Randomizzazione

Una volta eseguita la coronarografia ed aver identificato la lesione

colpevole, se erano presenti i criteri di elevato carico trombotico, i pazienti erano eleggibili e sono stati randomizzati a uno dei due trattamenti

(Randomizzazione 1:1):

1. sola PTCA della lesione colpevole seconda tecnica standard

2. trombectomia seguita da PTCA della lesione colpevole secondo tecnica standard.

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La randomizzazione è stata stratificata in base al vaso responsabile

dell’infarto, allo scopo di evitare uno sbilanciamento tra i due gruppi in termini di prevalenza di infarto anteriore. A tal fine, la randomizzazione è stata

eseguita in ciascun centro seguendo una sequenza casuale prefissata, distinta per infarto anteriore e infarto non anteriore. I due bracci di trattamento sono stati chiamati rispettivamente: 1. sola PTCA e 2. trombectomia+PTCA.

All’interno del gruppo randomizzato nel braccio della trombo aspirazione, questa è stata effettuata con sistema di trombo aspirazione reolitica Angiojet o con trombo aspirazione manuale con Export in base alla disponibilità del

sistema di aspirazione in ciascun laboratorio.

2.2.5 Definizioni

Per la classificazione del carico trombotico è stato utilizzato lo score di Sianos 47 che identifica angiograficamente e classifica il carico trombotico coronarico in 5 gradi. In accordo con questa classificazione il thrombus grade 0 (G0) viene identificato come l’assenza di elementi caratteristici del trombo all’angiografia; il grado 1 (G1), definito come possibile presenza di trombo, sono presenti elementi anagiografici caratteristici del trombo come riduzione della densità del contrasto, nebulosità, contorno irregolare della lesione,

occlusione totale del vaso con aspetto a menisco liscio convesso. Nel grado 2 è presente l’immagine definita di un trombo con dimensioni ≤ ½ del diametro del

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vaso; nel thrombus grade 3 (G3) è presente un trombo definito con dimensioni > ½ ma < 2 volte il diamtero del vaso; thrombus grade 4 (G4) è presente

l’immagine definita del trombo con dimensioni ≥ 2 volte il diametro del vaso; ed in fine nel grado 5 (G5) è caratterizzato dall’occlusione totale della

coronaria. I pazienti con vaso occluso alla coronarografia iniziale con aspetto “a ramo mozzato” vengono classificati dopo il ripristino di un flusso

anterogrado anche minimo ma tale da consentire la stima visiva del carico trombotico. Se il ripristino del flusso non avviene dopo il passaggio del solo filo guida, si esegue una predilatazione con pallone 1.5 mm.

Per “elevato carico trombotico” si intende quindi la presenza di un trombus burden >3° grado, quindi con un trombo visibile con dimensioni > 2 volte le dimensioni del diametro del vaso secondo una stima visiva, fino all’occlusione completa.

Il TIMI flow grade e il Myocardila blush grade (MBG) sono stati entrambi valutati, in accordo con il sistema descritto e validato da van’t Hof 48, su un angiogramma effettuato immediatamente dopo la procedura di

rivascolarizzazione coronarica, e dopo infusione standardizzata di 400µg di nitroglicerina intracoronarica. Il TIMI è stato classificato in 4 stadi (0-3) come precedentemente descritto. Il MBG è stato classificato nel modo seguente: M0, assenza di contrasto all’interno del mocardio; 1, minima presenza di densità di

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contrasto o MBG; 2, moderata MBG o densità di contrasto ma minore rispetto a quella ottenuta durante l’angiografia di una coronaria non correlata con l’infarto; 3, presenza di MBG o densità di contrasto comparabile a quella ottenuta dall’angiografia di un vaso non correlato con l’infarto. Quando il mezzo di contrasto persiste all’interno del miocardio (“staining”), suggerisce l’accumulo di mdc nello spazio extravascolare, e viene quindi classificato come MBG-0.

Il sopraslivellamento del tratto ST nell’elettrocardiogramma viene misurato a 60 msec dal punto J49. Per “risoluzione completa del sopraslivellamento ST” a 60 minuti si intende una riduzione >70% del sopraslivellamento del tratto ST a 60 minuti dal termine dell’angioplastica rispetto all’ECG di arruolamento pre- procedurale 5, 50.

Per “eventi avversi cardiaci maggiori” (MACE) si intendono la morte per ogni causa, il reinfarto, la nuova rivascolarizzazione della lesione target (TLR) o del vaso target (TVR). Tutti i decessi sono considerati cardiaci a meno che non possa essere stabilita una causa non cardiaca certa. Il reinfarto viene definito come incremento della creatinchinasi-MB (CK-MB) oltre 3 volte il limite superiore della norma non correlato ad una nuova procedura di

rivascolarizzazione. La TLR viene definita come procedura di rivascolarizzazione eseguita sia con intervento di bypass aorto-coronarico (BPAC) o di PTCA con

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documentazione angiografica di ristenosi >50% del segmento coronarico trattato durante l’angioplastica primaria.

