3 IL METABOLISMO DEL GLUCOSIO E IL SUO RUOLO NELLA
3.6 Prospettive future: un nuovo approccio terapeutico
Attualmente il trasportatore del glucosio GLUT-1 è ritenuto di fondamentale importanza per garantire la vitalità e la sopravvivenza delle cellule tumorali, tanto da essere considerato un potenziale target terapeutico la cui inibizione potrebbe portare ad ampi benefici nel trattamento di tumori con alto turnover di glucosio.
Il trasportatore GLUT-1 è pressoché ubiquitariamente espresso in tutti i tessuti normali con il fine di sostenere le richieste cellulari di glucosio basale [Gnudi et al, 2003], mentre alcuni membri della famiglia GLUTs hanno maggior specificità; degni di nota sono i trasportatori GLUT-2 [Hughes et al, 1993] e GLUT-3 [Vannucci et al, 1997], con un ruolo centrale rispettivamente nel processo di secrezione di insulina dal pancreas e di uptake del glucosio a livello neuronale.
Fondamentale diventa quindi la ricerca di un nuovo approccio terapeutico, finalizzato all’inibizione selettiva del solo trasportatore GLUT-1 all’interno dell’ampia famiglia, al fine di ottenere benefici migliori e sostanziali nel trattamento del tumore al pancreas.
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In uno studio condotto da Siebeneicher et al, su un totale di 120.303 composti testati, 435 hanno mostrato capacità inibitoria sul trasportatore GLUT-1, con attività comparabile sul trasportatore GLUT-3 e selettività sul trasportatore GLUT-2
[Siebeneicher et al, 2016]. Partendo dal composto originario, la 6-(piperazin-1-
yl)pirimidin-4-anilina, a seguito di una reazione di coniugazione a livello della pirimidina centrale, è stato creato il nucleo di 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina [Chauhan e
Kumar, 2013] che ha dato origine ad una classe di composti ad azione reversibile sul
trasportatore del glucosio, come emerso da esperimenti di competizione con il glucosio stesso [Siebeneicher et al, 2016].
Diversi sono stati gli approcci per la sintesi della desiderata 1H-pirazol[3,4-d]pirimidina (Schema 1).
Inizialmente si effettua la reazione tra un’idrazina appropriatamente sostituita (composto 24) e l’(etossimetilen)malononitrile per ottenere il 5-amino-pirazolo-4- carbonitrile (composto 25) [Harden et al, 1911; Bagley et al, 2013], il quale viene riscaldato con acido formico con produzione di pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-one
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(composto 26) [Markwalder et al, 2004]. Tale composto viene attivato con POCl3 [Markwalder et al, 2004] e successivamente scaldato con una piperidina arilica
(composto 30) e DBU come base [Liu et al, 2005].
In alterativa, può essere aggiunto alla 4-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (composto 27) il gruppo protettore mono-Boc (composto 28) [Noell e Robins, 1958], quindi si procede alla deprotezione [Chen et al, 2003] e al cross-coupling con il desiderato aril bromide in una reazione di Buchwald-Hartwing [Guram et al, 1996; Baranano et al,
1997; Hartwing, 1999; Jiang e Buchwald, 2004], usando Pd(OAc)2, XPhos e NaOtBu. Il composto 30 viene accoppiato con il 4-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (composto 32) per poi ricevere l’intermedio 33.
La reazione finale di Goldberg [Thomas et al, 2015], che usa come reagenti K3PO4 e trans-N,N’-dimetilcicloesano-1,2-diamina, permette di legare la porzione arilica con quella pirazolica.
Nello studio di Siebeneicher et al sono stati analizzate, in maniera indipendente, le relazioni struttura-attività (SAR) di tutti e quattro gli elementi costitutivi della molecola, identificati con le lettere A-D.
Dalla relazione struttura-attività dell’anello arilico A (Fig. 3.6), è emerso che la orto- metossi sostituzione (composto 3) determina una potente attività inibitoria della molecola nei confronti del trasportatore GLUT-1 e un’eccellente selettività nei confronti di GLUT-2 (elevata) e GLUT-3 (di un fattore di circa 10).
