PIVA e TIVA

L’anestesia parzialmente endovenosa è una qualsiasi combinazione di anestetici iniettabili che può essere somministrata in infusione endovenosa anche durante l'anestesia inalatoria. Questa tecnica, progettata per consentire la riduzione delle dosi degli agenti iniettabili e degli alogenati, minimizza gli effetti collaterali di entrambi, e viene

indicato come Anestesia Bilanciata o anestesia parzialmente endovenosa (PIVA). Le infusioni continue in anestesia parzialmente endovenosa possono essere somministrate fino ad un decimo della dose standard riportata in TIVA (Lerche, 2013).

È essenziale che i pazienti, così come la velocità di infusione per via endovenosa di farmaci, siano frequentemente monitorati per assicurare che la profondità dell'anestesia non sia eccessiva.

È anche possibile che alcuni effetti farmacologici indesiderati di più anestetici siano sommati tra loro, invece di essere minimizzati (ad esempio, la depressione respiratoria prodotta da ketamina e anestetico inalatorio).

La concentrazione di anestetico volatile richiesta per mantenere una adeguata profondità dell’anestesia può essere ridotta dall'infusione contemporanea di altri farmaci, come la lidocaina, oppioidi, alfa-2 agonisti, e dosi subanestetiche di ketamina (Lerche, 2013).

Nel cavallo la somministrazione contemporanea di lidocaina e ketamina endovenosa è riportata per produrre un effetto additivo agli effetti degli anestetici inalatori (Enderle et al., 2008). Uno studio clinico ha dimostrato riduzioni della MAC di isoflurano rispettivamente del 40% e del 49% a differenti dosaggi di infusione continua di lidocaina-ketamina (Villalba et al., 2011).

In un altro recente studio clinico, la quantità media di isofluorano espirata (FeIso) in cavalli anestetizzati e sottoposti a chirurgia elettiva durante la somministrazione di lidocaina e ketamina era dell'1% (Gonzalo-Marcilla,

2014) ed è ulteriormente ridotto allo 0,65% quando è stata aggiunta una CRI di medetomidina (Kempchen et al., 2012).

Per quanto riguarda l'anestesia per infusione continua totalmente endovenosa (TIVA), negli ultimi anni è diventata molto utilizzata in veterinaria. I vantaggi rispetto all'anestesia volatile sono: ridotta depressione cardiovascolare, risveglio regolare e riduzione della nausea postoperatoria (Gupta, 2004; Mani, 2010). Lo sviluppo di anestetici

iniettabili con una breve emivita ha reso possibile controllare la durata e la profondità dell’anestesia in un modo simile all'anestesia inalatoria. Diversi protocolli di TIVA sono stati valutati negli animali, comprendenti l'uso di oppioidi, benzodiazepine, ketamina e propofol.

Sono state impiegate anestesia con oppioidi ad alte dosi in chirurgie di primati (Johnson, 2004) e suino (Schumann, 1994), con limitati effetti cardiovascolari negativi.

1.3 Sufentanil

Il Sufentanil citrato, è un analogo tienilico del fentanil, e insieme a questo e alfentanil e remifentanil, fa parte dei cosiddetti “oppioidi di nuova generazione”. È un oppioide agonista puro caratterizzato da durata d’azione relativamente breve. È solubile in acqua ed è disponibile come soluzione di sufentanil citrato contenente 50 µg / ml di sufentanil base

(DISUFEN®

₎

Meccanismo d’azione

Studi effettuati sia in vivo che in vitro hanno evidenziato che il sufentanil ha una maggior selettività per i recettori μ rispetto al fentanyl, metadone, morfina e petidina, e tale selettività è 100 volte maggiore rispetto a

quella per i recettori δ. Ha elevata potenza analgesica, infatti studi effettuati nel cane hanno dimostrato che la sua potenza analgesica è 625 superiore alla morfina e 5-10 volte più elevata del fentanyl (Hall, 2001). Il margine di sicurezza per l’analgesia chirurgica e quindi il rapporto tra dose endovenosa che produce gravi effetti collaterali al livello

cardiovascolare e quella che produce analgesia profonda, è 6 volte maggiore a quella del fentanyl e 2,5 volte quella del Carfentanil (Marsboom, 1985). È altamente liposolubile, attraversa rapidamente la barriera ematoencefalica determinando un rapido raggiungimento dell’equilibrio di distribuzione tra plasma e liquido cefalorachidiano.