Fig. 11 Trombus Grade 5. (A) vaso occluso. (B) Immagine di trombo endoluminale dopo il passaggio del filo guida.

2.2.6 Tromboaspirazione.

La trombo aspirazione è stata eseguita o con metodo automatico mediante dispositivo Angiojet o con sistema manuale con catetere da aspirazione Export. Descriverò per primo il dispositivo Angiojet: questo è costituito da un catetere a doppio lume, specifico per la rimozione del trombo dal distretto vascolare coronarico e/o periferico. Il catetere è attaccato ad una console esterna in cui

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una pompa a pistone genera un flusso pulsato di soluzione salina ad alta pressione (10.000 psi) attraverso un ipotubo. Quest’ultimo emette la soluzione salina ad alta velocità diretta verso un lume di scarico, generando una zona a bassa pressione alla punta del catetere con la formazione di un vortice (effetto Venturi) che frammenta ed aspira il trombo. Tale sistema è già deliberato nel contesto dell’Area Vasta Nord-Ovest Toscana ed è di uso routinario da alcuni anni presso i due laboratori di emodinamica che partecipano allo studio.

Per quanto riguarda la trombectomia manuale, il catetere da aspirazione Export (Medtronic Corporation) utilizzato è costituito da un catetere da trombo aspirazione di 6F, dotato di una punta di aspirazione obliqua con un lume di 0.041in ed un profilo esterno di 0.068in. Un markers radio-opaco è situato a 2 mm dalla punta distale. La capacità di aspirazione e fornita manualmente da una siringa “lockable” da 20 ml, collegata all’estremità prossimale del catetere che determina una capacità di suzione di 1 ml/s.

2.2.7 Regime farmacologico

Il regime farmacologico è stato standardizzato fra i due centri, seguendo le attuali linee guida, ed è costituito da:

Pre-procedura: aspirina 300 mg e.v. o masticabile e clopidogrel 600 mg per os. Bolo di abciximab (0,25 mg/Kg) eseguito subito intraprocedurale (dopo la coronarografia, prima del passaggio del filo-guida .

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Intra-procedura: eparina bolo iniziale (70 UI/kg) + eventuali boli aggiuntivi (in dose tale da mantenere l’ACT tra 200 e 250 secondi durante la procedura). Infusione di abciximab post procedurale per 12 ore (0,125mcg/Kg/min).

Alla dimissione: aspirina 100-160 mg/die a vita, clopidogrel 75 mg/die per almeno 1 mese (solo in caso di stent non medicato), possibilmente per 12 mesi (minimo 6 mesi in caso di stent medicato).

2.2.8 Risonanza magnetica

Gli esami di RM Cardiaca sono eseguiti utilizzando uno scanner 1,5 Tesla con bobina phased-array dedicata per il cuore. Le immagini vengono acquisite in apnea tele-espiratoria e con gating elettrocardiografico.

Gli esami sono stati effettuati a 3 mesi dalla procedura di rivascolarizzazione primaria.

Il protocollo RM prevede lo studio quantitativo della funzione e della volumetria ventricolare, l’identificazione e la quantificazione della necrosi miocardica, l’identificazione della presenza dell’ostruzione del microcircolo coronarico.

- Valutazione della funzione ventricolare

Le immagini di cinetica sono acquisite con sequenze SSFP in asse corto ventricolare dal piano valvolare mitralico all’apice perpendicolarmente all’asse

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maggiore del ventricolo sinistro ( 30 fasi del ciclo cardiaco con spessore di scansione di 8 mm).

Dallo studio di funzione verranno valutati il volume telediastolico, il volume telesistolico, lo stroke volume, la frazione di eiezione e la massa ventricolare.

- Identificazione e quantificazione della necrosi miocardica

Per l’identificazione e la quantificazione della necrosi miocardica verrà utilizzata la tecnica del Delayed Enhancement che prevede l’acquisizione delle immagini con sequenze fast gradient Echo, dopo 10 min dalla somministrazione del mezzo di contrasto (Gadovist alla dose di 0,2 mmol/kg) utilizzando le stesse proiezioni in asse corto ventricolare utilizzate per le immagini di cinetica e un asse lungo verticale e orizzontale per la valutazione dell’apice vero.