L’omissione del gruppo metilico nel metossile con produzione di un anello fenolico (composto 2) ha come diretta conseguenza la perdita della selettività su GLUT-2, mentre la sua sostituzione con il più stabile gruppo OCF3 (composto 4) porta alla completa inattività del composto, così come la sostituzione con il gruppo orto-CF3
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(composto 6). La monometossi sostituzione in meta (composto 8) e in para (composto 10) sull’anello arilico causa la riduzione dell’attività del composto di un fattore 7 e 70, rispettivamente, rispetto al composto 3.
Tenendo quindi costante la orto-metossi sostituzione, sull’anello A sono state esplorate ulteriori SAR per l’introduzione di un secondo gruppo funzionale. I risultati ottenuti hanno mostrato come la migliore sostituzione per assicurare un’adeguata potenza di inibizione del trasportatore GLUT-1, debba avvenire in posizione para rispetto al gruppo metossi.
Ottimi risultati sono stati ottenuti con l’introduzione di un atomo di fluoro (composto 15) e del gruppo carbossamidico (composto 17), anche se in quest’ultima molecola si è verificata una lieve riduzione della selettività GLUT-2.
Analoghe osservazioni possono essere fatte a seguito della sostituzione dell’anello arilico A con un anello piridinico (composti 19-22). Risultati ottimali, in termini di potenza inibitoria su GLUT-1, si possono ottenere solo nel caso in cui l’atomo di azoto dell’anello piridinico sia in posizione para rispetto al gruppo orto-metossilico (composto 21).
La perdita di aromaticità dell’anello A causa la completa perdita di attività della molecola (composto 23).
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Dalla relazione struttura-attività dell’anello B (Fig. 3.7) è emerso che esso gioca un ruolo decisivo nel determinare la potenza della molecola nei confronti del trasportatore GLUT-1, infatti, come dimostrato dallo studio, l’omissione di uno dei due atomi di azoto causa una importante perdita di attività (composti 35 e 36).
La sostituzione sull’anello B in posizione adiacente al legame con l’anello A (composto 37) è ben tollerata, mentre il corrispondente regioisomero (composto 38) mostra una riduzione di azione sul GLUT-1 di un fattore di ~ 10.
Non è tollerato il ponte metilenico (composto 39 e 40), così come la creazione di uno spiro composto con l’anello piperazinico (composto 41).
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L’allargamento dell’anello a dare una 1,4-diazepina (composto 42) porta ad un marcato aumento in termini di potenza sul trasportatore GLUT-1, causando al contempo la perdita di selettività nei confronti degli altri membri della famiglia GLUTs.
Figura 3.7 Relazione struttura-attività anello B (Siebeneicher et al, 2016).
L’anello C (Fig.3.8), l’1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina, permette una maggior manovra d’azione: l’anello pirazolico può infatti essere sostituito con un anello triazolico (composto 46), imidazolico (composto 47) o imidazol-2-onico (composto 48), senza
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variazioni di attività (solo il composto 47 risulta in una minor selettività per il GLUT-3), mentre l’anello pirimidinico ha mostrato avere un’importanza cruciale nell’inibizione del trasportatore GLUT-1.
La rimozione a questo livello degli atomi di azoto in posizione 5 o 7 (composti 43 e 44), o l’addizione in posizione 6 (composto 45), portano alla sintesi di composti con bassa attività, se non completamente privi.
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Dalla relazione struttura-attività dell’anello D (Fig. 3.8) non è risultata alcuna significativa riduzione di potenza di inibizione di GLUT-1 a seguito di sostituzione dell’anello con piccoli gruppi in posizioni orto, meta o para.
La sostituzione in posizione orto con un atomo di fluoro (composto 49) ha mostrato risultati positivi, anche rispetto al composto 3.
La sostituzione in posizione para invece è migliore per gruppi elettron-attrattori come fluoro (composto 56) e cianidina (composto 57), piuttosto che per gruppi elettron- donatori come gruppo metossi (composto 58) e metile (composto 59).