Il sufentanil è caratterizzato da significativo first pass polmonare che causa il sequestro del 50% del principio attivo in questo compartimento già dopo 10 minuti dalla somministrazione endovenosa. Il legame di

questo farmaco alle proteine del sangue è molto elevato e riguarda la protenina 1-glicoproteina. L’incremento del legame dipende dal pH

sanguigno, con un aumento in condizioni di alcalosi (Bufalari & Lachin, 2012).

Per quanto riguarda la metabolizzazione del sufentanil essa avviene principalmente al livello epatico e include processi di N-dealchilazione, demetilazione ossidativa e idrossilazione aromatica. Nel cane i metaboliti

sono eliminati attraverso le urine (60%) e feci (40%). A differenza di altri oppioidi il sufentanil non sembra determinare alterazioni importanti alla funzione cardiocircolatoria, infatti i valori di: gittata cardiaca, resistenze periferiche e pressione sanguigna rimangono nei range di riferimento. Studi condotti sul cane hanno evidenziato che il sufentanil non produce depressione cardiovascolare nemmeno in soggetti affetti da stenosi coronarica. Come il fentanil, anche il Sufentanil non provoca il rilascio di istamina e questo potrebbe giustificare la scarsa tendenza a causare

Per quanto concerne l’apparato respiratorio il sufentanil determina depressione respiratoria dose-dipendente, con riduzione della frequenza respiratoria che può evolvere in apnea, riduzione del volume tidalico e conseguente aumento dell’EtCO2.

Nel cane, il sufentanil induce miosi e lievi alterazioni della motilità gastrointestinale e dopo pochi minuti dalla somministrazione, si evidenzia scialorrea e polipnea o panting (probabilmente causato da effetti al livello del centro termoregolatore ipotalamico) (Bufalari & Lachin, 2012).

Uso clinico

Il sufentanil in medicina veterinaria è utilizzato sia come supplemento agli anestetici volatili, sia per l’anestesia totalmente endovenosa.

La via di somministrazione di elezione è quella endovenosa e il rapido onset (2-5 minuti) e la breve durata d’azione (10-20 minuti), ne permettono l’utilizzo in boli ripetuti, ma soprattutto in infusione continua, che garantisce l’ottimale stabilità del piano anestetico. Nel cane la dose di carico è di 0,5 µg/Kg ev lento, seguito da infusione continua con dose

variabile di 0,5-4 µg/Kg/h ev. Qualora non fosse possibile impostare una infusione continua, è possibile eseguire somministrazioni ripetute endovena ogni 5-10 minuti o a seconda delle esigenze analgesiche, con dosi di 0,05-0,2 µg/Kg. La somministrazione intramuscolo nel cane può essere eseguita in fase di premedicazione (se non è presente un accesso venoso) e può essere opportuno aumentare la dose di carico fino a 1 µg/Kg. Nei gatti l’utillizzo di sufentanil può provocare fenomeni di disforia se non associato ad agenti di sedazione (Bufalari & Lachin, 2012).

Il Sufentanil in veterinaria è poco utilizzato rispetto al fentanyl in quanto meno accessibile e di costo più elevato, ma è da considerarsi un farmaco di elezione quando si voglia ottenere un protocollo anestesiologico con stabilità cardiovascolare ottimale, oppure quando il dolore perioperatorio sia molto intenso e poco gestibile dai più comuni farmaci oppioidi.

Gli oppioidi inibiscono attività simpatica e forniscono stabilità emodinamica sia durante che dopo l'intervento chirurgico (Bovill, 1984). È stato dimostrato che il sufentanil nel cane è in grado di produrre

un’inibizione dell’attività simpatica maggiore rispetto al fentanyl (Benson, 1987). In uno studio di comparazione degli effetti del sufentanil e del fentanyl sul cane, è risultato che la qualità dell'analgesia e la gestione del dolore intraoperatorio è stata migliore con il sufentanil rispetto al fentanyl, con una maggiore variabilità dei dosaggi di sufentanil durante gli stimoli nocivi.

