio 2017. I criteri di inclusione erano età ≥ 18 anni, tumore cerebrale che interessa le aree perisilviane dell’emisfero sinistro. I criteri di esclusione erano: età < 18 years, controindicazioni generali all’esame di MRI e nTMS (pacemaker, impianto cocleare, protesi non compatibili con MRI, crisi convulsive non trattabili, ecc.). L’Edinburgh Handedness Inventory (EHI) (Knecht, et al., 2000; Oldfield, 1971) è stato somministrato per valutare la preferenza manuale dei pazienti. Questo studio è stato eseguito secondo il Codice Etico dell’Associazione Medica Mondiale (Dichiarazione di Helsinki). Tutti i pazienti coinvolti nello studio hanno firmato il consenso informato.
Disegno di ricerca
Tutti i pazienti ricoverati presso la Clinica Neurochirurgica del Policlinico Universitario G. Martino di Messina dal 2014 al 2017 e affetti da tumore cerebrale dell’emisfero sinistro in aree perisilviane e suscettibili di funzioni linguistiche sono stati sottoposti a valutazione neuropsicologica tramite Mini Mental State Examination (M.M.S.E.); Repeatable Battery for Assessment of Neuropsychological Status (RBANS); Stroop Color Word Test, Beux Barrage, Frontal Assessment Battery (F.A.B.), Western Aphasya Battery (WAB); Edinburgh Handedness Inventory con l’obiettivo di valutare il funzionamento cognitivo globale, la preferenza manuale e l’eventuale presenza di deficit linguistici. Successivamente sono stati sottoposti a mapping preoperatorio delle abilità di denominazione tramite nTMS durante l’esecuzione di un task di object naming. A tal proposito il task, visto l’obiettivo di ricerca, si componeva di 100 items, oggetti appartenenti per metà alla categoria degli oggetti-viventi e metà alla categoria degli oggetti-non viventi. I risultati del
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mapping sono stati utilizzati con una duplice finalità: la prima clinica, in quanto i dati forniti dal mapping hanno svelato la reale eloquenza della lesione per le abilità linguistiche, ovvero si è osservato se il tumore risultava coincidere con i network corticali preposti alle funzioni linguistiche, limitrofo ad essi o lontano da essi. In relazione all’eloquenza del tumore i dati ottenuti tramite nTMS preoperatoria hanno indirizzato la progettazione dell’intervento ed anche l’esecuzione dell’intervento attraverso il loro trasferimento in sala operatoria tramite sistema di neuronavigazione. Il secondo obiettivo, conoscitivo, è stato quello di analizzare i risultati ottenuti secondo la natura dell’item (vivente/non-vivente) e di verificare l’ipotesi di ricerca. I pazienti sono stati tutti sottoposti a intervento neurochirurgico di resezione tumorale. Una nuova valutazione neuropsicologica è stata condotta ad 1 mese dopo l’intervento.
Mapping tramite nTMS
Tutti i pazienti prima del mapping tramite nTMS sono stati sottoposti a MRI, ed è stata utilizzata una 3 Tesla magnet (Achieva 3T, Philips Medical Systems, The Netherlands) per ottenere immagini pesate T1, utilizzate per ottenere una ricostruzione multiplanare (MPR) (FS=3, TR/repetition time =8.1, TE/echo time = 3.7); 3D FLAIR-VISTA / liquido attenuato recupero inversione volumetrica acquisizione isotropica T2w (FS = 3, TR = 8000, TE = 331.5 / 7); tutte le sequenzze MPR pesate T1 sono state importate nel sistema della nTMS (NBS system 4.3 - Nexstim Oy, Elimäenkatu 9 B, Helsinki, Finland) per il mapping del linguaggio; tale mapping è stato condotto tramite protocollo di seguito descritto: si è proceduto con una stimolazione a singolo impulso per poter calcolare il Resting Motor Threshold (RMT), come precedentemente descritto dal nostro gruppo (Conti, et al., 2014). Dopo il mapping del linguaggio è stato eseguito tramite stimolazione ripetitiva con coil a forma di otto ventilato con l’obiettivo di elicitare errori linguistici grazie alla lesione virtuale e transitoria che la stimolazione crea (Pascual-Leone, et al., 1999; Pascual-Leone, et al., 2000). La stimolazione delle aree corticali dell’emisfero sinistro suscettibili di funzioni linguistiche è stata
