L’approfondimento delle conoscenze relative al meccanismo di azione di UPA ha permesso di postulare il suo impiego in ulteriori contesti clinici tra i quali si ricordano l’endometriosi e il carcinoma mammario.
Ulipristal acetato nell’endometriosi
L’endometriosi corrisponde ad una malattia infiammatoria estrogeno-dipendente definita dalla presenza di ghiandole e stroma endometriali in sedi extrauterine: colpisce tra il 6% e 10% delle donne in età riproduttiva rendendosi responsabile di un ampio spettro di manifestazioni cliniche che comprende forme assolutamente asintomatiche ed altre caratterizzate da severa dismenorrea, dispaurenia, dischezia, dolore pelvico cronico e infertilità[67].
Il principale obiettivo della gestione dell’endometriosi è alleviare il dolore associato alla malattia, intento che riconosce sia opzioni mediche che chirurgiche le quali devono essere concomitatamente messe in atto nella maggior parte delle donne per gestire la sintomatologia, oltre al fatto che frequentemente è richiesta l’impostazione di una terapia a lungo termine di difficile sospensione vista la tendenza della sintomatologia a ripresentarsi a distanza di 6-12 mesi dall’interruzione del trattamento[68].
Gli attuali trattamenti medici sono basati su due principali meccanismi di azione, ovvero anti-infiammatorio e ormonale: gli anti-infiammatori non steroidei (FANS) sono comunemente sfruttati dalle donne che lamentato dismenorrea, tuttavia non sussistono sufficienti evidenze per confermare la loro effettiva efficacia nel trattamento del dolore connesso all’endometriosi, né esistono evidenze tali da giustificare la somministrazione di un FANS rispetto ad un altro[69]; i farmaci ad attività ormonale, invece, agiscono bloccando la funzione ovarica e creando una condizione stabile dal punto di vista ormonale[70], in particolare i presidi prevalentemente sfruttati corrispondono ai contraccettivi ormonali, ai progestinici e agli anti-progestinici, agli agonisti/antagonisti del GnRH e agli inibitori dell’aromatasi[71]
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I SPRMs hanno mostrato un potenziale terapeutico interessante in quanto, rispetto ad altri presidi a disposizione, consentono[72]
Un’inibizione selettiva della proliferazione endometriale senza determinare una deprivazione estroprogestinica secondaria che invece si manifesta a seguito della somministrazione degli altri presidi, infatti i progestinici inducono sanguinamento,
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dolore mammario ed edemi, il danazolo (17α-etinil testosterone) causa acne, abbassamento del tono della voce e alterazione dell’equilibrio lipidico, infine agli agonisti del GnRH si correlano a osteoporosi, vampate di calore e sudorazione.
Una soppressione reversibile del sanguinamento attraverso un’azione diretta sui vasi uterini, infatti le arterie spiraliformi sono estremamente sensibili all’azione del progesterone grazie alla mediazione svolta dai periciti che esprimono un elevato numero di PR;
Una ridotta produzione di prostaglandine che sono alla base del dolore pelvico cronico, infatti i SRPMs hanno la capacità di inibire la ciclossigenasi-2 (COX-2) la cui attività si è rivelata particolarmente aumentata nel tessuto endometriale, sia ectopico che non, evento secondario ad un’aumentata sensibilità alle citochine pro- infiammatorie riscontrate costantemente nel liquido peritoneale in caso di endometriosi[72-74].
Prendendo in specifica considerazione l’azione di ulipristal acetato, Huniadi et al. (2013) hanno condotto uno studio relativo agli effetti della molecola in questione sull’espressione di Bax/Bcl-2, citocromo C, Ki-67 e COX-2 su modelli murini affetti da endometriosi. La famiglia delle proteine Bcl, la cui funzione è modulata in parte dalla produzione degli estrogeni e l’espressione del loro recettore, assume un ruolo centrale nella regolazione dell’apoptosi mitocondriale: nello specifico Bcl-2 corrisponde ad un proto- oncogene in grado di inibire l’apoptosi e garantire la sopravvivenza cellulare bloccando gli agenti pro-apoptotici quali le caspasi; al contrario Bax favorisce la liberazione del citocromo C mitocondriale che, a sua volta, attiva la procaspasi-9 innescano la cascata di eventi che culmina nella morte cellulare programmata[75]. Ki-67 corrisponde ad una proteina correlata alla proliferazione cellulare mentre COX-2 è un enzima che svolge un ruolo centrale nell’endometriosi in quanto inibisce l’apoptosi, favorisce la sintesi delle prostaglandine e promuove l’angiogenesi.