Per la misurazione dell’estensione della necrosi miocardica è stato utilizzato un programma softwar di misurazione semi-automatico, già validato da studi precedenti 51, che utilizza una immagine in long axis e tutte le immagini in short axis del ventricolo sinistro, nelle quali viene tracciato manualmente il contorno endocardico, epicardio e i confini dell’area di necrosi, evidenziata dal delayed- enhancement; viene cosi ricostruita la volumetria della massa miocardica e calcolata l’estensione dell’infart size (IS), espresso in percentuale di massa del

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miocardio. Tramite il medesimo programma, dopo aver tracciato i confini dell’area di necrosi, la massa miocardica viene suddivisa in 17 segmenti,in accordo con il modello decodificato dall’European Society of Echocardiography. Ciascun segmento viene suddiviso in 100 corde, dirette perpendicolarmente dal bordo endocardico verso l’epicardio, la transmuralità della necrosi, definita come una estensione >75% dello spessore del miocardio, viene così calcolata per ciascuna corda del segmento e viene espressa come media del livello di necrosi delle corde all’interno del segmento stesso.

Nelle immagini tardive dopo somministrazione di mezzo di contrasto paramagnetico è stata effettuata la valutazione della presenza di ostruzione del microcircolo, identificabile come la presenza di aree di ipo-enhancement all’interno dell’area necrotica caratterizzata da hyper-enhancement, in almeno un segmento52.

Tutte le immagini sono state analizzate da cardiologi esperti in risonanza magnetica cardiovascolare, che non erano a conoscenza delle condizioni cliniche e del tipo di trattamento effettuato sul paziente analizzato.

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Fig. 12 Analisi dell’Infarct size e della Transmuralità. (A) Area di enhancemente viene delineata manualmente in immagini asse corto ed asse lungo. (B) Valutazione della transmuralità in ciascun segmento. (C) Media della transmuralità nel modello a 17 segmenti.

2.2.9 Analisi statistica

Le variabili continue sono state confrontate con il test t di Student o con il test di Mann-Whitney in caso di distribuzione non-normale all’analisi con il test Kolmogorov-Smirnov. Le variabili discrete sono state confrontate mediante il test di Pearson chi-quadro o con il test di Fisher in caso di presenza di almeno

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una cella con valore <5. L’analisi di variabili ripetute nel tempo è stata effettuata con test ANOVA per misure ripetute.

Abbiamo inoltre deciso che in caso di cross-over dal Gruppo Controllo al Gruppo Aspirato, l’analisi dei risultati sarebbe stata condotta in base al trattamento effettivamente applicato al paziente (aspirazione o non aspirazione), indipendentemente dalla assegnazione effettuata al momento della randomizzazione (analisi “as treated” e non “intention-to-treat”).

3 Risultati

Dal marzo 2008 all’giugno 2011 sono stati arruolati 208 pazienti con STEMI entro le 12 ore, che presentavano all’angiografia basale un elavato carico trombotico. Fra questi, 104 pazienti sono stati sottopoti a trattamento convenzionale (Gruppo Controllo) e 104 sono stati sottoposti ad angioplastica primaria preceduta da tromboaspirazione (Gruppo Aspirazione). All’interno del Gruppo Aspirazione 54 pazienti sono stati sottoposti ad aspirazione reolitica con Angiojet e 50 pazienti sono stati invece trattati con tromboaspirazione manuale tramite Export.

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La popolazione appare omogenea dal punto di vista della caratteristiche cliniche.

Variabili Control Group Aspiration Group P

Età 61.5±14.9 63.0±11.2 0.7 Sesso (M) 79 (76%) 88 (88.4%) 0.83 BMI 26.6±2.9 26.1±3.4 0.65 Diabete 21(20.4%) 20 (19.2%) 0.83 Ipertensione 49 (47.6%) 54 (51.9%) 0.53 Dislipidemia 45 (43.7%) 54 (51.9%) 0.23 Fumo 51 (49.5%) 50 (48.1%) 0.81 Familiarità 46 (44.7%) 47 (45.2%) 0.93 IRC 5 (4.9%) 3 (2.9%) 0.46 Pregresso IMA 2 (1.9%) 4 (3.8%) 0.68 Pregresso ICTUS 2 (1.9%) 3 (2.9%) 0.66 Heart Faillure 1 (1%) 0 (0%) 0.49 Comorbilità 11 (10.7%) 17 (16.3%) 0.23

Tabella 3. Dati Basali

Le caratteristiche pre-procedurali (Tabella 4), mostrano un pain-to-balloon time maggiore nel gruppo sottoposto ad Aspirazione, anche se in modo non statisticamente significativo (p=0.07), sempre il Gruppo-Aspirazione presenta

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inoltre una percentuale significativamente maggiore di vasi occlusi, con TIMI 0- 1 (91.3%vs77.9%, p=0.007).