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condotta durante l’esecuzione di un task di object naming composto da 100 items in bianco e nero raffiguranti oggetti di uso comune, animali, vegetali ed esseri umani. Gli items, come precedentemente specificato, per valutare la nostra ipotesi di ricerca potevano essere suddivisi in due distinte categorie: oggetti viventi, per esempio gatto, cane, uomo, donna, bambino; oggetti non viventi, per esempio tromba, pacco, moneta, martello, sedia. Le figure erano presentate secondo modalità casuale tramite monitor al paziente che aveva il compito di denominarle. Tre esercitazioni di base-line venivano eseguiti dal paziente con lo stesso task ma in assesnza di stimolazione. Durante il base-line, il neurospicologo che aveva precedetemente informato il paziente rispetto alle modalità di esecuzione del mapping ed agli obiettivi (nonchè aveva stabilito anche un sufficiente livello di collaborazione e tranquillità), eliminava tutti quegli items non correttamente denominati dal paziente così da lasciare solo quelli immediatamente riconosciuti ed adeguatamente denominati. Il base-line ha, infatti, come obiettivo quello di allenare il paziente e di selezionare tutti gli items adeguati per la fase di stimolazione suscettibili di errore linguistico per causa della lesione virtuale indotta e non per ragione proprie del paziente. Dunque, sono state stimulate tramite nTMS ripetitiva le aree corticali dell’emisfero sinistro perisilviane e suscettibili di funzioni linguistiche secondo I modelli più recenti (cap. 2). I parametri della stimolazione ripetitiva sono stati inizialmente costituiti da treni nTMS composti da 5 impulsi a 5 Hz con un'intensità del 100% del RMT; se non si osservavano errori, aumentavamo progressivamente il numero di impulsi e la frequenza a 7 impulsi e infine fino a 10 impulsi a 10 Hz. Se ancora non si osservavano errori linguistici aumentavamo l'intensità di stimolazione a 110-120% di RMT. Al contrario, in caso di disagio durante la stimolazione, l'intensità era progressivamente abbassata al 90-80%. Il tempo di visualizzazione dell'immagine era di 1 secondo, l'intervallo tra la presentazione dell'immagine era di 3 secondi e il nTMS è stato impostato per iniziare con la stimolazione simultaneamente con la presentazione dell'immagine sul monitor (Krieg, et al., 2014). Sia la fase di base-line sia la fase di stimolazione
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ripetitiva durante il task venivano videoregistrate da una telecamera posta sopra al monitor per l’analisi offline degli errori commessi dal paziente.
Analisi offline del mapping del linguaggio tramite nTMS
L'analisi off-line delle risposte è stata eseguita da due neuropsicologi esperti che sono stati formati per distinguere sei categorie di errori (Corina, et al., 2010): parafasie semantiche, circonlocuzioni, parafasie fonologiche, neologismi, errori di performance e errori di risposta. Abbiamo inoltre raggruppato i diversi tipi di errori in tre categorie più generali: errori di performance (neologismi, esitazioni, errori di risposta), errori semantici (parafasi semantiche, circonlocuzioni) e errori fonologici (parafasi fonologiche). Ciò ha consentito una migliore visualizzazione della mappa corticale proiettata sulla ricostruzione MRI 3D secondo una classificazione codificata a colori: bianco per gli errori di performance, rosso per gli errori semantici e giallo per errori fonologici. Un’ulteriore analisi degli errori è stata eseguita adottando come criterio la natura dell’item non correttamente denominato, se vivente gli errori sono stati segnati sulla mappa corticale in rosso, se non vivente gli errori sono stati segnati in bianco.
Durante la mappatura, tutti i siti corticali vicini all'area perisilvia sono stati stimolati tre volte. Abbiamo considerato un sito corticale come eloquente per il linguaggio quando almeno 2 delle 3 stimolazioni hanno causato un errore linguistico. La segmentazione corticale dell'emisfero dominante è stata definita secondo il sistema di parcellazione corticale (CPS) descritto da Corina et al (2005) (Fig. 4).