La doppia sostituzione sull’anello D è fattibile, ma bisogna tener conto del comportamento elettronico e della relativa posizione dei sostituenti al fine di ottenere la massima potenza di azione nei confronti di GLUT-1 (composti 60 e 61).
L’introduzione invece di un atomo di azoto piridinico con (composti 66 e 67) o senza eventuali sostituzioni sull’anello (composti 63, 64 e 65) riduce significativamente l’attività della molecola, effetto analogo a quello ottenuto con l’aggiunta di un gruppo metilenico tra gli anelli C e D (composto 62).
È stata esplorata anche l’ipotesi di una sostituzione totale dell’anello D con un ciclopentil saturo (composto 68), la quale non ha comportato variazioni né in termini di potenza, né di selettività, anche se la molecola nel complesso è risultata metabolicamente più labile.
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Figura 3.8 Relazione struttura-attività anello D (Siebeneicher et al, 2016).
Complessivamente, dal saggio in vitro della PK su microsomi di fegato umano e epatociti di ratto, è risultato che tutte le molecole mostrano una stabilità moderata o buona, ad eccezione del composto 68.
I risultati della PK in vivo sul composto 49 mostrano una bassa clearance sanguigna (29% del flusso sanguigno del fegato) nei ratti Winstar; il volume di distribuzione è alto e l’emivita intermedia. La biodisponibilità orale è del 67% in linea con la clearance totale per l’assorbimento completo.
In definitiva, con opportune sostituzioni a livello della struttura 1H-pirazolo[3,4-
d]pirimidina, è possibile ottenere un’efficace inibizione del trasportatore GLUT-1, così
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I preliminari studi in vitro sono stati molto promettenti e i primi studi in vivo della PK hanno ottenuto buoni valori di biodisponibilità orale, lasciando sperare in questo nuovo approccio terapeutico per un trattamento innovativo futuro.
Ulteriori sforzi sono ancora richiesti e dovranno essere fatti per aumentare la selettività nei confronti del trasportatore GLUT-3.
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Conclusioni
Il tumore al pancreas rappresenta la quarta più comune causa di morte a livello mondiale. Nonostante i numerosi progressi ottenuti su più fronti, sia nel trattamento chirurgico, sia nel trattamento chemioradioterapico grazie alla presenza di terapia adiuvante e neoadiuvante ed ai numerosi regimi di combinazione, la gestione dei pazienti, le chances di cura, la palliazione dei sintomi e il tasso di sopravvivenza rimangono ancora limitati.
Recentemente, si sta sviluppando un nuovo approccio terapeutico con promettenti prospettive future il cui target è rappresentato dalla famiglia dei trasportatori GLUTs ed in particolare dal trasportatore GLUT-1, vista la presenza di una sua elevata espressione nel tumore al pancreas; le alte concentrazioni di trasportatore infatti, e il conseguente aumento del consumo di glucosio, inducono un aumento dell’attività proliferativa delle cellule maligne e dell’aggressività tumorale, con conseguenti bassi tassi di sopravvivenza e prognosi infausta.
Inizialmente la ricerca aveva rivolto la sua attenzione su piccole molecole con azione inibitoria più o meno selettiva sull’ampia famiglia di trasportatori del glucosio, come WZB117, STF-13, derivati delle ossime e dei tiazolidindioni, resveratrolo ed altri, ottenendo buoni risultati.
Oggi particolare fiducia è riposta in molecole il cui nucleo centrale presenti la struttura della 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina. Grazie ai risultati dei numerosi studi sulle relazioni struttura-attività sono stati identificati i composti con i sostituenti più opportuni per ottenere un’elevata ed efficace potenza inibitoria sul trasportatore GLUT-1 ed una eccellente selettività sul trasportatore GLUT-2; ulteriori sforzi dovranno essere fatti per garantire una maggiore selettività sul trasportatore GLUT-3.
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Gli studi preliminari in vitro sono stati molto promettenti ed i primi studi di farmacocinetica hanno mostrato buoni valori di biodisponibilità orale, lasciando in conclusione sperare in questo nuovo approccio terapeutico.
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