Confrontando i ratti trattati con UPA rispetto al gruppo di controllo gestito con il solo placebo, è stata osservata una sensibile riduzione delle lesioni con un’involuzione anche di oltre il 50% degli impianti endometriosici. Per quanto concerne i recettori studiati, invece, non è emersa una differenza statisticamente significativa per Bcl-2 mentre il rapporto Bax/Bcl-2 è risultato >1 suggerendo così il ruolo pro-apoptotico di UPA; per quanto riguarda il citocromo C è stato osservato un incremento di 10 volte in presenza della
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molecola in questione, evento che potrebbe correlarsi sia all’effetto esercitato su Bax/Bcl- 2, sia ad un’azione diretta sulla membrana mitocondriale mediata da UPA[76, 77].
Il dosaggio farmacologico di UPA somministrato alla popolazione di ratti trattata corrisponde a 0,1 mg/die, un quantitativo compatibile con quello utilizzato nella contraccezione di emergenza con ElleOne® (30 mg), ma 10 volte superiore a quello impiegato per il trattamento dei leiomiomi uterini (5 mg/die x 3 mesi)[76].
Ulipristal acetato nel carcinoma mammario
Il carcinoma mammario, la più frequente neoplasia del sesso femminile, corrisponde ad una malattia ormone-dipendente ed oltre il 70% dei tumori sporadici della mammella esprime recettori per gli estrogeni e/o il progesterone (PR)[78]. I trattamenti ormonali sistemici impiegati nella pratica clinica hanno essenzialmente riconosciuto come target il pathway di segnalazione estrogenica[79], tuttavia nelle ultime decadi si è assistito ad un significativo progresso nella comprensione del ruolo del PR e dei suoi ligandi nel contesto della neoplasia in questione potendo prospettare nuove opzioni terapeutiche[80, 81].
Il recettore del progesterone si compone di due diverse isoforme indicate come PRA e PRB in grado di esplicare le proprie azioni in modalità lingando-dipendente e tessuto- specifica, tuttavia possiedono un’attività trascrizionale diversa e regolano differentemente l’espressione di un sottoinsieme di geni target. Le due isoforme del recettore progestinico si caratterizzano, in condizioni fisiologiche, per un’espressione coordinata ed equimolare nelle cellule dell’epitelio mammario[36]
mentre nel contesto delle neoplasie si assiste ad una disregolazione del rapporto PRA/PRB associata ad una maggiore espressione di PRA che, a sua volta, sembrerebbe responsabile di una disregolazione nella segnalazione estro- progestinica[36, 82]: tale squilibrio è stato riscontrato sia nelle lesioni preneoplastiche dei pazienti con tumore mammario che nelle neoplasie più aggressive e caratterizzate da una sopravvivenza libera da malattia ridotta, in particolare quest’ultimo aspetto è stato dimostrato recentemente in una coorte di pazienti trattati con tamoxifene[83]; inoltre l’overespressione di PRA è stata osservata nel 40% dei carcinomi duttali in situ e nelle lesioni mammarie invasive[36] mentre nelle pazienti con mutazione dei geni BRCA1/2 si apprezza tale iperespressione sia nel contesto dei tessuti sani che neoplastici[84, 85]. I dati a disposizione suggeriscono, quindi, un ruolo diretto da parte dei recettori progestinici nella carcinogenesi del carcinoma mammario con un contributo diverso a seconda dell’isoforma recettoriale presa in considerazione.
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Nuove evidenze riguardo il ruolo dei ligandi del PR nella carcinogenesi mammaria sono state messe in risalto negli ultimi 20 anni attraverso due ampi studi clinici i quali hanno dimostrato un incremento del rischio neoplastico nelle donne in fase post-menopausale sottoposte ad un trattamento combinato con estrogeni e progestinici di sintesi rispetto alle pazienti trattate solamente con estrogeni, suggerendo così il ruolo dei progestinici sintetici nella genesi tumorale[86, 87]. D’altro canto trials clinici, condotti in pazienti con malattia metastatica e resistente alla terapia anti-estrogenica, hanno mostrato una certa efficacia dell’anti-progestinico mifepristone nel controllo neoplastico: uno studio preliminare ha dimostrato come la somministrazione della molecola in questione sia in grado di ridurre la normale proliferazione delle cellule mammarie e, in modelli murini knock-out per BRCA1/P53 specificatamente a livello della mammella, ha mostrato la capacità di prevenire la carcinogenesi; gli studi citati hanno quindi messo in risalto la possibilità da parte degli antagonisti dei PR di esercitare un controllo sullo sviluppo neoplastico mammario tracciando la via per ulteriori approfondimenti in merito.