39 Figura 4 Parcellizzazione corticale secondo Corina
La distribuzione degli errori è stata espressa come percentuale di errore % (ER) per singolo dominio di prova (numero di errori / prove complessive di stimolazione). Abbiamo analizzato la distribuzione degli errori secondo la suddetta classificazione di tre categorie (errori di performance, semantici e fonologici); successivamente abbiamo analizzato gli errori secondo il criterio delle classi di items viventi e non viventi (rosso viventi, bianco non viventi).
Planning preoperatorio e valutazione del rapporto rischio/beneficio della chirurgia
I risultati della mappatura corticale tramite nTMS sono stati importati nel sistema di neuronavigazione per la valutazione del rapporto rischio / beneficio chirurgico. La visualizzazione della rete linguistica corticale è stata utilizzata per scegliere la strategia chirurgica ottimale individualizzata, con l'obiettivo di ottenere una resezione massima e sicura delle lesione minimizzando il rischio di deficit postoperatori. I tumori sono stati considerati eloquenti se uno o più punti corticali che durante la nTMS ripetitiva hanno elicitato errori linguistici si sovrapponevano alla lesione.
40 Trattamento neurochirurgico
La chirurgia è stata eseguita in anestesia generale. In tutti i casi, la dimensione della craniotomia è stata guidata dai dati ottenuti tramite mappatura nTMS preoperatoria, minimizzando così l'esposizione cerebrale e la durata dell’intervento chirurgico. Durante la chirurgia, le informazioni funzionali fornite dalla mappatura del linguaggio tramite nTMS sono stati visualizzati sul sistema di neuronavigazione, per un supporto continuo nella guida della resezione tumorale.
Assessment neuropsicologico postoperatorio
Una nuova valutazione neuropsicologica è stata eseguita con tutti i pazienti un mese dopo l’intervento neurochirurgico di resezione tumorale, utilizzando lo stessa batteria di test precedentemente descritta, con l’obiettivo di valutare l’utilità del mapping preoperatorio del linguaggio per la prevenzione dei deficit linguistici e, più generale, neuropsicologici postoperatori.
Analisi statistica
È stata condotta una’analisi statistica descrittiva delle caratteristiche socio-demografiche dei pazienti, dei dati ottenuti dal mapping tramite nTMS dei pazienti sia per il tipo di errore linguistico commesso sia per gli errori relativi alle due classi semantiche considerate, dei risultati all’assessment neuropsicologico preoperatorio e postoperatorio. Inoltre, è stata condotta un’analisi statistica parametrica dei risultati ottenuti tramite nTMS durante mapping preoperatorio delle funzioni linguistiche con il test ANOVA per individuare: quale tipo di errore si commette con frequenza statisticamente significativa; le aree corticali statisticamente significative per tipo di errore (semantico, fonologico, performance). Il test di ANOVA è stato inoltre utilizzato per indicare quale classe di oggetti da denominare (viventi/non-viventi) elicita maggiori errori, in quali aree della corteccia con significatività statistica si elicitano maggiori errori per gli oggetti viventi e per gli oggetti non-viventi; considerando la teoria sensori-funzionale (Warrington and Shallice, 1984) il test di ANOVA è stato utilizzato per calcolare se esiste una differenza statisticamente significativa
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tra le aree frontali e motorie per l’elicitazione di errori per gli oggetti viventi e le aree posteriori e temporali per l’elicitazione di errori per gli oggetti non-viventi. Anche le differenze dei punteggi ai test neuropsicologici in fase preoperatoria e postoperatoria sono state analizzate tramite ANOVA. Le analisi sono state eseguite tramite l’utilizzo di software SPSS (IBM Corp. Released 2016. IBM SPSS Statistics for Windows, Version 24.0. Armonk, NY: IBM Corp.).
Risultati
Pazienti
Sono stati arruolati 38 pazienti (29 M- 9 F; età m 56.22 DS ± 15.2; scolarità m 12.23±3 ) afferenti alla Clinica Neurochirurgica del Policlinico Universitario di Messina affetti da tumore cerebrale dell’emisfero sinistro in aree perisilviane o suscettibili di funzioni linguistiche. Tutti i pazienti erano monolingua (lingua madre: italiano) e destrimani al EHI, le caratteristiche socio-demografiche e cliniche dei pazienti sono descritte nella Tabella 1.
PAZIENTE SESSO ETÀ SCOLARITÀ TUMORE LOCALIZZAZIONE DEFICIT