Negli ultimi decenni, nel campo della radioterapia, abbiamo assistito a notevoli sviluppi strettamente correlati agli avanzamenti della radiodiagnostica. L’imaging medico, infatti, risulta essenziale nel management delle patologie tumorali, non solo ai fini della diagnosi, ma anche ai fini della stadiazione, della definizione della strategia terapeutica da adottare, della valutazione della risposta al trattamento. Nonostante lo sviluppo di nuovi metodi diagnostici e nuove modalità di trattamento, rimane ancora limitata la possibilità dell’imaging medico di prevedere il comportamento del tumore, in termini di risposta alla terapia e di esito prognostico, così da stratificare i pazienti per differenti trattamenti o personalizzare la terapia (Chicklore et al. 2013).
Nell’ambito del trattamento dei tumori, tale aspetto si scontra con l’esigenza di una medicina sempre più personalizzata, che si propone come obiettivo quello di definire delle terapie ad hoc per i singoli pazienti, basate sulle caratteristiche peculiari del tumore. Tale obiettivo non può prescindere dalla possibilità di predire la risposta del tumore al trattamento.
Da qui la necessità sempre maggiore di sviluppare dei sistemi di supporto alle decisioni cliniche (CDSS: clinical decision-support systems), creati sulla base di modelli predittivi degli outcome del trattamento (per esempio la sopravvivenza o il tasso di recidive). Nell’ambito della radioterapia oncologica questi modelli combinano fattori predittivi e prognostici non solo clinici, ma anche molecolari e derivati dall’imaging, al fine di raggiungere la più alta accuratezza possibile nel predire la risposta del tumore al trattamento (Lambin et al. 2013).
In particolar modo la sola stadiazione clinica TNM non ci dà informazioni su un altro fattore che si è dimostrato avere un rilevante valore prognostico: l’eterogeneità del tumore. I tumori infatti sono spazialmente e temporalmente eterogenei sia a livello genetico che a livello istopatologico. Ed è stato dimostrato che i tumori con una maggiore eterogeneità intra-tumorale hanno una prognosi peggiore, che può essere conseguente ad una intrinseca aggressività biologica o resistenza al trattamento. D’altro canto è difficile valutare l’eterogeneità intra- tumorale con una semplice biopsia, perché questa non rappresenterebbe per esteso le variazioni fenotipiche o genetiche presenti all’interno del tumore (Davnall et al. 2012).
Lo sviluppo delle tecniche di Multiregion Sequencing, analizzando l’intero volume tumorale, ha mostrato come le singole biopsie possano sottostimare e non identificare correttamente il livello di eterogeneità raggiunto dal tumore (Gerlinger et al. 2012).
Da qui l’importanza di metodi di valutazione dell’eterogeneità non invasivi, che potrebbero avere dei benefici clinici, soprattutto nell’era della medicina personalizzata, per la selezione di pazienti con prognosi peggiore verso un trattamento più intensivo (Davnall et al. 2012).
Questo scenario spiega l’interesse emerso negli ultimi decenni di un utilizzo dell’imaging biomedico indirizzato verso l’analisi quantitativa delle immagini, al fine di estrarre parametri quantitativi, capaci di descrivere le caratteristiche patologiche del tumore, che non possono essere colte con una analisi visiva, di tipo qualitativo. Questo permetterebbe di mettere a disposizione dei medici una enorme quantità di informazioni, la cui interpretazione può risultare cruciale nella scelta della terapia più adatta da offrire al paziente (Dinapoli et al. 2016; Gillies et al. 2016).
In questo contesto si inserisce la Radiomica, disciplina emergente che punta a estrarre parametri quantitativi (features) dalle immagini biomediche digitali (Lambin et al. 2012).
L’idea alla base della Radiomica è che mediante l’applicazione dei metodi di texture analysis sia possibile ottenere una serie di feature che ci permettano di apprezzare e quantificare l’eterogeneità fenotipica del tumore (Aerts et al. 2014; Alic et al. 2014).
L’obiettivo della Radiomica è quindi quello di contribuire a sviluppare nuovi sistemi di analisi con i quali indagare le proprietà radiologiche e biologiche dei tumori, inserendo i risultati ottenuti in un modello predittivo che possa a tutti gli effetti aiutare nelle scelte cliniche più adatte per un determinato paziente. E sebbene tali strumenti siano allo stato attuale del tutto sperimentali, le evidenze di cui disponiamo fino ad adesso ne hanno rilevato l’enorme potenziale, ancora in gran parte da esplorare e sviluppare.
2.5.1 Tumore e Radiomica: proprietà biologiche e radiologiche
Negli ultimi decenni diversi sforzi sono stati finalizzati ad una migliore definizione del tumore: i progressi tecnici hanno permesso una maggiore caratterizzazione molecolare del tumore nei singoli pazienti, che ha portato a trattamenti sempre più personalizzati in relazione alla presenza di specifici targets molecolari. Ma recenti studi hanno dimostrato che all’interno del tumore coesistono più sottopopolazioni con espressioni genetiche differenti: tale eterogeneità si spiega alla luce dell’evoluzione all’interno del tumore. Questo aspetto rappresenta un chiaro ostacolo all’applicazione di una terapia basata solo su target molecolari perché questi non sono espressi da tutta la popolazione tumorale (Gatenby et al. 2013).
Inoltre sebbene l’identificazione dei diversi genotipi potrebbe essere di sostanziale interesse è insufficiente per completare la caratterizzazione delle dinamiche del tumore perché l’evoluzione è governata da interazioni di forze di selezione ambientale con il fenotipo, non con il genotipo (Gatenby et al. 2013).
Si presuppone che le caratteristiche del tumore osservabili nell’imaging clinico, riflettano l’eterogeneità del tumore a diversi livelli (molecolare, cellulare e tissutale) e che possano essere utilizzate per capire l’evoluzione biologica in singoli pazienti.
Ad oggi però l’interpretazione delle immagini è affidata al solo processo visivo e i descrittori soggettivi dell’immagine sono inadeguati nel cogliere tale eterogeneità (Gatenby et al. 2013).
Da qui l’ipotesi alla base della Radiomica: l’analisi avanzata dell’immagine può darci delle informazioni aggiuntive, sui pattern
genomici e proteomici espressi dal tumore (Lambin et al. 2012).
Inoltre, la radiomica può essere collegata al concetto della radio- genomica, che assume che le caratteristiche imaging (i parametri e i features) siano correlate alle caratteristiche genetiche. Un’interessante scoperta nella recente letteratura è che i tumori che mostrano una maggiore eterogeneità genomica sono più predisposti a sviluppare resistenza al trattamento e alla metastatizzazione. Questo porta al concetto che i tumori più eterogenei hanno una prognosi peggiore.
Secondo l’ipotesi della radiomica, l’eterogeneità genomica può essere trasferita all’espressione di una eterogeneità intra-tumorale che può essere valutata attraverso l’imaging e che può esibire una prognosi peggiore (Lambin et al. 2012).
I benefici della misurazione dell’eterogeneità tramite l’analisi di tessitura dell’immagine rispetto alla valutazione istologia sono:
- la non invasività, collegata anche al fatto che gli esami di diagnostica per immagini sono comunque indicati all’interno delle procedure di stadiazione.
- la ripetibilità delle procedure radiologiche e la loro analisi sull’intero volume tumorale
3. RAZIONALE ED OBIETTIVI