Il sufentanil è stato usato con successo in combinazione con il Midazolam, per chirurgie importanti in cani che erano compromessi dal punto di vista cardiovascolare, in cui è stato dimostrato che fornisce una buona stabilità

emodinamica (Hellebrekers, 1991). Un vantaggio dell'uso di TIVA con sufentanil-midazolam, è che i suoi effetti possono essere facilmente antagonizzati con antidoti disponibili in commercio (Naloxone-Flumazenil) (Hedenqvist, 2013).

Un'altra via di somministrazione del sufentanil in medicina veterinaria è quella epidurale e intratecale, per interventi ortopedici, chirurgia addominale o per il controllo del dolore durante il parto. In uno studio sul cane di comparazione tra la morfina e il sufentanil somministrati per via

epidurale, il sufentanil al dosaggio di 5 µg/Kg in 0,1 mL/Kg di soluzione fisiologica, ha fornito analgesia ottimale per la gestione intraoperatoria in interventi ortopedici. Come unico effetto collaterale è stata riscontrata marcata bradicardia dopo la somministrazione di sufentanil. In post operatorio gli animali a cui era stato somministrato sufentanil risultavano più vivaci e interattivi, suggerendo un ulteriore vantaggio per la riduzione dei tempi di ospedalizzazione (Bufalari et al., 2007).

Il farmaco è ancora poco studiato e conosciuto nelle specie aviari. In

letteratura esiste uno studio eseguito da Karen et al. (1998) il quale, oltre a testare vari tipi di anestetici e associazioni degli stessi sul germano reale (Anas platyrhynchos), ha anche impiegato il sufentanil dopo la somministrazione di medetomidina-midazolam intramuscolo.

I

risultato dello studio ha portato ad evidenziare una migliore e più dolce sedazione in quei soggetti a cui era stato somministrato l’oppioide a 20

µg/Kg IM 5 minuti dopo la somministrazione di medetomidina- midazolam. Uno degli obbiettivi di questo lavoro sarà proprio quello di delineare le caratteristiche di questo farmaco nelle specie aviarie.

1.3 Midazolam

Le benzodiazepine sono farmaci ad azione sedativa di cui fanno parte diverse molecole. In medicina veterinaria le più utilizzate sono il Diazepam, il Midazolam e il Zolazepam (commercialmente sempre associato a Tiletamina). L’azione sedativa delle benzodiazepine si esplica

con l’azione sul SNC promuovendo effetti ansiolitici, sedativi, ipnotici, amnesici, miorilassanti e anticonvulsivanti.

Il midazolam è più lipofilico del diazepam e ha due volte l'affinità per il recettore delle benzodiazepine.

Sembra inoltre avere un effetto sedativo maggiore rispetto al diazepam nella maggior parte delle specie. L'insorgenza della sedazione e del rilassamento muscolare è rapida dopo la somministrazione EV o IM nella maggior parte delle specie. Nella maggior parte dei cani trattati con midazolam (0,5 mg / kg) EV o IM, si è osservata la rapida insorgenza di: rilassamento muscolare, atassia, agitazione transitoria o lieve sedazione

(Court, 1992).

Nei gatti a cui è stato somministrato midazolam EV o IM con un’ampia gamma di dosi (da 0,05 a 5,0 mg/kg) si è verificato in maniera evidente il rilassamento muscolare ma anche l’eccessiva eccitazione in molti gatti (Illkiw, 1996; Illkiw 1999).

Alcuni gatti sono difficili da avvicinare o trattenere dopo la somministrazione di midazolam. Allo stesso modo, molti gatti a cui è stato somministrato midazolam associato a ketamina hanno mostrato comportamenti anomali (eccitazione o vocalizzazione) durante il recupero

(Illkiw, 1998). Nei furetti e nei conigli, il midazolam intramuscolo a una dose da 0,5 a 1,0 mg/kg produce una sedazione e un rilassamento muscolare eccellente. Può anche essere somministrato per via intranasale nei conigli alla dose di 2 mg/kg (Robertson, 1994) e alla dose di 5 mg/Kg nei piccioni (Hornak et al, 2015).

In pappagalli e rapaci, la somministrazione IM di midazolam alle dosi da 0,5 a 1,0 mg/kg produce una lieve a moderata sedazione e rilassamento muscolare. È anche efficace come sedativo nelle quaglie e nelle oche

quando somministrato IM a dosi che variano da 2 a 4 mg/kg (Day, 1996; Valverde, 1990).

Il midazolam è comunemente somministrato per migliorare il rilassamento muscolare e facilita l'intubazione nei cani e nei gatti coadiuvando la ketamina (Illkiw, 1998).