Uno studio del 2015 di Esber et al. ha preso in considerazione il ruolo dell’ulipristal acetato che in precedenti lavori aveva dimostrato la propria sicurezza a livello mammario, vista l’incapacità di indurre a tale livello uno stimolo proliferativo[88]
: gli effetti di UPA sono stati valutati su linee cellulari di carcinoma mammario bi-inducibili MDA-iPRAB, caratterizzate dall’assenza del recettore estrogenico e dall’espressione dei PR indipendentemente dall’azione estrogenica, dimostrando l’effetto anti-proliferativo PRA- mediato della molecola in questione e suggerendo una nuova possibile opzione per la gestione del carcinoma mammario umano[89]. Innanzitutto lo studio in questione ha evidenziato come l’azione del progesterone sia in grado di stimolare la proliferazione delle linee cellulari bi-inducibili MDA-iPRAB solo nel caso in cui venga espressa l’isoforma recettoriale PRA mentre lo stesso ormone esercita un’azione antiproliferativa sulle cellule esprimenti PRB[89]; in particolare PRA, sotto stimolazione del progesterone, è in grado di modulare l’espressione di geni specificatamente coinvolti nel contesto del carcinoma mammario determinando un’up-regolazione di BCL2-L1, WNT5A, LGR4, DUSP6 e una down-regolazione di TGFβ2, EREG, F3, F2RL1.
BCL2-L1, corrisponde ad uno dei più importanti regolatori della morte cellulare programmata, più precisamente si tratta di un fattore anti-apoptotico della famiglia Bcl, la cui disregolazione svolge un contributo rilevante nella trasformazione neoplastica delle linee cellulari fisiologiche[90, 91]; in particolare nel modello MDA-
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iPRA il progesterone si è dimostrato in grado di stimolare la trascrizione di BLC2- L1 mentre tale espressione non si apprezza nella linea cellulare MDA-iPRB[89].
WNT5A e LGR4, si tratta di regolatori di polarità cellulare, proliferazione e sopravvivenza la cui regolazione alterata conduce frequentemente a condizioni patologiche tra cui la comparsa di neoplasie maligne[92]; nello studio in questione si assiste ad un’induzione progesterone-mediata e ad un’inibizione UPA-mediata in grado di estrinsecarsi per mezzo del recettore PRA[89].
DUSP6, è un regolatore negativo del pathway delle MAPK che corrisponde ad un ulteriore PRA-target up-regolato dal progesterone nelle cellule MDA.
Inoltre è stato dimostrato come PRA sia in grado di potenziare la migrazione PRB- indotta delle cellule neoplastiche e come le isoforme del PR regolino differentemente l’espressione dei principali attori della migrazione cellulare quali l’attivatore urochinasi del plasminogeno (uPA), l’inibitore-1 dell’attivatore del plasminogeno (PAI-1), il recettore uPA (uPAR) e l’integrina β1, i quali influenzano a loro volta la via di segnalazione della chinasi di adesione focale (FAK)[89, 93].
Per valutare l’azione degli antagonisti progestinici sulla proliferazione cellulare PRA- mediata è stato preso in considerazione l’ulipristal acetato in virtù della propria elevata selettività per il PR[94] e dell’azione agonista/antagonista tessuto-dipendente[95]: nello studio in questione UPA si è dimostrato in grado di inibire la proliferazione delle cellule MDA-iPRA, in particolare l’azione anti-proliferativa è ristretta alle sole cellule esprimenti PRA, indipendentemente dalla presenza del progesterone, mentre si comporta da agonista parziale sulle cellule MDA-iPRB; dal punto di vista molecolare UPA si è dimostrato in grado di reprimere l’espressione di BCL2-L1 contrastando il reclutamento di PRA ed altre molecole in corrispondenza del sito di legame PR-specifico sul gene di BCL2-L1[89].