La somministrazione preanestetica (0,1-0,3 mg/kg EV) diminuisce la dose di induzione dei barbiturici e del propofol e la concentrazione di isoflurano necessaria per mantenere l'anestesia durante chirurgia (Tranquilli, 1991-

Stegmann, 2001).

La somministrazione di midazolam produce effetti minimi sulla funzione cardiopolmonare nei mammiferi e negli uccelli.

Meccanismo d’azione

La farmacodinamica delle benzodiazepine si compie attraverso un meccanismo che ruota essenzialmente intorno all’attività dell’unico neurotrasmettitore ad azione inibitoria sul SNC, ovvero l’acido γ- aminobutirrico (GABA). Il legame tra il GABA e il suo recettore post-

sinaptico provoca un innalzamento del livello di soglia con conseguente inibizione dell’attività neuronale agli stimoli.

Le benzodiazepine si legano alle subunità del recettore GABAA

aumentando l’affinità del GABA per il suo recettore. A questo punto si ha un aumento della permeabilità della membrana agli ioni cloro con conseguente inibizione dell’eccitabilità neuronale.

Il Midazolam è un derivato imidazolico delle benzodiazepine idrosolubile. La peculiare caratteristica del midazolam è quella di essere costituito da

una struttura molecolare composta da un anello che si mantiene aperto in ambiente acido (pH 3,5) e si chiude in ambiente neutro (pH 7,4). Infatti quando viene iniettata nell’animale, l’anello si chiude diventando liposolubile. Questa caratteristica gli garantirà di attraversare la membrana ematoencefalica ed esercitare la propria attività farmacologica.

Il midazolam è metabolizzato al livello epatico attraverso idrossilazione e la glucuronoconiugazione e eliminato con le urine. Nei cani dopo

somministrazione di midazolam (0,5 mg/kg EV) e ketamina (10 mg/kg EV) in boli, l'emivita di eliminazione del midazolam è stata di 28 minuti (Brown, 1993).

Uso clinico

Il Midazolam è usato principalmente come sedativo perioperatorio e miorilassante nei furetti, conigli, suini e uccelli. Nel cane può essere usato come sedativo in animali anziani o debilitati, e in combinazione con ketamina per indurre all'anestesia.

Il Midazolam può essere usato sia da solo che in combinazione con oppioidi per sedare cani più anziani, piccoli mammiferi, suini, e gli uccelli. Viene somministrato anche in combinazione con anestetici iniettabili per migliorare il rilassamento muscolare e per ridurre la dose di anestesia necessaria per indurre l'anestesia.

Ha effetti limitati sulla funzione cardiopolmonare ed è un sedativo ideale per molti animali più vecchi o compromessi. Nei cani, il midazolam è tipicamente somministrato da solo a dosi da 0,1 a 0,3 mg/Kg (Lachin &

Cerasoli, 2012) o in combinazione con oppioidi (butorfanolo, idromorfone, ossimorfone) per indurre gli effetti sedativi-analgesici.

Può essere somministrato endovena alle stesse dosi prima dell’induzione all’anestesia con ketamina, tiopentale, propofol, o etomidato. Nei furetti e nei conigli, il midazolam viene somministrato intramuscolo a dosi da 0,5 a 1,0 mg / kg (Lumb & jones, 2007), da solo o in combinazione con oppioidi (butorfanolo o idromorfone), prima dell'induzione all’anestesia con ketamina (Lemke, 2007). Una dose da 0,5 a 1,0 mg / kg dato IM da

solo o in combinazione con butorfanolo prima dell'induzione in anestesia con isoflurano o sevoflurano si è dimostrata abbastanza efficace nel calmare pappagalli e rapaci. Il midazolam è anche un eccellente sedativo per la maggior parte degli uccelli sottoposti a procedure diagnostiche di routine.

Nei suini, midazolam è in genere somministrato IM a dosi di 0,1 a 0,2 mg/kg, da solo o in combinazione con gli oppioidi, prima dell'induzione con la ketamina. Può essere anche combinato con la ketamina per immobilizzare i suini per le procedure diagnostiche e per facilitare il

posizionamento dei cateteri endovenosi. Dosi anticonvulsive di midazolam sono paragonabili a quelle per diazepam nella maggior parte delle specie.

CAPITOLO 3