La dimostrazione della capacità di UPA di interferire con la proliferazione neoplastica nel contesto del carcinoma mammario umano PRA+ suggerisce, almeno dal punto di vista concettuale, l’utilità di caratterizzare in futuro queste forme neoplastiche anche sulla base dell’isoforma recettoriale progestinica espressa, infatti il riscontro di un profilo di espressione ER-/PRA+ assume sia una rilevanza prognostica che terapeutica potendo infatti giustificare il ricorso alla terapia adiuvante con SPRMs, con particolare riferimento ad UPA.
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Farmacocinetica
Somministrazione e assorbimento
UPA è somministrato per via orale alla dose di 30 mg per assolvere la funzione contraccettiva (ElleOne®) e di 5 mg (Esmya®) per il trattamento della leiomiomatosi uterina, studi di popolazione e farmacocinetica non hanno evidenziato alcuna variabilità nelle donne di diversa etnia.
UPA è rapidamente assorbito a livello intestinale e raggiunge la massima concentrazione sierica – 176 ± 89 ng/mL per EllaOne® e 23,5 ±14,2 ng/mL per Esmya® – a distanza di circa 1 ora, inoltre le differenze in termini di assorbimento osservate in correlazione ai pasti non hanno mostrato una rilevanza tale da richiedere una particolare accortezza a tal proposito, quindi il presidio può essere assunto in qualsiasi rapporto temporale con il cibo; diversamente le alterazioni del pH gastrico potrebbero ridurre l’assorbimento e i livelli plasmatici di UPA, pertanto dovrebbe essere evitata la concomitante assunzione di farmaci soppressori dell’acidità gastrica come gli inibitori di pompa protonica, gli antagonisti dei recettori dell’istamina e gli antiacidi.
A livello plasmatico UPA non interagisce con la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), né con la globulina legante i corticosteroidi (CBG), tuttavia mostra una forte interazione (>98%) con le proteine plasmatiche come l’albumina, l’α1-glicoproteina acida e le lipoproteine ad alta densità leganti il colesterolo (HDL-C), seppur gli effetti del presidio sulle pazienti con alterazione dei livelli plasmatici delle proteine in questione non sia nota[2, 11, 96].
Metabolismo ed escrezione
UPA è metabolizzato a livello epatico prevalentemente dall’isoenzima CYP 3A4 e, in misura minore, da CYP 1A2 ottenendo metaboliti mono-demetilati e di-demetilati dei quali solo il primo è farmacologicamente attivo; l’emivita plasmatica media corrisponde a 32,4 ± 6,3 h e l’eliminazione avviene essenzialmente per via fecale mentre solo il 10% è escreto con le urine.
Nessuno studio condotto ha valutato gli effetti del farmaco in pazienti con disfunzione epatica o renale, pertanto le pazienti con grave insufficienza degli organi suddetti generalmente non possono ricorrere ad UPA vista la scarsità dei dati a disposizione per garantire una sufficiente sicurezza; tuttavia tale accortezza è superflua nelle pazienti con
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una lieve compromissione della funzionalità epatica o renale, né si rende necessario un aggiustamento della dose.
Interazioni farmacologiche
Studi in vitro hanno mostrato una riduzione dell’attività del farmaco a seguito dell’induzione dell’isoenzima CYP 3A4 da parte di vari presidi farmacologici, pertanto è verosimile ritenere che anche in vivo, seppur non siano disponibili dati a riguardo, l’interazione con i farmaci in grado di accelerare il metabolismo dell’UPA sia in grado di comprometterne l’efficacia; i principali presidi in questione corrispondono a barbiturici, bosentan, carbamazepina, felbamato, griseofulvina, oxcarbazepina, fenitoina, rifampicina e topiramato. D’altro canto la concomitante somministrazione di qualsiasi preparazione farmacologica in grado di inibire CYP 3A4 potrebbe determinare un aumento della concentrazione plasmatica di UPA, a tal proposito si citano itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina e gli inibitori delle proteasi nel trattamento antivirale contro HIV[2, 11].
Controindicazioni
UPA è controindicato in caso di gravidanza accertata o sospetta, seppur non siano stati rilevati effetti teratogeni fetali, e durante l’allattamento in quanto la natura lipofilica del farmaco fa presupporre la possibilità di escrezione tramite il latte materno, nello specifico l’allattamento a seguito dell’assunzione di EllaOne® deve essere sospeso per le 36 ore successive[2]; inoltre, nonostante il presidio in questione sia stato studiato su pazienti a partire dai 16 anni di età, è comunemente somministrato solo dopo i 18 anni e non trova indicazione prima del menarca o dopo la menopausa[11].